Summary
Ici, on décrit la synthèse, de l'isolement, et les réactions des hypervalentes iodonium alkynyles triflates (HIATs) avec azides pour générer cyanocarbenes. Les procédures impliquent des techniques sensibles à l'air et cryogéniques, notamment filtration à froid sous une atmosphère inerte. Manipulation et la sécurité des composés synthétisés seront également discutées.
Abstract
Les procédures décrites dans cet article impliquent la synthèse et l'isolement de hypervalentes iodonium alcynyle triflates (HIATs) et leurs réactions ultérieures avec des azides pour former des intermédiaires de cyanocarbene. La synthèse de hypervalent iodonium triflates alcynyle peut être facile, mais les difficultés découlent de leur isolement et de réactivité. En particulier, la nécessité d'utiliser la filtration sous atmosphère inerte à -45 ° C pour certaines HIATs nécessite des soins particuliers et de l'équipement. Une fois isolé, les composés peuvent être stockées et utilisées dans des réactions avec des azotures pour former des intermédiaires de cyanocarbene.
La preuve pour la production d'cyanocarbene est représenté par extrusion de diazote visible ainsi que la caractérisation des produits qui se produisent à partir de l'insertion OH, complexation sulfoxyde, et la cyclopropanation. Une réaction secondaire de la formation de cyanocarbene est la génération d'un vinylidène-carbène et les conditions de contrôle de ce processus sont discutés. Il estégalement le potentiel pour former un groupe alcényle hypervalent triflate d'iodonium et les moyens d'isolement et de contrôle de sa génération sont fournies. La réaction d'insertion consiste à utiliser OH, un azide HIAT de sodium ou l'azoture de tétrabutylammonium, et du méthanol en tant que solvant / substrat. La réaction de complexation utilise sulfoxyde, un azide de sodium ou HIAT azoture de tétrabutylammonium, et le diméthylsulfoxyde en tant que solvant. Les cyclopropanations peuvent être effectuées avec ou sans l'utilisation de solvant. La source d'azide doit être azoture de tétrabutylammonium et le substrat représenté est le styrène.
Introduction
L'évolution continue de la chimie organique repose sur la conception et le développement de nouvelles réactions. En particulier, la découverte de nouvelles réactions qui permettent voies de synthèse inimaginables portent signification ultime. A cette fin, notre groupe souhaite transformer deux atomes de carbone d'un alcyne et un atome d'azote d'un azide dans un cyanocarbene. Une Cette transformation précédemment inconnu permettrait une augmentation significative de la complexité moléculaire depuis la cyanocarbene réactif serait rapidement réagir plus loin. L'effort initial était d'utiliser un alcyne nucléophile et de l'azoture électrophile, mais triazoles ont été efficacement formée dans ce cas, par opposition à cyanocarbenes. 2 Utilisation d'une approche umpolung, la deuxième méthode utilise un azoture alcyne et nucléophile électrophile et produits résultant de réactions de cyanocarbene sont heureusement formé dans ce cas. 3 Il existe de nombreuses sources d'azoture nucléophile, cependant, alcynes électrophilesbeaucoup moins fréquente. Le groupe de Klaus Banert précédemment rapporté la preuve de concept de cette réaction en utilisant un alcynyle-chlorure, 4 mais notre groupe et le groupe Banert indépendamment et simultanément déterminé que hypervalent iodonium alcynyle triflates (HIATs) sont bien meilleurs électrophiles pour les raisons de la stabilité et la réactivité. Nous décrivons ici 3,6 la synthèse, l'isolement et la réaction de ces HIATs avec des azides pour former in situ et réagit comme cyanocarbenes.
Plusieurs mesures de sécurité doivent être considérés avant de procéder à ces expériences. Certains triflates alkynyles hypervalent d'iodonium sont instables et se décomposent, parfois violemment, lorsqu'il est exposé à l'air et la lumière. 7 Pour former le cyanocarbene intermédiaire, la procédure nécessite l'utilisation de sources azoture. Azides sont explosives et hautement toxiques. 8 bonne équipement de protection individuelle doit être porté lors de la manipulation de ces matériaux, en particulier d'organo-étain,et toute manipulation des réactifs doit avoir lieu dans les hottes et correctement ventilés. Le cyanocarbene est un puissant et instable intermédiaire réactif. Prenez soin de réaliser des expériences d'abord à petite échelle de sorte que l'évolution de l'azote gazeux est contrôlable et jamais effectuer ces réactions dans des systèmes fermés. Si l'intensification de la réaction est souhaitée, nous vous suggérons fortement l'utilisation d'un bouclier de sécurité.
La synthèse de nombreux HIATs ont été publiées antérieurement, y compris l'utilisation du réactif de Zefirov 9,10, et le réactif de Koser, 9,11 toutefois, cette vidéo sera en utilisant le réactif triflate cyanophenyliodonium 9,12 (Figure 1). Cyanophenyliodonium triflate a été synthétisé sur la base d'une préparation de la littérature rapportée précédemment affichée. 13 Le réactif réagit avec le trialkyl-étain alcynes modifiés 14 pour former le produit souhaité. Après la HIAT est synthétisé et isolé, il peut être mis à réagir avec de l'azoture pour formerun cyanocarbene intermédiaire réactif (Figure 2). Il existe plusieurs autres méthodes qui peuvent être utilisés pour synthétiser les alcynes iodonium comme l'utilisation de silanes alkynyles 15 et esters boroniques alkynyles 16 mais la méthode dans la vidéo a été choisi parce que, dans notre expérience, il vaut mieux l'efficacité et le rendement.
Notre mécanisme proposé 3,5 (figure 3) de cette réaction implique l'addition d'une source d'azoture pour la β-carbone de l'alcyne, en formant ainsi un iodo-ylure qui se décompose à l'iodobenzène et une vinylidène-carbène. Le vinylidène-carbène peut ensuite subir un réarrangement de l'intermédiaire 1,2-migration de l'une ou l'autre groupe R-ou de l'azoture pour donner un azoture-alcynyle. Le alcynyl-azide extrude ensuite diazote pour former un cyanocarbene qui peut réagir avec un substrat. Il est à noter qu'il peut y avoir formation d'une espèce alcényle triflate hypervalent iodonium, selon les conditions. Le sous-produit estfavorisée à des températures plus basses dans des solvants protiques où la protonation de l'iodo-ylure est plus rapide que le réarrangement de l'azide de alcynyle. Un autre produit possible qui se produit au cours de réactions d'insertion OH est un éther de vinyle où le vinylidène-carbène est piégé avant que le réarrangement de l'azide-alcynyle peut se produire. La propension à former cet éther de vinyle est déterminé par le groupe R.
L'un des principaux avantages de cette réaction est que, après le carbène réagit, le groupe nitrile obtenu est une poignée commode pour une fonctionnalisation ultérieure. De nombreux synthons peuvent être envisagées avec ce procédé et des produits différents peuvent être formés avec les mêmes substrats. Commander le mélange de produits avec la température, la concentration, et le groupe R de l'alcyne est nécessaire. 3 Avec un aperçu de la manière dont cyanocarbenes bon comportement, le procédé présente un moyen viable pour l'ajout rapidement la complexité chimique pour former une molécule cible. Des exemples de la façon dont le cyanocarbene réagit comprennent insertion OH dans laquelle l'atome d'oxygène nucléophile de l'alcool attaque le carbène et ensuite le transfert de proton se produit, le diméthylsulfoxyde complexation, où le carbène se combine avec l'atome de soufre, et où le carbène cyclopropanation réagit avec un alcène.
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Protocol
Une. Synthèse de Phenyl HIAT
- Equiper un ballon de 100 ml à fond rond sec équipé d'un agitateur magnétique et ont le ballon sous atmosphère d'argon. Fixer le ballon à un stand et le placer dans un bain d'acétonitrile et de dioxyde de carbone solide pastilles cryogène. Remarque: le cryogène doit être d'environ -45 ° C.
- Ajouter 10 ml de dichlorométhane anhydre dans le ballon froide et laisser le solvant s'équilibrer à la température de la matière cryogénique. Remarque: L'excès d'espace libre dans le flacon est important d'ajouter ensuite de l'éther diéthylique pour forcer la précipitation.
- Peser 0,35 g (1 éq.) Cyanophenyliodonium de triflate et le transférer rapidement dans le ballon à froid. Remarque: Les solides devraient être assez insoluble à cette température.
- Tarer la masse de une seringue vide et ensuite utiliser pèse 0,37 g (1 éq.) De phenylethynyltributyltin.
- Injecter le phenylethynyltributyltin dans la solution froide. Remarque: La dissolution de la matière solide est une indication quela HIAT a été formé. Le temps approximatif de dissolution est de 30 min.
- Ajouter de l'éther diéthylique et d'hexane pour forcer la précipitation du produit. Remarque: Si un précipité ne se forme pas, évaporer le solvant sous pression réduite et ajouter un mélange d'éther diéthylique et d'hexane pour forcer la précipitation du HIAT.
- Équipé d'une fiole à vide avec un entonnoir Büchner et verser la solution sur l'entonnoir pour filtration.
- Recueillir les solides et les stocker à froid dans un récipient opaque.
2. Synthèse de n-pentyl HIAT
- 250 ml d'équiper un tricol à fond rond sec équipé d'un agitateur magnétique et ont le ballon sous atmosphère d'argon. Fixer le ballon à un stand et le placer dans un bain d'acétonitrile et de dioxyde de carbone solide pastilles cryogène. Remarque: le cryogène doit être d'environ -45 ° C.
- Assembler un appareil de filtration sur le flacon de Schlenk de sorte que la filtration peut être réalisée rapidement et à une température froidetempérature. La graisse et serrer ensemble chaque articulation de l'appareil. Remarque: Le système de filtration peut être réalisée par plusieurs moyens, mais il est important que le système a la capacité de pousser avec un gaz inerte et à tirer un vide à travers un filtre en verre.
- Ajouter 10 ml de dichlorométhane anhydre dans le ballon froide et laisser le solvant s'équilibrer à la température de la matière cryogénique. Remarque: L'excès d'espace libre dans le flacon est important pour l'ajout d'hexane tard pour forcer la précipitation.
- Peser 0,35 g (1 éq.) Cyanophenyliodonium de triflate et le transférer rapidement dans le ballon à froid. Remarque: Les solides devraient être assez insoluble à cette température.
- Tarer la masse de une seringue vide et ensuite utiliser pèse 0,44 g (1 éq.) Du tributylétain heptyne.
- Injecter le heptyne de tributylétain dans la solution froide. Remarque: La dissolution de la matière solide est une indication que le HIAT a été formé. Le temps approximatif de dissolution est de 30 min.
- Injecter 75 ml de hexane dans l'espace libre supplémentaire du flacon pour former un précipité.
- Placer la fiole de collecte sous vide.
- Desserrer l'appareil de son support et inclinez délicatement pour verser la solution sur le filtre de verre. Ouvrez le vide collection de ballon pour tirer le liquide à travers. Remarque: Ne pas laisser le vide pour aspirer l'air dans le récipient.
- Démonter l'appareil et raclez les solides hors du filtre une fois la filtration est terminée. Une fois que le solide est éliminé du filtrat il est moins sensible à l'air et de la température et peut être manipulé à l'air libre.
- Recueillir les solides et les stocker à froid dans un récipient opaque.
3. OH insertion de Cyanocarbenes Fabriqué à partir de phényl HIAT
- Équipé d'une fiole de 50 ml à fond rond sec d'un agitateur magnétique et d'avoir le ballon sous atmosphère d'argon. Fixer le ballon sur une plaque d'agitation et d'injecter 20 ml de methanol sec dans le ballon.
- Peser 0,300 g (1 éq.) Du SYNTHESI auparavantzed phényl HIAT et rapidement l'ajouter dans le ballon.
- Ajouter 0,047 g (1 éq.) D'azoture de sodium dans le ballon. Remarque: La solution va s'assombrir au fil du temps et de l'azote gazeux est généré par la formation de cyanocarbene.
- Soit la réaction continuer aussi longtemps que la formation de bulles se produit. Le temps approximatif d'exécution est de 20 min.
- Exposer la solution à de l'air et on évapore le solvant en utilisant une pression réduite.
- Ajouter dichlorométhane pour le liquide résiduel et procéder à l'extraction aqueuse pour éliminer le triflate de sodium. Recueillir les phases organiques de dichlorométhane et sécher avec du sulfate de sodium anhydre.
- Décanter la solution et évaporer en utilisant une pression réduite.
- Effectuer une chromatographie sur colonne pour purifier le produit de cyanocarbene.
4. Cyclopropanation Cyanocarbene réaction en utilisant phényl HIAT
- Peser 0,125 g (1 éq.) De tétrabutylammonium azoture dans une boîte à gants et placez-le dans un endroit sec 10 ml flacon à fond rond equipped avec un agitateur magnétique.
- Boucher le 10 ml ballon contenant l'azoture de tétrabutylammonium, le retirer de la boîte à gants, et placez-le sur une plaque d'agitation sous gaz argon en utilisant un tube de Schlenk.
- Ajouter 1,0 ml de styrène dans le ballon et le ballon pour permettre un mouvement. Remarque: L'azide n'a pas besoin de se dissoudre.
- Ajouter rapidement 0,200 g (1 éq.) De Phenyl HIAT à cette bouillie et placer la cloison arrière sur le ballon qui est relié à un tube de Schlenk. Remarque: La solution doit immédiatement assombrir et de générer de l'azote gazeux par la formation de cyanocarbene.
- Laisser la réaction se poursuivre aussi longtemps que la formation de bulles se produit. Le temps approximatif d'exécution est d'une minute.
- Après que les bulles se sont arrêtés, exposer la solution à de l'air et de réaliser une Chromatographie sur colonne pour purifier le produit.
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Representative Results
La figure 1 illustre la synthèse d'un HIAT cyanophenyliodonium alcynyle en utilisant le triflate. Le HIAT peut alors être utilisé pour générer cyanocarbenes qui vont subir OH insertion de cyclopropanation. La réaction d'insertion OH par un groupe phényle HIAT produit 2-méthoxy-2-phénylacétonitrile dans jusqu'à un rendement de 75%. La réaction de cyclopropanation avec Phenyl HIAT produit 1,2-diphenylcyclopropanecarbonitrile en place à un rendement de 61%. Bien que non montré dans la vidéo, le diméthylsulfoxyde complexation peut se produire avec le cyanocarbene intermédiaire lors de la réaction avec le sulfoxyde de diméthyle pour produire le produit d'addition de DMSO dans un rendement de 27%.
Il existe deux sources azide utilisés pour réagir avec HIATs dans ce procédé. Lorsque les conditions polaires sont disponibles à l'utilisation d'azoture de sodium est conseillé, car il est plus facile à manipuler à l'air libre. Lorsque les conditions de réaction sont non polaire, ou l'azide de sodium n'est pas assez soluble, l'azoture de tétrabutylammonium peut être utilisé. Tetrabutylazoture d'ammonium est hygroscopique et la manipulation du réactif est mieux réalisée dans une boîte à gants. Comme le montre la vidéo, l'azoture de tétrabutylammonium n'a pas besoin d'être complètement solubles dans les conditions de la réaction et permet ainsi une réaction sans solvant soit possible. Lors de l'exécution de la réaction de cyclopropanation Phenyl HIAT / styrène en une quantité minimale de dichlorométhane le rendement de la réaction diminue d'environ 20%. 3
Figure 1. Synthèse de hypervalent iodonium alcynyle triflate (HIAT).
Figure 2. OH réaction d'insertion Démonstrating la Cyanocarbene intermédiaire.
Figure 3. Mécanisme proposé pour la formation Cyanocarbene.
Figure 4. Réactions de Cyanocarbenes.
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Discussion
Hypervalent iodonium alcynyle triflates, ou HIATs, sont formées et peuvent être mis à réagir avec un azide pour former des sources cyanocarbenes. Il est très important que toutes les précautions nécessaires sont prises car la plupart des réactifs et intermédiaires présentés dans cette vidéo sont potentiellement explosive et hautement toxique. Bien que le niveau élevé de réactivité peut être dangereux si mal préparé, il est montré dans cette vidéo que la réactivité inhérente des composés peut être exploitée en capturant les cyanocarbenes dans diverses réactions telles que l'insertion OH et cyclopropanation.
La synthèse d'autres HIATs a été tentée avec succès. La difficulté vient souvent à l'isolement de la matière solide à partir des sous-produits ou qui le HIAT se dégrade rapidement et ne peut pas être utilisé dans des réactions ultérieures. La cristallisation du HIAT peut être effectuée dans des solvants tels que l'éther diéthylique, l'hexane, le chloroforme et d'acétonitrile pour obtenir des matériaux analytiquement purs. 17 </ P>
Les futures applications de cette méthode peut être étendue à d'autres cyclopropanations nouvelles, des insertions CH et, dans des cas particuliers, des réactions intramoléculaires. Le cyanocarbene agit plus électrophile que carbènes typiques mais pour la plupart des fins de la réactivité avec carbènes normales doit être en harmonie.
Un des aspects les plus importants de cette réaction est qu'il convertit un alcyne relativement inerte à une HIAT plus réactif, puis à un cyanocarbene extrêmement instable. Il est également intéressant de noter que, au cours de la réaction de l'alcyne et azoture sont transformés en un cyanocarbene et de l'azote gazeux. Cette nouvelle réaction permet ainsi voies de synthèse insoupçonnées pour construire des molécules d'importance.
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Disclosures
Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun intérêt financier concurrents.
Acknowledgments
Le financement de ce projet par le Fonds American Chemical Society Petroleum Research (52488-DNI1) et l'Université de Caroline du Nord à Greensboro est appréciée. Nous remercions également le Dr Terry Nil (UNCG) pour nous prêter la verrerie appropriée pour ces expériences. conseil et montage vidéo par Aaron Glancy est également reconnu.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagent | |||
| Phenyl acetylene | Acros | AC152461000 | |
| Tri-n-butyltin chloride | Acros | 139351000 | |
| Lithium bis(trimethysilyl)amide | Acros | 347701000 | |
| Iodobenzene diacetate | Acros | 176560250 | |
| Trimethylsilyl cyanide | Aldrich | 212849 | Extremely toxic. Handle this chemical only in an adequately ventilated hood with extreme caution. |
| Trimethylsilyl triflate | Alfa Aesar | A12535 | |
| Sodium Azide | Sigma-Aldrich | S8032 | Shock sensitive. |
| Tetrabutylammonium azide | Aldrich | 651664 | If possible, store and handle in a glovebox due to this compound’s hygroscopic nature. |
| 1-Heptyne | Acros | 223460250 | |
| Styrene | Aldrich | 240869 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Material | |||
| Rotary Evaporator (Hei-VAP) | Heidolph | 517-61000-01-0 | |
| Glovebox | MBRAUN | UL-018 | |
References
- Hyatt, I. F. D., Meza-Aviña, M. E., Croatt, M. P. Alkynes & Azides: Not Just for Click Reactions. Synlett. 23 (20), 2869-2874 (2012).
- Meza-Aviña, M. E., Patel, M. K., Lee, C. B., Dietz, T. J., Croatt, M. P. Selective Formation of 1,5-Substituted Sulfonyl Triazoles Using Acetylides and Sulfonyl Azides. Organic Letters. 13 (12), 2984-2987 (2011).
- Hyatt, I. F. D., Croatt, M. P. Reactions of Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates with Azides: Generation of Cyanocarbenes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7511-7514 (2012).
- Banert, K., Hagedorn, M., Wutke, J., Ecorchard, P., Schaarschmidt, D., Lang, H. Elusive ethynyl azides: trapping by 1,3-dipolar cycloaddition and decomposition to cyanocarbenes. Chemical Communications. 46 (23), 4058-4060 (2010).
- Koumbis, A., Kyzas, C., Savva, A., Varvolis, A. Formation of New Alkynyl(phenyl)iodonium Salts and Their Use in the Synthesis of Phenylsulfonyl Indenes and Acetylenes. Molecules. 10 (10), 1340-1350 (2005).
- Banert, K., Arnold, R., Hagedorn, M., Thoss, P., Auer, A. A. 1-Azido-1-Alkynes: Synthesis and Spectroscopic Characterization of Azidoacetylene. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7515-7518 (2012).
- Zhdankin, V. V., Stang, P. J. Chemistry of Polyvalent Iodine. Chemical Reviews. 108 (12), 5299-5358 (2008).
- Bräse, S., Banert, K. Organic Azides - Syntheses and Applications. , John Wiley & Sons Ltd. West Sussex. (1002).
- Stang, P. J. Alkynyl- and Alkenyl(phenyl)iodonium Compounds. Angewandte Chemie International Edition. 31 (3), 274-285 (2003).
- Hembre, R. T., Scott, C. P., Norton, J. R. Conversion of olefins to ditriflates by μ-oxobis[(trifluoromethanesulfonato)(phenyl)iodine. Journal of Organic Chemistry. 52 (16), 3650-3654 (1987).
- Stang, P. J., Surber, B. W., Chen, Z., Roberts, K. A., Anderson, A. G. Acetylenic Esters. Preparation and Mechanism of Formation of Alkynyl Tosylates and Mesylates via Tricoordinate Iodonium Species. Journal of the American Chemical Society. 109 (1), 228-235 (1987).
- Zhdankin, V. V., Crittell, C. M., Stang, P. J., Zefirov, N. S. A general approach to unsymmetrical tricoordinate iodinanes: Single step preparation of mixed iodosobenzene sulfonates Phl(X)OSO2R, via reaction of iodosobenzene with Me3SiX. Tetrahedron Letters. 31 (34), 4821-4824 (1990).
- Lee, H., Jung, Y., Yoon, Y., Kim, B. G., Kim, Y. Angularly Fused Triquinanes from Linear Substrates through Trimethylenemethane Diyl [2 + 3] Cycloaddition Reaction. Organic Letters. 12 (11), 2672-2674 (2010).
- Beauchard, A., Phillips, V. A., Lloyd, M. D., Threadgill, M. D. Synthesis of 2-(4-carboxybutenyl)- and 2-(4-carboxybutynyl)-cyclopentene-1-carboxamides. Tetrahedron. 65 (39), 8176-8184 (2009).
- Kitamura, T. An Alternative Synthesis of Alkynyl(phenyl)iodonium Triflates Using (Diacetoxyiodo)benzene and Alkynylsilanes. Synthesis. 10, 1416 (1998).
- Bouma, M. J., Olofsson, B. General One-Pot Synthesis of Alkynyliodonium Salts and Alkynyl Benziodoxolones from Aryl Iodides. Chemistry A European Journal. 18, 14242 (2012).
- Williamson, B. L., Stang, P. J., Preparation Arif, A. M. Molecular Structure, and Diels-Alder Cycloaddition Chemistry of β-Functionalized Alkynyl(phenyl)iodonium Salts. Journal of the American Chemical Society. 115 (7), 2590-2597 (1993).
