Summary
Une procédure qui permet une augmentation de démonstration robuste de recherche de drogue chez le rat soumis à des restrictions alimentaires est décrite. Après héroïne formation à l'auto-administration, les rats passent par une période d'abstinence, dans un environnement exempt de drogues, au cours de laquelle ils sont légèrement restriction alimentaire. la recherche de drogue est ensuite testé dans l'environnement de médicament associé.
Abstract
En toxicomanes humains, exposition à des indices ou des environnements qui étaient auparavant associés à la consommation de drogue associés au médicament peut déclencher une rechute pendant l'abstinence. En outre, divers défis environnementaux peuvent exacerber cet effet, ainsi que l'augmentation continue la prise du médicament.
La procédure que nous décrivons ici met en évidence l'impact d'un défi commun de l'environnement, la restriction alimentaire, sur l'état de manque qui est exprimé comme une augmentation de recherche de drogue chez les rats abstinents.
Les rats sont implantés avec des cathéters intraveineux iv chroniques, puis entraînés à appuyer sur un levier pour iv héroïne sur une période de 10-12 jours. Après la phase d'auto-administration de l'héroïne, les rats sont retirés des chambres de conditionnement opérant et logés dans le centre de soins pour animaux pour une période d'au moins 14 jours. Tandis qu'un groupe est maintenu dans un accès illimité à l'alimentation (groupe repu), un second groupe (groupe FDR) est exposée à un mild régime alimentaire restriction qui se traduit par leur poids corporel maintenue à 90% de leur poids corporel non restreint. Au jour 14 de restriction alimentaire, les rats sont transférés à l'environnement drogue formation, et un test de recherche de drogues est exécuté dans des conditions d'extinction (c.. Presses à levier ne donnent pas lieu à la livraison de l'héroïne).
La procédure présentée ici se traduit par une augmentation très robuste de recherche de l'héroïne le jour du test dans les rats de la nourriture restreinte. En outre, par rapport aux manipulations de privation alimentaire aiguë que nous avons utilisés avant, la procédure actuelle est un modèle plus cliniquement pertinente de l'impact de la restriction calorique sur la recherche de drogue. En outre, il pourrait être plus proche de la condition humaine que les rats ne sont pas tenus de passer par une phase d'extinction de formation avant le test de recherche de drogue, qui est une partie intégrante de la procédure de réintégration populaire.
Introduction
Une des difficultés majeures dans le traitement de la toxicomanie est le taux élevé de rechute, même après de longues périodes d'abstinence 1,2. Les études chez les toxicomanes humains ont identifié une contribution essentielle aux enjeux environnementaux, tels que l'exposition à des indices ou des environnements 3 et les événements stressants de la vie 4 discrets associés au médicament, à la rechute. Un défi environnemental commun qui a été trouvé pour avoir un effet sur la consommation de drogues et le désir est la restriction alimentaire chronique. Par exemple, il a été rapporté que la restriction calorique chronique est associée à fumer la cigarette a augmenté de 5. En outre, la gravité régime (restriction calorique) est positivement corrélée avec une augmentation de la prévalence de l'usage de drogues chez les jeunes femmes 6. Cependant, les mécanismes sous-jacents du cerveau ne sont pas pleinement compris.
En raison de considérations pratiques et éthiques liées à la recherche humaine, des modèles animaux have été mis au point pour identifier les mécanismes neuronaux concernés. Nous avons déjà utilisé la procédure réintégration 7,8 à démontrer la reprise du médicament éteint la recherche chez les rats exposés aux aigus (24-48 h) la privation de nourriture 9,10. Cependant, une partie intégrante de la procédure de réintégration est une période d'extinction qui n'est pas une caractéristique commune des traitements de la toxicomanie 11 (mais voir Epstein et al. 12 pour une discussion approfondie sur la validité de la procédure de réintégration). En outre, dans le cas particulier des manipulations diététiques chez l'homme, que la restriction alimentaire chronique, mais la privation de nourriture non aiguë, a été montré pour augmenter efficacement la drogue en prenant 5,13.
Par conséquent, nous avons proposé une "procédure d'abstinence" 14 qui permet l'étude des effets de la restriction alimentaire chronique sur la recherche de drogue. En utilisant cette procédure, nous avons récemment démontré une augmentation robuste de heroin recherche chez les rats abstinents après une exposition à 14 jours de restriction 15 doux alimentaire.
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Protocol
Une. Animaux
Tous les rats sont traités en conformité avec les lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux et de l'approbation de toutes les procédures expérimentales a été accordée par le comité d'éthique animale de l'Université Concordia.
- Obtenir des rats à 275-300 g (hommes) ou 225-250 g (femelles). Rats Maison à paires jusqu'à la chirurgie dans des cages en plastique standard contenant literie de rafles de maïs et du papier déchiqueté.
- Maintenir des rats sur un cycle lumière-obscurité inversée (lumière éteinte à 09h30).
- Assurez-vous que la nourriture et l'eau sont disponibles ad libitum, sauf pendant la période d'abstinence. Nous utilisons une bouffe de rat ordinaire (protéine de 20,9%, 67,2% de glucides et de 11,8% de matières grasses).
2. Cathéters et connecteurs
- Assurez-cathéters en vrac et utiliser au besoin sur une longue période de temps suivant la stérilisation en autoclave.
- Couper le tube Silastic 12 cm de long morceaux.
- Utilisez un cure-dent, de placer un petitgoutte de silicium autour du cathéter, 3 cm de la pointe.
- Laisser sécher de silicium pendant 24 heures et ensuite l'autoclave et stocker les cathéters.
- Pliez le long tube de la canule "5-up", qui servira de connecteur, dans un angle droit avec le socle en plastique, puis l'autoclave et magasin.
- Assembler, de manière aseptique, les cathéters sur le jour de la chirurgie, en appuyant sur le côté "long" du tube Silastic sur le tube métallique pliée de la canule "5-up", à mi-chemin sur le socle en matière plastique.
- Connecter le "5-up" tube par tube Tygon et une aiguille 22 G émoussé à une seringue de 1 ml rempli avec une solution saline stérile.
- Rincer solution saline à travers le cathéter pour assurer un flux continu.
3. Intraveineuse chirurgie de cathétérisme
- Autoriser les rats une semaine de l'acclimatation à l'établissement de soins des animaux (ACF) avant la chirurgie. Ne pas effectuer la chirurgie sur des rats avec des poids de corps inférieurde 300-325 g (mâles) ou 250-275 g (femelles).
- Avant la chirurgie peser et anesthésier les rats avec un mélange de kétamine / xylazine (90/13 mg / kg; ip).
- Raser, puis nettoyer la tête et la région sur l'épaule droite (près de la base du cou) avec de l'alcool et le lavage chirurgical.
- Injecter de la pénicilline (450 000 UI / rat, sc) à protéger contre l'infection, et 2 ml de solution saline (sc) pour l'hydratation. Appliquer le gel larme aux yeux du rat à prévenir la sécheresse induite par l'anesthésie.
- Placer le rat sur son abdomen et de faire une incision, à l'aide d'un scalpel, dans la partie supérieure de la tête, entre les yeux, et caudalement vers les oreilles du rat.
- Placez le rat sur le dos, les avant-bras scellés à la surface. Soulever la peau dans la zone d'incision, juste rostrale à la clavicule, avec une pince et faire 1 cm longitudinal coupé avec de petits ciseaux.
- En utilisant deux pinces droites, séparer la graisse et d'autres tissus jusqu'à la vei jugulaire externen est exposée.
- Poussez les extrémités des pinces droites sous la veine pour soulever et séparer la veine du tissu environnant. Nettoyer soigneusement la veine de n'importe quel tissu adhérant puis insérez pince courbe sous la veine de la tenir levée et légèrement tendu.
- Faites un petit, en forme de V, couper sur la surface supérieure de la veine à l'aide de petits ciseaux à ressort.
- Tenir la coupure ouverte en utilisant un dilatateur de vaisseau, et de faire avancer le "court", 3 cm pointe du cathéter dans la veine vers le cœur jusqu'à la chute de silicone est sur le point d'incision.
- Attachez le cathéter dans la veine avec 3 points de suture: un dans la mesure caudale que possible, une juste rostrale à la chute de silicone et le tiers dans la mesure rostral que possible.
- Passez une solution saline à travers le cathéter après chaque suture afin de s'assurer qu'il reste dégagée et que les sutures sont pas trop serrés.
- Retirez le ruban adhésif autour des bras et placer la face ventrale de rat vers le bas.
- Insérez une pince hémostatique tvec le côté caudal de l'incision de la tête et pousser à séparer la peau du tissu sous-jacent pour créer une «poche» sous-cutanée.
- Guide de la pince hémostatique sous la peau vers l'ouverture sur les épaules où le cathéter a été inséré.
- Percer le tissu conjonctif utilisant la pince hémostatique, et bien serrer le cathéter au point le plus rostral, sous la base de la "5-up."
- Détachez le «5» et enfiler la longue extrémité du cathéter sous la peau et à l'incision située au sommet de la tête du rat.
- Utilisez des ciseaux pour couper le cathéter ci-dessous où la pince hémostatique a été serrée et de rattacher la partie longue de la "5-up."
- Tirer le cathéter le long de l'arbre de métal de la section «5-up" tout le chemin vers le socle en matière plastique. Passer par une solution saline pour assurer la libre circulation.
- Placez le rat sur son dos, et suturer que l'incision près de la clavicule. L'incision de la tête devrait REMAen ouvert.
- Placez le rat dans un appareil stéréotaxique. Tirez la peau loin de l'incision à la partie supérieure de la tête à l'aide des pinces de bouledogue et nettoyer et sécher la surface du crâne.
- Utilisez un peu manuel de forage, de forer quatre à cinq trous dans le crâne et insérer les vis de la machine dans les trous d'agir comme un échafaudage pour la tête-bouchon.
- Placez le «5-up" connecteur entre les vis et poussez l'excès de longueur du cathéter dans le sous-cutanée "poche" déjà fait en utilisant la pince hémostatique.
- Utilisez ciment dentaire pour fixer le "5-up" pour le sommet du crâne. Enlever le rat de l'appareil stéréotaxique après que le ciment est complètement séché.
- Donnez le post-opératoire soins de rat, qui se compose de kétoprofène (analgésique; 5 mg / kg, sc) et 2 ml de solution saline (sc). Administrer kétoprofène pendant 2 jours après la chirurgie pour aider à la gestion de la douleur.
- À partir de 48 h après l'intervention chirurgicale, chasse les rats quotidiens wvec un mélange de gentamicine et de l'héparine dans une solution saline stérile (7,5 UI + 12 pg; 0,2 à 0,3 ml) pendant toute la période de ~ 2 jours de récupération et à travers la phase d'auto-administration de l'héroïne.
4. Procédure de comportement
Le calendrier de la procédure de nourriture augmentation de la recherche de l'héroïne induit restriction est présentée dans la figure 1.
- Chambres de conditionnement opérant.
- Rats Maison individuelle dans des chambres de conditionnement opérant enfermés dans insonorisation compartiments en bois équipés d'un ventilateur.
- Chaque chambre est constitué d'un plancher en acier inoxydable de la grille métallique, une face avant et la paroi arrière et deux parois latérales en plexiglas du panneau de métal. Mont de deux leviers rétractables 9 cm au-dessus du plancher de la paroi latérale droite, et trouver un cue-lumière au-dessus de chaque levier. En réponse sur le levier (active) couplé à la drogue active une pompe à perfusion, tout en répondant au levier (inactive) non médicamenteux appariées n'a pas de conséquences programmables. </ Li>
- Localiser un module de tonalité (2,9 kHz) au-dessus du levier actif, et positionner une maison de lumière rouge en haut-centre de la paroi latérale gauche.
- Raccordez la pompe de la drogue au cathéter via une rotule à liquide et Tygon protégé par un ressort métallique. En outre, équiper chaque chambre d'une trémie d'alimentation et une bouteille d'eau permettant un accès illimité à la nourriture et de l'eau.
- jour de l'habituation:
- Après récupération de la chirurgie déplacer les rats dans les chambres de formation opérant et permettre une période d'habituation de 24 heures.
- Ne branchez pas les rats à la source de métal et ne pas activer le complexe cue-light/tone.
- Assurez-vous que le levier actif reste rétractée, mais assurer le levier inactif est étendue pour aider à la discrimination entre les deux leviers lors de la formation.
- L'héroïne auto-administration:
- Branchez le connecteur 5 à tube Tygon et fixer le ressort métallique.
- Autoriser les rats à l'auto-administre de l'héroïne (0,1 mg / kg / perfusion) pendant 10 jours au cours de trois sessions de 3 h, séparés par des intervalles de 3 h.
- Commencez chaque session suivant le début de la phase d'obscurité (environ 9h30 dans notre laboratoire) avec l'extension des leviers actifs et inactifs, ainsi que l'éclairage de la maison-lumière et l'activation du complexe cue-light/tone pour 30 sec.
- Réponses sur le résultat de levier actif dans l'activation de la pompe de la drogue (5 sec, 0,13 ml / perfusion) et l'initiation d'une période de 20 secondes de délai d'attente au cours de laquelle la maison-lumière est éteinte et le complexe lumière de queue / ton au-dessus du levier actif est activée (FR-1, 20 secondes timeout). Pendant la période de délai d'attente, les réponses de levier actifs sont enregistrés mais non renforcées. Réponses de levier inactifs sont enregistrées mais n'ont pas de conséquences programmables.
- Après chaque séance de 3 heures, le levier actif est rétracté tandis que le levier inactif reste étendu jusqu'à 1 heure avant la première session de la journée suivante.
- L'abstinence et la restriction alimentaire:
- Après la formation d'auto-administration, retirez les rats des chambres de conditionnement opérant et individuellement les loger dans l'ACF, et de donner un accès illimité à la nourriture et de l'eau pour une journée à la drogue lavage.
- Diviser les rats en deux groupes: nourriture restreinte (FDR) ou repu, adapté en fonction du poids du corps, le nombre de perfusions et les réponses levier actif sur les 5 derniers jours de formation.
- Suite à la journée drogue lavage, enlever la nourriture des rats FDR, et les nourrir environ 15 g de nourriture pour rats à 13h30. Ajuster la quantité de nourriture dans les 14 jours suivant l'abstinence à maintenir le poids corporel des rats FDR (BW) à environ 90% de leur propre BW de référence.
- test de recherche de drogue: Le matin du jour de l'abstinence 14, le retour des rats dans les chambres de conditionnement opérant et les attacher au ressort métallique. Utilisez une session h 1 h ou 3 au cours de laquelle les réponses de levier actifs et inactifs ont les mêmes conséquences d'uns dans la formation d'auto-administration, à l'exclusion de la disponibilité du médicament (par exemple dans des conditions d'extinction).
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Representative Results
Le poids corporel au cours du temps: Les résultats typiques montrent que le poids du corps reste stable tout au long de la formation d'auto-administration de l'héroïne. Au cours de l'abstinence, les rats avec un accès illimité à la bouffe augmenter leur poids corporel, tandis que ceux qui sont la nourriture limité diminuer leur poids corporel à environ 90% de leur poids initial ou 75-80% du poids corporel des rats rassasiés (Figure 2) .
Infusions, les réponses de levier actifs et inactifs de plus de formation: Infusions et levier active répondant augmentation au fil des jours de formation, alors que levier inactif répondre ne pas (Figure 3). Typiquement, le levier actif répondant augmente tout au long de la formation et se stabilise à une vitesse de réponse plus élevée. Levier inactif répondre reste minime tout au long de la formation, ce qui signifie que les rats ont bien une discrimination entre les deux leviers. Enfin, les perfusions numériques prises vont augmenter tout au long de la formation etrester stable à un taux inférieur à ceux des réponses de levier actifs. Cette dissociation est possible grâce à l'expiration de 20 secondes suivant les perfusions de médicaments.
Réponses de levier actifs et inactifs, le jour du test: levier actif répondant pour les rats de la nourriture augmente considérablement restreint par rapport aux rats rassasiés (nous avons souvent observé une différence de 250% entre les groupes de traitement, voir 15). Levier inactif répondre est minime et comparable entre la restriction alimentaire et des rats rassasiés (Figure 4).
Figure 1. Une chronologie de la procédure expérimentale. La procédure se compose de trois phases. Les animaux sont d'abord formés à l'auto-administration d'un médicament en présence d'un complexe de repère / de tonalité (héroïne de phase d'auto-administration), puis déplacés vers un autre contexte etsubir une période médicament lavage d'une journée. Washout jours est suivie d'une période prolongée d'abstinence, où les rats reçoivent un régime de restriction alimentaire ou d'un accès illimité à l'alimentation. Le 14 e jour d'abstinence, les rats sont retournés à l'environnement d'auto-administration d'un test de recherche de drogues en présence d'indices de drogue jumelé dans des conditions d'extinction (phase de test de recherche de drogue). Cliquez ici pour agrandir l'image .
Figure 2. Le poids corporel dans la restriction alimentaire (FDR) et les groupes repu, au fil des jours expérimentaux. Toutes les rats soumis à 10 jours de l'héroïne formation à l'auto-administration dans des chambres de formation opérant et un lavage de drogues 1 jour dans l'établissement de soins des animaux. Les rats sont appariés selon nous de corpsight, levier actif de répondre et perfusions de médicaments avant la séparation dans le FDR ou un groupe Rassasié. Cliquez ici pour agrandir l'image .
Figure 3. Le nombre de perfusions, actif, et les réponses de levier inactifs faites au cours de formation à l'auto-administration de l'héroïne. Héroïne (0,13 mg / kg / perfusion) est auto-administré en trois sessions 3 h, pendant 10 jours, en vertu d'un FR-1, 20 sec expirer le calendrier de renforcement. Cliquez ici pour agrandir l'image .
Figure 4. L'effet de l'exposition à la restriction alimentaire prolongée (FDR) de l'héroïne à la recherche chez les rats abstinents. Les données représentent levier actif et inactif typique de répondre le jour du test. jour de test se compose d'une 1 heure (ou 3 h) séance d'essais dans des conditions d'extinction, à la suite de l'héroïne formation à l'auto-administration et 14 jours d'abstinence sous FDR ou conditions rassasiés. Cliquez ici pour agrandir l'image .
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Discussion
La procédure décrite ici a une forte validité apparente parce que 1) il permet la prise de médicaments volontaire et le contrôle de l'administration de médicaments, 2) il utilise une voie d'administration qui est commun chez les toxicomanes humains, 3) il reflète (périodes relativement) prolongées d'exposition au médicament et l'abstinence, et 4) il évite la formation d'extinction avant le test de recherche de drogues qui fait partie intégrante de la procédure de réintégration, mais est rarement observée chez les toxicomanes humains 14. En outre, les modèles de la procédure une condition de restriction alimentaire prolongée qui est pensé pour être critique lorsque l'on considère les effets de la restriction calorique sur la drogue à la recherche 5.
Dans le protocole que nous décrivons ici, les rats sont logés dans les chambres de conditionnement opérant par le biais de la période d'auto-administration drogue (24 h / jour). Il pourrait être possible d'augmenter l'efficacité de la collecte des données en utilisant un protocole de "escadrons" dans laquelle les rats sont transférés à l'ACF uneprès une seule séance d'entraînement quotidienne, permettant de multiples groupes à former tous les jours. Cependant, cette approche pourrait être plus approprié pour la formation de la cocaïne, de l'héroïne depuis est administrée de préférence dans la "maison" environnement 16. Nous n'avons pas évalué l'efficacité de la procédure en utilisant l'option escadrons. Une autre façon d'augmenter le débit de la procédure est en échelonnant la formation d'auto-administration de drogues deux groupes de rats par 10 à 12 jours. Utilisant cette conception, les rats du second groupe sont formés à l'auto-administration tandis que le premier groupe passe par la période d'abstinence dans l'ACF. Drug formation à l'auto-administration pour le deuxième groupe doit être conclu au moins un jour avant le test prévu pour le premier groupe pour permettre un nettoyage en profondeur des chambres.
Nous avons rapporté 15 avant que la longueur de la période de restriction est critique, avec 3-5 jours de la restriction alimentaire à défaut d'augmenter l'héroïne cherche à l'ee de la période d'abstinence. Nous n'avons pas observé une augmentation de l'efficacité de la manipulation de restriction alimentaire avec des périodes accrues d'exposition (~ 28 jours; données non publiées).
Il est également intéressant de noter que le changement de contexte entre la phase d'auto-administration et la période d'abstinence semble être important pour l'augmentation de la recherche de médicaments. Nous avons collecté des données qui suggèrent un effet beaucoup plus réduit de la restriction alimentaire, lorsque les rats sont maintenus dans l'environnement à la drogue pendant la période de formation de l'abstinence (observation non publiée).
En conclusion, l'augmentation induite de restriction alimentaire de recherche de l'héroïne est un effet robuste, facilement reproductible. Il permet donc de conceptions efficaces des études sur les mécanismes neuronaux qui sous-tendent l'abstinence rechute suivante, en utilisant des prétraitements pharmacologiques, la surveillance en ligne de l'activité neurochimique ou neuronale utilisant microdialyse ou techniques électrophysiologiques, et post-tanalyse histologique intérêt.
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Disclosures
Approbation de toutes les procédures expérimentales a été accordée par le comité d'éthique animale de l'Université Concordia, en conformité avec les lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux. Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun intérêt financier concurrents. FS et TD aussi contribué à l'élaboration de la procédure présentée ici et à la rédaction du manuscrit.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par les sciences naturelles et en génie du Conseil Programme Découverte (US: 298915), le Fonds de recherche du Québec - Santé (CSBN), et des chaires de recherche du Canada (États-Unis).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Name | Company | Catalogue Number | |
| Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) | Bioniche Animal Health | Obtained through local distributer | |
| Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) | Bayer | Obtained through local distributer | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml | CDMV, Canada | 12868 | |
| Equipment | |||
| Name | Company | Catalogue Number | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific | 1118915A | |
| GE marine silicon | GE | SE-1134 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Liquid swivels, plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| House light-rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Single high-bright cue-rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Tone module 2.9 kHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Retractable lever-rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Habitest Universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 |
References
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