Summary
Heri beskrives syntese, isolation og reaktioner hypervalente iodonium alkynylgrupper triflater (HIATs) med azider at generere cyanocarbenes. Procedurerne kan indebære air-sensitive og kryogene teknikker, herunder kold filtrering under en inert atmosfære. Håndtering og sikkerheden af de syntetiserede forbindelser vil også blive drøftet.
Abstract
De er beskrevet i denne artikel, procedurer indebærer syntese og isolering af hypervalente iodonium alkynylestere triflater (HIATs) og deres efterfølgende reaktioner med azider at danne cyanocarbene mellemprodukter. Syntesen af hypervalente iodonium alkynylrester triflater kan være letkøbt, men problemer skyldes deres isolation og reaktivitet. Især nødvendigheden af at bruge filtrering under indifferent atmosfære ved -45 ° C i nogle HIATs kræver særlig omhu og udstyr. Når det er isoleret, kan forbindelserne opbevares og anvendes i reaktioner med azider til dannelse cyanocarbene mellemprodukter.
Beviserne for cyanocarbene generation er vist ved synlig ekstrudering af dinitrogen samt karakteriseringen af produkter, der opstår blandt OH insertion sulfoxid kompleksdannelse og cyclopropanering. En sidereaktion af cyanocarbene dannelse er frembringelsen af en vinylidenchlorid-carben og betingelserne for at kontrollere denne proces er diskuteret. Der erogså potentiale til at danne en hypervalente iodonium alkenyl triflate og midlerne til isolation og kontrol af sin generations leveres. OH indsættelse reaktion involverer anvendelse af en HIAT natriumazid eller tetrabutylammonium-azid og methanol som opløsningsmiddel / substrat. Sulfoxidet kompleksdannelse reaktion anvender en HIAT natriumazid eller tetrabutylammonium-azid og dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel. De cyclopropanations kan udføres med eller uden anvendelse af opløsningsmiddel. Den azidkilde skal være tetrabutylammonium azid og substratet er vist, er styren.
Introduction
Den fortsatte udvikling af organisk kemi hængsler på design og udvikling af nye reaktioner. Især opdagelsen af nye reaktioner, der giver tidligere utænkelige syntetiske ruterne ultimativ betydning. Mod herpå vores gruppe ønskede at konvertere to carbonatomer i en alkyn og en kvælstof af en azid i en cyanocarbene. 1 Dette hidtil ukendte transformation ville give mulighed for en betydelig stigning i molekylær kompleksitet, da den reaktive cyanocarbene hurtigt ville reagere yderligere. Den oprindelige indsats var at bruge en nukleofil alkyn og elektrofil azid, men triazoler blev effektivt dannes i denne sag i modsætning til cyanocarbenes. 2. Ved hjælp af en umpolung tilgang, den anden metode bruger en elektrofil alkyn og nukleofile azid og produkter fra cyanocarbene reaktioner er heldigvis dannet i dette tilfælde. 3. Der er mange kilder til nukleofil azid dog elektrofile alkyner erlangt mindre udbredt. Den gruppe af Klaus Banert tidligere rapporteret proof-of-concept for denne reaktion ved hjælp af en alkynyl-chlorid, 4, men vores gruppe og Banert gruppen selvstændigt og samtidigt besluttet, at hypervalente iodonium alkynylgruppe triflater (HIATs) er meget bedre elektrofiler for årsagerne til Stabilitet og reaktivitet. 3,6 Vi heri beskriver syntese, isolation og reaktion på disse HIATs med azider til at danne og reagere in situ som cyanocarbenes.
Bør overvejes flere sikkerhedsforanstaltninger, før du fortsætter med disse eksperimenter. Nogle hypervalente iodonium alkynylrester triflater er ustabile og vil nedbrydes, engang voldsomt, når de udsættes for luft og lys. 7. At danne cyanocarbene mellemliggende proceduren kræver brug af azid kilder. Azider er eksplosive og meget giftig. 8 Korrekt personlige værnemidler skal anvendes ved håndtering af disse materialer, især organisk tin,og al manipulation af reagenser skal finde sted i ordentligt ventilerede hætter. Den cyanocarbene er en kraftfuld og ustabil reaktivt mellemprodukt. Vær omhyggelig med at udføre eksperimenter i første omgang på små skalaer, så kvælstof gasudvikling er styrbar og aldrig udføre disse reaktioner i lukkede systemer. Hvis der ønskes opskalering af reaktionen, anbefaler vi brug af et sikkerhedsskjold.
Syntesen af mange HIATs har tidligere været offentliggjort, herunder anvendelse af Zefirov reagens 9,10 og Kosers reagens, 9,11 imidlertid denne video vil bruge cyanophenyliodonium triflat reagens 9,12 (Figur 1). Cyanophenyliodonium triflat blev syntetiseret baseret på en tidligere rapporteret litteratur præparat vist. 13. Reagenset reagerer med trialkyl-tin modificerede alkyner 14 til dannelse af det ønskede produkt. Efter HIAT syntetiseres og isoleres det kan omsættes med azid til dannelse afet reaktivt cyanocarbene mellemprodukt (figur 2). Der er adskillige andre metoder, der kan anvendes til at syntetisere iodonium alkyner såsom anvendelse alkynylgrupper silaner 15 og alkynylgrupper boronestere 16 men metoden i video er valgt, fordi vores erfaring, det havde bedre effektivitet og udbytte.
Vores foreslåede mekanisme 3,5 (figur 3) for denne reaktion involverer tilsætning af et azid kilde til β-carbonatomet af alkyn, hvorved der dannes et iod-ylid som nedbrydes iodbenzen og vinyliden-carben. Den vinyliden-carben kan derefter gennemgå en 1,2-omlejring via migration af enten R-gruppe eller natriumazid til opnåelse af en alkynyl-azid. Alkynyl-azid derefter ekstruderer dinitrogen til dannelse af en cyanocarbene der kan reagere med et substrat. Det skal bemærkes, at der kan være dannelsen af en hypervalente iodonium alkenyl triflat arter, afhængigt af betingelserne. Biproduktet erbegunstiget ved lavere temperaturer i protiske opløsningsmidler, hvor protonering af iod-ylid er hurtigere end omlejringen til alkynyl azid. En anden mulig produkt, der opstår i løbet af OH indsættelse reaktioner er en vinylether, hvor vinylidenchlorid-carben er fanget inden omlejring til alkynyl-azid kan forekomme. Tilbøjeligheden til at danne denne vinylether bestemmes af R-gruppen.
En af de vigtigste fordele ved denne reaktion er, at efter carben reagerer den resulterende nitril-gruppen er en praktisk håndtag til yderligere funktionalisering. Mange synthoner kan forudses med denne metode, og forskellige produkter kan dannes med de samme substrater. Styring af produktblandingen med temperatur, koncentration og R-gruppen af alkyn er nødvendig. 3. Med korrekt indsigt på hvordan cyanocarbenes opfører fremgangsmåden viser et anvendeligt middel til hurtigt at tilføje kemiske kompleksitet til at danne en målrettet molekyle. Eksempler på, hvordan cyanocarbene reagerer omfatter OH indsættelse hvor det nukleofile oxygenatom af alkoholen angriber carben og proton overdragelsen finder sted, dimethylsulfoxid kompleksdannelse, hvor carben kombinerer med svovlatom, og cyclopropanering hvor carben reagerer med en alken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1.. Syntese af Phenyl HIAT
- Udstyre en tør 100 ml rundbundet kolbe med en magnetomrører og har kolbe under en argonatmosfære. Spænd kolben til et stativ, og læg det i en cryogen bad af acetonitril og fast kuldioxid pellets. Bemærk: kryogen skal være ca -45 ° C.
- Der tilsættes 10 ml tør dichlormethan til den kolde kolben og lad opløsningsmidlet ækvilibrere til temperaturen af det kryogene. Bemærk: Det overskydende headspace i kolben er vigtig for at tilføje diethylether senere at tvinge udfældning.
- 0,35 g (1 ækv.) Af cyanophenyliodonium triflat afvejes og hurtigt overføre den til den kolde kolbe. Bemærk: De faste stoffer bør være forholdsvis uopløseligt ved denne temperatur.
- Tara massen af en tom sprøjte og derefter bruge den vejer 0,37 g (1 ækvivalent). Af phenylethynyltributyltin.
- Sprøjt phenylethynyltributyltin i den kolde løsning. Bemærk: Opløsningen af faste stoffer er en indikation af, atDen HIAT er dannet. Den omtrentlige tid til opløsning er 30 min.
- Tilføj diethylether og hexan for at tvinge udfældning af produktet. Bemærk: Hvis et bundfald ikke dannes, opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og der tilsættes en blanding af diethylether og hexan for at tvinge udfældning af HIAT.
- Udstyre en termoflaske med en Buchner-tragt og hæld opløsningen på tragten til filtrering.
- Saml de faste stoffer og gemme koldt i en uigennemsigtig beholder.
2. Syntese af n-pentyl HIAT
- Udstyre en tør 250 ml trehalset rundbundet kolbe med en magnetomrører og har kolbe under en argonatmosfære. Spænd kolben til et stativ, og læg det i en cryogen bad af acetonitril og fast kuldioxid pellets. Bemærk: kryogen skal være ca -45 ° C.
- Saml en Schlenk filtreringsapparat på flasken, så filtreringen kan udføres hurtigt og med en kold temraturen. Fedt og klemme sammen hver samling af apparatet. Bemærk: filtrering system kan konstrueres på flere måder, men det er vigtigt, at systemet er i stand til at skubbe med inert gas, og træk med et vakuum gennem et glasfilter.
- Der tilsættes 10 ml tør dichlormethan til den kolde kolben og lad opløsningsmidlet ækvilibrere til temperaturen af det kryogene. Bemærk: Det overskydende headspace i kolben er vigtig for at tilføje hexan senere at tvinge udfældning.
- 0,35 g (1 ækv.) Af cyanophenyliodonium triflat afvejes og hurtigt overføre den til den kolde kolbe. Bemærk: De faste stoffer bør være forholdsvis uopløseligt ved denne temperatur.
- Tara massen af en tom sprøjte og derefter bruge den vejer 0,44 g (1 ækvivalent). Af tributyltin heptyn.
- Sprøjt tributyltin heptyn i den kolde løsning. Bemærk: Opløsningen af faste stoffer er en indikation af, at HIAT er dannet. Den omtrentlige tid til opløsning er 30 min.
- Injicer 75 ml hexane i den ekstra frirum kolben til dannelse af et bundfald.
- Indsamling kolben anbringes under vakuum.
- Unclamp apparatet fra stativet og forsigtigt vippe det at hælde opløsningen på glasset filteret. Åbn indsamling kolben vakuum til at trække væsken igennem. Bemærk: Lad ikke vakuum til at trække luft ind i beholderen.
- Apparatet adskilles og skrabes de faste stoffer væk fra filteret, når filtrering er færdig. Når det faste stof fjernet fra filtratet er det mindre luft og temperaturfølsom og kan håndteres åben for luft.
- Saml de faste stoffer og gemme koldt i en uigennemsigtig beholder.
3. OH Indsættelse af Cyanocarbenes Lavet af Phenyl HIAT
- Udstyre en tør 50 ml rundbundet kolbe med en magnetomrører og har kolbe under en argonatmosfære. Klemme kolben opsigt plade og injicere 20 ml tør methanol til kolben.
- 0,300 g (1 ækv.) Af den tidligere synthesi afvejesZed Phenyl HIAT og hurtigt at tilføje den til kolben.
- Tilføj 0,047 g (1 ækv.) Natriumazid til kolben. Bemærkning: Opløsningen bliver mørkere over tid og kvælstof gas genereres ved cyanocarbene dannelse.
- Lad reaktionen fortsætte, så længe bobledannelse opstår. Den omtrentlige tid til færdiggørelse er 20 min.
- Bring opløsningen til luft, og opløsningsmidlet afdampes ved hjælp af reduceret tryk.
- Tilføj dichlormethan til restvæsken og udføre vandig ekstraktion for at fjerne natrium-triflat. Indsamle de organiske faser dichlormethan og tør med vandfrit natriumsulfat.
- Dekanteres opløsningen og fordampe anvendelse af vakuum.
- Udfør søjlekromatografi at oprense cyanocarbene produkt.
4.. Cyclopropanering Cyanocarbene Reaktion Brug Phenyl HIAT
- 0,125 g (1 ækvivalent). Tetrabutylammonium azid i en handskerummet vejes, og placere den i et tørt 10 ml rundbundet kolbe equipped med en magnetomrører.
- Sæt låg på 10 ml rundbundet kolbe indeholdende tetrabutylammo azid, fjerne det fra handskerummet, og placere den på en omrøringsplade under argon gas ved hjælp af en Schlenk linie.
- Tilsæt 1,0 ml styren til kolben og kolben at røre. Bemærk: Azidet behøver ikke at opløses.
- Hurtigt tilsættes 0,200 g (1 ækv.) Af Phenyl HIAT til denne opslæmning, og placere skillevæggen tilbage på flasken, der er forbundet til en Schlenk linie. Bemærkning: Opløsningen bør straks mørkere og generere nitrogengas ved cyanocarbene dannelse.
- Lad reaktionen fortsætte, så længe bobledannelse opstår. Den omtrentlige tid til færdiggørelse er et minut.
- Når boblerne er standset, udsættes opløsningen for luft og udføre søjlekromatografi til at oprense produktet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Figur 1 illustrerer syntesen af et HIAT ved hjælp cyanophenyliodonium alkynyl triflat. Den HIAT kan derefter bruges til at generere cyanocarbenes der underkastes OH indsættelse af cyclopropanering. OH indsættelse reaktion med Phenyl HIAT producerer 2-methoxy-2-phenylacetonitril i op til et udbytte på 75%. Den cyclopropanering reaktion med Phenyl HIAT producerer 1,2-diphenylcyclopropanecarbonitrile i op til et udbytte på 61%. Selvom det ikke er påvist i videoen, kan dimethylsulfoxid kompleksdannelse forekommer med cyanocarbene mellemprodukt ved reaktion med dimethylsulfoxid til at producere DMSO-addukt i 27% udbytte.
Der er to azidgrupper kilder, der anvendes til at reagere med HIATs i denne metode. Når polære betingelser er tilgængelige anvendelse af natriumazid anbefales, da det er lettere at håndtere åben for luft. Når reaktionsbetingelserne ikke-polære, eller natriumazid er ikke opløseligt nok, kan tetrabutylammonium azid anvendes. Tetrabutylammoniumazid er hygroskopisk og håndtering af reagenset er bedst udføres i en handskekasse. Som video viser, er tetrabutylammonium azidet ikke behøver at være helt opløseligt i reaktionsbetingelserne og dermed giver mulighed for en opløsningsmiddelfri reaktion være muligt. Ved udførelse af Phenyl HIAT / styren cyclopropanering reaktion i minimale mængder af dichlormethan reaktionsudbyttet falder med cirka 20%. 3.
Figur 1. Syntese af hypervalente iodonium Alkynyl Triflat (HIAT).
Figur 2. OH Indsættelse Reaction Demonstrating den Cyanocarbene Intermediate.
Figur 3. Foreslåede mekanisme for Cyanocarbene Formation.
Figur 4.. Reaktioner fra Cyanocarbenes.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Hypervalente iodonium alkynyl triflater eller HIATs dannes og kan omsættes med azidgrupper kilder til dannelse cyanocarbenes. Det er meget vigtigt, at der træffes alle nødvendige forholdsregler, da mange af de reagenser og mellemprodukter vist i denne video er potentielt eksplosive og meget giftig. Selv om den høje reaktivitet kan være farligt, hvis dårligt forberedt, er det vist i denne video, at den iboende reaktivitet af de forbindelser, kan udnyttes ved at opfange de cyanocarbenes i forskellige reaktioner såsom OH indføring og cyclopropanering.
Syntese af andre HIATs er blevet forsøgt med varierende succes. Vanskeligheden ofte kommer i isolering af det faste stof fra biprodukter eller at HIAT nedbrydes hurtigt og ikke kan anvendes i efterfølgende reaktioner. Krystallisation af HIAT kan udføres i opløsningsmidler, såsom diethylether, hexan, chloroform og acetonitril for at opnå analytisk rene materialer. 17 </ P>
Fremtidige anvendelser af denne metode kan udvides til andre hidtil ukendte cyclopropanations, CH indsættelser og i unikke tilfælde, intramolekylære reaktioner. Den cyanocarbene virker mere elektrofilt end typiske carbener men til de fleste formål reaktiviteten med normale carbener bør være kongruente.
Et af de vigtige aspekter af denne reaktion er, at det konverterer et relativt inert alkyn til en mere reaktiv HIAT og derefter til en yderst ustabil cyanocarbene. Det er også værd at bemærke, at i løbet af reaktionen alkynen og azid omdannes til en cyanocarbene og nitrogen gas. Denne nye reaktion giver således uanede synteseveje at konstruere molekyler af betydning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende finansielle interesser.
Acknowledgments
Finansieringen af dette projekt fra American Chemical Society Petroleum Research Fund (52488-DNI1) og University of North Carolina i Greensboro er taknemmeligt anerkendt. Vi takker også Dr. Terry Nile (UNCG) for udlån os et passende glas til disse eksperimenter. Video rådgivning og redigering af Aaron Glancy er også anerkendt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagent | |||
| Phenyl acetylene | Acros | AC152461000 | |
| Tri-n-butyltin chloride | Acros | 139351000 | |
| Lithium bis(trimethysilyl)amide | Acros | 347701000 | |
| Iodobenzene diacetate | Acros | 176560250 | |
| Trimethylsilyl cyanide | Aldrich | 212849 | Extremely toxic. Handle this chemical only in an adequately ventilated hood with extreme caution. |
| Trimethylsilyl triflate | Alfa Aesar | A12535 | |
| Sodium Azide | Sigma-Aldrich | S8032 | Shock sensitive. |
| Tetrabutylammonium azide | Aldrich | 651664 | If possible, store and handle in a glovebox due to this compound’s hygroscopic nature. |
| 1-Heptyne | Acros | 223460250 | |
| Styrene | Aldrich | 240869 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Material | |||
| Rotary Evaporator (Hei-VAP) | Heidolph | 517-61000-01-0 | |
| Glovebox | MBRAUN | UL-018 | |
References
- Hyatt, I. F. D., Meza-Aviña, M. E., Croatt, M. P. Alkynes & Azides: Not Just for Click Reactions. Synlett. 23 (20), 2869-2874 (2012).
- Meza-Aviña, M. E., Patel, M. K., Lee, C. B., Dietz, T. J., Croatt, M. P. Selective Formation of 1,5-Substituted Sulfonyl Triazoles Using Acetylides and Sulfonyl Azides. Organic Letters. 13 (12), 2984-2987 (2011).
- Hyatt, I. F. D., Croatt, M. P. Reactions of Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates with Azides: Generation of Cyanocarbenes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7511-7514 (2012).
- Banert, K., Hagedorn, M., Wutke, J., Ecorchard, P., Schaarschmidt, D., Lang, H. Elusive ethynyl azides: trapping by 1,3-dipolar cycloaddition and decomposition to cyanocarbenes. Chemical Communications. 46 (23), 4058-4060 (2010).
- Koumbis, A., Kyzas, C., Savva, A., Varvolis, A. Formation of New Alkynyl(phenyl)iodonium Salts and Their Use in the Synthesis of Phenylsulfonyl Indenes and Acetylenes. Molecules. 10 (10), 1340-1350 (2005).
- Banert, K., Arnold, R., Hagedorn, M., Thoss, P., Auer, A. A. 1-Azido-1-Alkynes: Synthesis and Spectroscopic Characterization of Azidoacetylene. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7515-7518 (2012).
- Zhdankin, V. V., Stang, P. J. Chemistry of Polyvalent Iodine. Chemical Reviews. 108 (12), 5299-5358 (2008).
- Bräse, S., Banert, K. Organic Azides - Syntheses and Applications. , John Wiley & Sons Ltd. West Sussex. (1002).
- Stang, P. J. Alkynyl- and Alkenyl(phenyl)iodonium Compounds. Angewandte Chemie International Edition. 31 (3), 274-285 (2003).
- Hembre, R. T., Scott, C. P., Norton, J. R. Conversion of olefins to ditriflates by μ-oxobis[(trifluoromethanesulfonato)(phenyl)iodine. Journal of Organic Chemistry. 52 (16), 3650-3654 (1987).
- Stang, P. J., Surber, B. W., Chen, Z., Roberts, K. A., Anderson, A. G. Acetylenic Esters. Preparation and Mechanism of Formation of Alkynyl Tosylates and Mesylates via Tricoordinate Iodonium Species. Journal of the American Chemical Society. 109 (1), 228-235 (1987).
- Zhdankin, V. V., Crittell, C. M., Stang, P. J., Zefirov, N. S. A general approach to unsymmetrical tricoordinate iodinanes: Single step preparation of mixed iodosobenzene sulfonates Phl(X)OSO2R, via reaction of iodosobenzene with Me3SiX. Tetrahedron Letters. 31 (34), 4821-4824 (1990).
- Lee, H., Jung, Y., Yoon, Y., Kim, B. G., Kim, Y. Angularly Fused Triquinanes from Linear Substrates through Trimethylenemethane Diyl [2 + 3] Cycloaddition Reaction. Organic Letters. 12 (11), 2672-2674 (2010).
- Beauchard, A., Phillips, V. A., Lloyd, M. D., Threadgill, M. D. Synthesis of 2-(4-carboxybutenyl)- and 2-(4-carboxybutynyl)-cyclopentene-1-carboxamides. Tetrahedron. 65 (39), 8176-8184 (2009).
- Kitamura, T. An Alternative Synthesis of Alkynyl(phenyl)iodonium Triflates Using (Diacetoxyiodo)benzene and Alkynylsilanes. Synthesis. 10, 1416 (1998).
- Bouma, M. J., Olofsson, B. General One-Pot Synthesis of Alkynyliodonium Salts and Alkynyl Benziodoxolones from Aryl Iodides. Chemistry A European Journal. 18, 14242 (2012).
- Williamson, B. L., Stang, P. J., Preparation Arif, A. M. Molecular Structure, and Diels-Alder Cycloaddition Chemistry of β-Functionalized Alkynyl(phenyl)iodonium Salts. Journal of the American Chemical Society. 115 (7), 2590-2597 (1993).
