Summary
Aqui descreve-se a síntese, isolamento, e as reacções de hipervalentes iodónio alcinilo triflatos (HIATs) com azidas de gerar cyanocarbenes. Os procedimentos envolvem técnicas de ar-sensíveis e cryogen, incluindo filtração a frio sob uma atmosfera inerte. Também serão discutidos Manuseio e segurança dos compostos sintetizados.
Abstract
Os procedimentos descritos neste artigo envolve a síntese e o isolamento de hipervalentes iodónio alcinilo triflatos (HIATs) e as suas reacções subsequentes com azidas para formar intermediários cyanocarbene. A síntese de triflatos alquinila hipervalente iodónio pode ser fácil, mas as dificuldades decorrem de seu isolamento e reatividade. Em particular, a necessidade de usar a filtração sob atmosfera inerte a -45 ° C durante alguns HIATs requer cuidados especiais e equipamento. Uma vez isolados, os compostos podem ser armazenadas e usadas em reacções com azidas para formar intermediários cyanocarbene.
A evidência para a geração cyanocarbene é mostrado por extrusão de diazoto visível, bem como a caracterização de produtos que ocorrem a partir de inserção de OH, complexação sulfóxido, e ciclopropanação. Uma reacção secundária de formação cyanocarbene é a geração de uma vinilideno-carbeno e são discutidas as condições para controlar este processo. Temtambém potencial para formar um alcenilo triflato hipervalente iodónio e os meios de separação e o controlo da sua geração são fornecidos. A reacção envolve a inserção de OH utilizando um HIAT, azida de sódio ou azida de tetrabutilamónio, e metanol como solvente / substrato. A reacção de complexação sulfóxido utiliza um HIAT, azida de sódio ou azida de tetrabutilamónio, e dimetil sulfóxido como solvente. Os cyclopropanations pode ser realizada com ou sem a utilização de solvente. A fonte de azida deve ser de azida de tetrabutilamónio e o substrato mostrado é estireno.
Introduction
A evolução contínua da química orgânica depende da concepção e desenvolvimento de novas reações. Em particular, a descoberta de novas reações que permitem rotas sintéticas inimagináveis ter significado final. Para este fim, o nosso grupo desejado para converter dois átomos de carbono de um alcino e um azoto de uma azida em uma cyanocarbene. Uma Essa transformação previamente desconhecido que permitem um aumento significativo na complexidade molecular desde o cyanocarbene reactivo que reagem rapidamente ainda mais. O esforço inicial era usar um alcino nucleofílico e electrof azida, mas triazóis foram eficientemente formado, neste caso, ao contrário de cyanocarbenes. 2 Usando uma abordagem umpolung, o segundo método usa uma azida e alcino nucleofílico e electrof produtos resultantes das reacções de cyanocarbene são felizmente formado neste caso. 3 Existem muitas fontes de azida nucleofílica, no entanto, são alcinos electrofmuito menos comum. O grupo de Klaus Banert relatado anteriormente a prova de conceito para essa reação usando um cloreto de alquinilo, 4, mas o nosso grupo eo grupo Banert independente e contemporaneamente determinou que hipervalente iodónio alquinilo triflatos (HIATs) são muito melhores electrophiles para as razões de estabilidade e reactividade. 3,6 Descrevemos aqui a síntese, isolamento, e a reacção destes HIATs com azidas de formar e reagir in situ como cyanocarbenes.
Várias medidas de segurança devem ser considerados antes de prosseguir com estas experiências. Alguns triflatos alcinilo hipervalente iodónio são instáveis e se decompõem, algures violentamente, quando exposto ao ar e à luz. 7 Para formar o cyanocarbene intermédia, o procedimento requer a utilização de fontes de azida. Azidas são explosivas e altamente tóxico. 8 adequado equipamento de protecção individual deve ser usado quando manusear esses materiais, especialmente organoestânico,e toda a manipulação dos reagentes deve ocorrer em capuzes adequadamente ventiladas. O cyanocarbene é um poderoso e instável intermediário reativo. Tome cuidado para realizar experimentos inicialmente em pequenas escalas para que a evolução de gás nitrogênio é controlável e nunca realizar estas reações em sistemas fechados. Se scale-up da reação é desejado, sugerimos o uso de um escudo de segurança.
A síntese de muitos HIATs ter sido previamente publicada, incluindo o uso do reagente de Zefirov 9,10, e o reagente de Koser, 9,11 no entanto, este vídeo será usando o reagente triflato cyanophenyliodonium 9,12 (Figura 1). Cyanophenyliodonium triflato foi sintetizado com base em uma preparação de literatura anteriormente apresentada. 13 O reagente reage com o trialquil-estanho alcinos modificados 14 para formar o produto desejado. Após a HIAT é sintetizado e isolado que pode ser feito reagir com azida para formarum intermediário reactivo cyanocarbene (Figura 2). Existem vários outros métodos que podem ser utilizados para sintetizar os alcinos iodónio, tais como a utilização de silanos alcinilo 15 e ésteres borónicos alcinilo 16, mas o método em que o vídeo foi escolhido porque, na nossa experiência, seria melhor eficiência e rendimento.
O nosso mecanismo proposto de 3,5 (Figura 3) para esta reacção envolve a adição de uma fonte de azida para o β-carbono do alcino, formando desse modo um-ileto de iodo que se decompõe para iodobenzeno e uma vinilideno-carbeno. O vinilideno-carbeno pode então passar por um 1,2-rearranjo através de migração ou o grupo R ou azida, para se obter um alcinilo-azida. O alcinilo-azida em seguida, faz a extrusão de diazoto para formar um cyanocarbene que pode reagir com um substrato. Deve notar-se que pode haver formação de uma espécie alcenilo triflato hipervalente iodónio, dependendo das condições. O subproduto éfavorecida a temperaturas mais baixas, em solventes próticos, onde a protonação do iodo-ileto é mais rápido do que o rearranjo da azida de alcinilo. Outro produto possível que ocorre durante as reacções de inserção de OH é um éter de vinilo, onde o vinilideno-carbeno é preso antes do rearranjo de o alcinilo-azida pode ocorrer. A propensão para formar este éter vinílico é determinado pelo grupo R.
Uma das principais vantagens desta reacção é que, depois de o carbeno reage, o grupo nitrilo resultante é uma pega conveniente para posterior funcionalização. Muitos sintões pode ser previsto com esta método e produtos diferentes podem ser formadas com os mesmos substratos. Controlando-se a mistura do produto com a temperatura, concentração, e o grupo R do alcino é necessário. 3 Com visão adequada de como cyanocarbenes comportar, o método apresenta um meio viável para adicionar rapidamente complexidade químico para formar uma molécula alvo. Os exemplos de como o cyanocarbene reage incluem inserção de OH, onde o átomo de oxigénio nucleofílico do álcool ataca o carbeno e, em seguida, a transferência de protões ocorre, dimetilsulfóxido complexação, onde o carbeno combina com o átomo de enxofre, e onde o carbeno ciclopropanação reage com um alceno.
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Protocol
1. Síntese de fenil HIAT
- Equipar um frasco de 100 ml de fundo redondo, seco, com um agitador magnético e tem o balão sob uma atmosfera de árgon. Prenda o frasco para uma posição e coloque-o em um banho cryogen de acetonitrilo e de dióxido de carbono sólido pellets. Nota: O fluido criogénico deve ser aproximadamente de -45 ° C.
- Adicionar 10 ml de diclorometano seco ao balão de frio e permitir que o solvente para se equilibrar com a temperatura do fluido criogénico. Nota: O excesso de espaço superior no frasco é importante para a adição de éter dietílico depois de forçar a precipitação.
- Pesar 0,35 g (1 equiv.) De cyanophenyliodonium triflato e rapidamente transferi-lo para o balão frio. Nota: Os sólidos devem ser bastante insolúvel a esta temperatura.
- Tara a massa de um seringa vazia e, em seguida, usá-lo pesar 0,37 g (1 equiv.) De phenylethynyltributyltin.
- Injectar a phenylethynyltributyltin na solução fria. Nota: A dissolução de sólidos é uma indicação de queo HIAT foi formado. O tempo aproximado para a dissolução é de 30 min.
- Adicionar éter dietílico e hexano a fim de forçar a precipitação do produto. Nota: Se um precipitado não forma, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e adicionar uma mistura de éter dietílico e hexano para forçar a precipitação do HIAT.
- Equipar um frasco de vácuo com um funil de Buchner e verter a solução sobre o funil de filtração.
- Recolher os sólidos e armazenar frio em um recipiente opaco.
2. Síntese de n-pentil HIAT
- Equipar um frasco de 250 ml de fundo redondo de três tubuladuras seco com um agitador magnético e tem o balão sob uma atmosfera de árgon. Prenda o frasco para uma posição e coloque-o em um banho cryogen de acetonitrilo e de dióxido de carbono sólido pellets. Nota: O fluido criogénico deve ser aproximadamente de -45 ° C.
- Montar um aparelho de filtração de Schlenk no balão de modo a que a filtração pode ser efectuada rapidamente e a uma temperatura friatura. Graxa e prender juntos cada junta do aparelho. Nota: O sistema de filtragem pode ser construída por vários meios, mas é importante que o sistema tem a capacidade de empurrar com gás inerte e puxar com um vácuo através de um filtro de vidro.
- Adicionar 10 ml de diclorometano seco ao balão de frio e permitir que o solvente para se equilibrar com a temperatura do fluido criogénico. Nota: O excesso de espaço superior no frasco é importante para a adição de hexano, depois de forçar a precipitação.
- Pesar 0,35 g (1 equiv.) De cyanophenyliodonium triflato e rapidamente transferi-lo para o balão frio. Nota: Os sólidos devem ser bastante insolúvel a esta temperatura.
- Tara a massa de um seringa vazia e, em seguida, usá-lo pesar 0,44 g (1 equiv.) De tributilteno heptino.
- Injectar a heptino tributilteno na solução fria. Nota: A dissolução de sólidos é uma indicação de que o HIAT foi formado. O tempo aproximado para a dissolução é de 30 min.
- Injetar 75 ml de hexane no espaço livre adicional do balão de modo a formar um precipitado.
- Coloque o frasco de coleta a vácuo.
- Soltar o aparelho do suporte e incline-a cuidadosamente despeje a solução para o filtro de vidro. Abra o frasco de coleta a vácuo para puxar o líquido através. Nota: Não permitir que o vácuo para puxar o ar para dentro do recipiente.
- Desmontar o aparelho e raspar os sólidos fora do filtro uma vez que a filtração é completa. Uma vez que o sólido é removido a partir do filtrado é menos sensível a temperatura do ar e podem ser manuseados e aberto para o ar.
- Recolher os sólidos e armazenar frio em um recipiente opaco.
3. OH Inserção de Cyanocarbenes Feito de Phenyl HIAT
- Equipar um frasco de 50 ml de fundo redondo, seco, com um agitador magnético e tem o balão sob uma atmosfera de árgon. Fixar o frasco com uma placa de agitação e injectar 20 ml de metanol seco ao balão.
- Pesar 0,300 g (1 equiv.) Do synthesi anteriormentezed Fenil HIAT rapidamente e adicioná-lo ao balão.
- Adicionar 0,047 g (1 equiv.) De azida de sódio ao balão. Nota: A solução escurece ao longo do tempo e azoto gasoso é gerado através da formação cyanocarbene.
- Deixe a reacção continuar durante o tempo que ocorre a formação de bolhas. O tempo aproximado para a conclusão é de 20 min.
- Expor a solução ao ar e evapora-se o solvente utilizando pressão reduzida.
- Adiciona-se diclorometano ao líquido residual e efectuar a extracção aquosa para remover o triflato de sódio. Recolher as fases orgânicas de diclorometano e seca-se com sulfato de sódio anidro.
- Decantar a solução e evapora-se a pressão reduzida.
- Realizar cromatografia em coluna para purificar o produto cyanocarbene.
4. A ciclopropanação Cyanocarbene reacção usando Fenil HIAT
- Pesar 0,125 g (1 equiv.) De azida tetrabutilamio em um porta-luvas e colocá-lo em um 10 ml seco eq balão de fundo redondouipped com um agitador magnético.
- Tampe a 10 ml balão de fundo redondo contendo azida tetrabutilamio, retire-a do porta-luvas, e colocá-lo em uma placa de agitação sob gás argônio usando uma linha Schlenk.
- Adicionar 1,0 ml de estireno ao balão e permitir ao balão com agitação. Nota: A azida não precisa de se dissolver.
- Rapidamente adicionar 0,200 g (1 equiv.) De Fenil HIAT a esta suspensão e colocar o septo de volta no frasco, que está ligado a uma linha Schlenk. Nota: A solução deve escurecer imediatamente e gerar gás nitrogênio por formação cyanocarbene.
- Deixar a reacção continuar durante o tempo que ocorre a formação de bolhas. O tempo aproximado para a conclusão é de um minuto.
- Após as bolhas de ter parado, expor a solução ao ar e realizar cromatografia em coluna para purificar o produto.
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Representative Results
A figura 1 ilustra a síntese de um HIAT usando cyanophenyliodonium alcinilo triflato. O HIAT pode então ser utilizada para gerar cyanocarbenes que serão sujeitos a inserção de OH de ciclopropanação. A reacção de inserção de OH com Fenil HIAT produz 2-metoxi-2-fenilacetonitrilo na-se a um rendimento de 75%. A reacção de ciclopropanação com Fenil HIAT produz 1,2-diphenylcyclopropanecarbonitrile em até um rendimento de 61%. Embora não demonstrado no vídeo, dimetil sulfóxido complexação pode ocorrer com o cyanocarbene intermédia quando se faz reagir com dimetil-sulfóxido para produzir o DMSO-aduto em 27% de rendimento.
Existem duas fontes de azida utilizados para reagir com HIATs neste método. Quando as condições polares estão disponíveis a utilização de azida de sódio é aconselhada, pois é mais fácil de manusear para o ar aberto. Quando as condições de reacção são não-polares, ou azida de sódio não é suficientemente solúvel, azida de tetrabutilamónio pode ser usado. Tetrabutiloazida de amónio é higroscópico e manuseamento do reagente é melhor realizada em uma caixa de luvas. Como o demonstra o vídeo, azida de tetrabutilamónio não precisa de ser completamente solúvel nas condições de reacção e, portanto, permite uma reacção sem solvente a ser possível. Ao realizar a reacção de ciclopropanação Fenil HIAT / estireno em quantidades mínimas de diclorometano o rendimento da reacção diminui em aproximadamente 20% 3.
Figura 1. Síntese de hipervalentes iodónio Alcinilo triflato (HIAT).
Figura 2. OH Demonstração Reação de Inclusãonstrating o Cyanocarbene Intermediário.
Figura 3. Mecanismo proposto para a Formação Cyanocarbene.
Figura 4. Reações de Cyanocarbenes.
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Discussion
Hipervalente iodónio alcinilo triflatos, ou HIATs, são formados e pode ser feito reagir com fontes de azida para formar cyanocarbenes. É muito importante que todas as precauções necessárias sejam tomadas, já que muitos dos reagentes e intermediários mostrados neste vídeo são potencialmente explosiva e altamente tóxico. Apesar do elevado grau de reactividade pode ser perigosa se mal preparada, é mostrado neste vídeo que a reactividade inerente dos compostos pode ser aproveitada por captura dos cyanocarbenes em várias reacções, tais como inserção de OH e ciclopropanação.
A síntese de outros HIATs foi tentada com sucesso variável. A dificuldade, muitas vezes trata-se o isolamento do sólido a partir dos subprodutos ou que o HIAT degrada-se rapidamente e não podem ser usados nas reacções subsequentes. A cristalização do HIAT pode ser realizada em solventes tais como éter dietílico, hexano, clorofórmio e acetonitrilo para obter materiais analiticamente puros. 17 </ P>
As aplicações futuras do presente método pode ser estendido a outros cyclopropanations novas inserções, CH e, em casos singulares, reacções intramoleculares. O cyanocarbene age mais do que electrof carbenes típicos, mas na maioria dos casos a reatividade com carbenes normais deve ser congruente.
Um dos aspectos mais importantes desta reacção é que ele converte um alcino relativamente inerte a uma HIAT mais reactivo e, em seguida, para um cyanocarbene extremamente instável. É também interessante notar que, durante o decurso da reacção do alcino e azida são transformadas numa cyanocarbene e gás de nitrogénio. Esta nova reacção permite, assim, vias de síntese anteriormente inimagináveis para construir moléculas de importância.
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Disclosures
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
O financiamento para este projecto do Fundo American Chemical Society Petroleum Research (52488-DNI1) e da Universidade da Carolina do Norte em Greensboro é reconhecido agradecimento. Agradecemos também o Dr. Terry Nilo (UNCG) para emprestar-nos o vidro apropriado para essas experiências. Consultoria e edição de vídeo por Aaron Glancy também é reconhecido.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagent | |||
| Phenyl acetylene | Acros | AC152461000 | |
| Tri-n-butyltin chloride | Acros | 139351000 | |
| Lithium bis(trimethysilyl)amide | Acros | 347701000 | |
| Iodobenzene diacetate | Acros | 176560250 | |
| Trimethylsilyl cyanide | Aldrich | 212849 | Extremely toxic. Handle this chemical only in an adequately ventilated hood with extreme caution. |
| Trimethylsilyl triflate | Alfa Aesar | A12535 | |
| Sodium Azide | Sigma-Aldrich | S8032 | Shock sensitive. |
| Tetrabutylammonium azide | Aldrich | 651664 | If possible, store and handle in a glovebox due to this compound’s hygroscopic nature. |
| 1-Heptyne | Acros | 223460250 | |
| Styrene | Aldrich | 240869 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Material | |||
| Rotary Evaporator (Hei-VAP) | Heidolph | 517-61000-01-0 | |
| Glovebox | MBRAUN | UL-018 | |
References
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