Summary
Здесь описывается синтез, изоляцию и реакции гипервалентных иодониевых алкинильным трифлаты (HIATs) с азидов для генерации cyanocarbenes. Процедуры будет включать в себя воздух, чувствительные и криогенного методов, в том числе холодной фильтрации в атмосфере инертного газа. Также будут обсуждаться Обращение и безопасность синтезированных соединений.
Abstract
Процедуры, описанные в этой статье предполагают синтез и выделение гипервалентных иодониевых алкинильным трифлаты (HIATs) и их последующих реакций с азидов сформировать cyanocarbene промежуточных продуктов. Синтез гипервалентный иодониевых алкинильным трифлатов может быть поверхностным, но трудности вызваны их изоляции и реакционной. В частности, необходимость использовать фильтрацию в инертной атмосфере при -45 ° С в течение некоторых HIATs требует особой осторожности и оборудование. После выделения соединения могут быть сохранены и использованы в реакциях с азидов, чтобы сформировать cyanocarbene промежуточных продуктов.
Доказательства для генерации cyanocarbene показано на видимой экструзии диазота, а также характеристики продуктов, которые происходят из ОН вставки, сульфоксид комплексообразования и циклопропанированию. Побочная реакция образования cyanocarbene является генерация винилиденового-карбена и условия, чтобы контролировать этот процесс, обсуждаются. Существуеттакже потенциал, чтобы сформировать гипервалентный иодония алкенильную трифлат и средства изоляции и контроля его поколения предоставляются. Реакционную вставки OH включает в себя использование HIAT, азид натрия или азида тетрабутиламмони и метанола в качестве растворителя / субстрата. Реакционную сульфоксид комплексообразование использует HIAT, азид натрия или азида тетрабутиламмони и диметилсульфоксид в качестве растворителя. В cyclopropanations может быть выполнена с использованием или без использования растворителя. Источник азид должен быть азида тетрабутиламмони и подложка показана стирол.
Introduction
Непрерывное развитие органической химии зависит от проектирования и разработки новых реакций. В частности, открытие новых реакций, которые позволяют немыслимые ранее пути синтеза несут главную значимость. С этой целью наша группа желании преобразовать два атома углерода из алкин и азот азида в cyanocarbene. 1 Этот ранее неизвестный преобразование позволит значительному увеличению молекулярной сложности с реактивной cyanocarbene бы быстро реагировать дальше. Начальная попытка была использовать нуклеофильную алкин и электрофильную азид, но триазолов были эффективно формируется в этом случае, в отличие от cyanocarbenes. 2 Использование умполунг подход, второй метод использует электрофильный алкиновой и нуклеофильного азид и продукты, являющиеся результатом cyanocarbene реакций, к счастью, формируется в этом случае. 3 Есть много источников нуклеофильного азида, однако, электрофильные алкины являютсягораздо реже. Группа Клаус Banert сообщалось ранее доказательство концептуальных приложений для этой реакции, используя алкинильную-хлорид, 4, но нашу группу и группу Banert независимо и одновременно установлено, что гипервалентный иодония алкинил трифлаты (HIATs) намного лучшие электрофилы для причин Стабильность и реакционная способность. 3,6 Мы здесь описывают синтез, изоляцию и реакцию этих HIATs с азидов создавать и реагировать на месте, как cyanocarbenes.
Несколько меры безопасности следует рассматривать, прежде чем приступить этих экспериментов. Некоторые гипервалентный иодониевые алкинильными трифлаты неустойчивы и разлагаются, иногда насильно, при контакте с воздухом и светом. 7 Для формирования cyanocarbene промежуточный, процедура требует использования азидных источников. Азиды взрывоопасны и высокой токсичностью. 8 Правильное оборудование и средства индивидуальной защиты должны носить при обработке этих материалов, особенно оловоорганический,и все манипуляции с реагентами должны проходить в хорошо проветриваемом капюшонами. Cyanocarbene является мощным и нестабильной реактивной промежуточные. Позаботьтесь, чтобы проводить эксперименты первоначально на малых масштабах, так что выделение газа азота управляема и никогда не выполнить эти реакции в закрытых системах. Если масштабов реакции желательно, мы настоятельно рекомендуем использование защитным экраном.
Синтез многих HIATs были ранее опубликованы в том числе использование реагента Зефиров в 9,10, и реагент Koser, в 9,11, однако, это видео будет использовать cyanophenyliodonium трифлатную реагента 9,12 (рис. 1). Cyanophenyliodonium трифлат был синтезирован на основе ранее сообщалось подготовки литературы, представленной. 13 реактив реагирует с триалкил-модифицированный оловом алкинов 14 с образованием желаемого продукта. После HIAT синтезируют и выделяют он может быть подвергнут взаимодействию с азидом, чтобы сформироватьреактивный cyanocarbene промежуточного продукта (рис. 2). Есть несколько других методов, которые могут быть использованы для синтеза иодония алкины, такие как использование алкинильные силаны 15 и алкинильные бороновые эфиры 16 но метод в видео был выбран потому, по нашему опыту, это было лучшее эффективность и доходность.
Предлагаемый механизм 3,5 (рис. 3) для этой реакции включает добавление источником азида к β-углероду алкина с образованием тем самым йод-илида, который разлагается на иодбензола и винилиденовый-Карбены. Винилиденхлорида-карбеновый может затем пройти 1,2-перегруппировку с помощью миграции либо R-группы или азидом с получением алкинильную-азида. Алкинил-азид затем выдавливает диазота, чтобы сформировать cyanocarbene, которая может взаимодействовать с подложкой. Следует отметить, что может быть формирование гипервалентный иодония алкенил трифлата видов, в зависимости от условий. Побочный продуктвыступает при более низких температурах в протонных растворителях, где протонирование йод-илида быстрее, чем перегруппировки к алкинильной азида. Другой возможный продукт, который происходит во время реакции вставки ОН представляет собой виниловый эфир, где винилиденфторида-карбеновый в ловушке перед перегруппировкой к алкинильной-азида может произойти. Склонность формировать эту винилового эфира определяется R группы.
Одним из главных преимуществ этой реакции является то, что после того, как карбеновый реагирует полученную нитрильной группы является удобным ручка для дальнейшей функционализации. Многие синтоны можно представить с помощью этого метода и различные продукты могут быть сформированы с теми же подложках. Управление смеси продукта с температурой, концентрацией, и R группы алкина необходимо. 3 При правильном понимания того, как cyanocarbenes себя, метод показывает жизнеспособное средство для быстрого добавления химическую сложность для формирования целевой молекулы. Примеры того, как cyanocarbenе реагирует включают вставку OH, где нуклеофильный атом кислорода спирта атакует Карбены и затем перенос протона происходит, диметилсульфоксид комплексообразование, где карбеновый в сочетании с атомом серы, и где циклопропанирование карбеновый реагирует с алкена.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Синтез Phenyl HIAT
- При надевании сухую 100 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой и имеют колбу в атмосфере аргона. Зажмите колбу на стенд и поместите его в криогенной бане ацетонитрила и твердый диоксид углерода гранул. Примечание: криогенного должна быть примерно -45 ° C.
- Добавьте 10 мл сухого дихлорметана в колбе холодной и позволяют растворитель, чтобы уравновесить до температуры криогенного вещества. Примечание: избыток свободного пространства в колбе важен для добавлением диэтилового эфира позже, чтобы заставить осаждение.
- Взвесьте 0,35 г (1 экв.) Из cyanophenyliodonium трифлатом и быстро перенести его на холодную колбу. Примечание: Твердые вещества должны быть достаточно нерастворимым при этой температуре.
- Тара массу пустой шприц и затем использовать его взвесить 0,37 г (1 экв.) Из phenylethynyltributyltin.
- Введите phenylethynyltributyltin в холодный раствор. Примечание: Роспуск твердых признак того, чтоHIAT была сформирована. Приблизительное время для растворения 30 мин.
- Добавить диэтилового эфира и гексана, чтобы заставить осаждение продукта. Примечание: Если осадок не образует, растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавления смесь диэтилового эфира и гексана, чтобы заставить осаждение HIAT.
- Одета термос с воронке Бюхнера и залить раствор на воронку для фильтрования.
- Сбор твердых веществ и сохранить холодный в непрозрачном контейнере.
2. Синтез н-пентил HIAT
- При надевании сухую 250 мл трехгорлую круглодонную колбу с магнитной мешалкой и имеют колбу в атмосфере аргона. Зажмите колбу на стенд и поместите его в криогенной бане ацетонитрила и твердый диоксид углерода гранул. Примечание: криогенного должна быть примерно -45 ° C.
- Собрать устройство с фильтрующей Шленка на колбе так, что фильтрация может быть выполнена быстро и в холодном температурахтемпературы. Жир и зажим вместе каждое соединение устройства. Примечание: Система фильтрации может быть построен несколькими способами, но важно, что система имеет возможность выдвинуть инертным газом и тянуть с вакуумом через стеклянный фильтр.
- Добавьте 10 мл сухого дихлорметана в колбе холодной и позволяют растворитель, чтобы уравновесить до температуры криогенного вещества. Примечание: избыток свободного пространства в колбе важен для добавления гексана позже, чтобы заставить осаждение.
- Взвесьте 0,35 г (1 экв.) Из cyanophenyliodonium трифлатом и быстро перенести его на холодную колбу. Примечание: Твердые вещества должны быть достаточно нерастворимым при этой температуре.
- Тара массу пустой шприц и затем использовать его взвесить 0,44 г (1 экв.) Трибутилолова гептин.
- Введите трибутилолова гептин в холодный раствор. Примечание: Роспуск твердых признак того, что HIAT была сформирована. Приблизительное время для растворения 30 мин.
- Введите 75 мл HEXАНЭ в дополнительной свободном пространстве колбы с образованием осадка.
- Поместите сбора колбу в вакууме.
- Освободить аппарат со стенда и тщательно наклоните его, чтобы вылить раствор на стеклянный фильтр. Откройте коллекция колбу вакуум тянуть жидкость через. Примечание: Не допускайте вакуум тянуть воздух в сосуд.
- Разберите аппарат и очистить твердые частицы из фильтра после того, как фильтрация завершена. После того, как твердое вещество удаляют из фильтрата она меньше воздуха и чувствительным к температуре и могут быть обработаны открытым на воздухе.
- Сбор твердых веществ и сохранить холодный в непрозрачном контейнере.
3. ОН Введение Cyanocarbenes Изготовлен из Phenyl HIAT
- При надевании сухую 50 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой и имеют колбу в атмосфере аргона. Зажим колбу на магнитной мешалки и вводят 20 мл сухого метанола в колбу.
- Взвесьте 0,300 г (1 экв.) Из ранее synthesiZed фенил HIAT и быстро добавить его в колбу.
- Добавить 0,047 г (1 экв.) Азида натрия в колбу. Примечание: Решение будет темнеть со временем и газообразного азота порождается формирования cyanocarbene.
- Пусть реакция продолжать так долго, как происходит образование пузырьков. Приблизительное время завершения составляет 20 мин.
- Expose решение воздух и испарения растворителя с помощью пониженного давления.
- Добавить дихлорметан в остаточной жидкости и выполнение водной экстракции, чтобы удалить трифлат натрия. Соберите органические фазы дихлорметана и сухой с безводным сульфатом натрия.
- Слить раствор и выпаривают с использованием пониженного давления.
- Выполнение колоночной хроматографии для очистки cyanocarbene продукт.
4. Циклопропанирование Cyanocarbene Реакция Использование Phenyl HIAT
- Взвешивают 0,125 г (1 экв.) Азида тетрабутиламмони в перчаточной камере и поместите его в сухом 10-мл круглодонную колбу эквuipped с помощью магнитной мешалки.
- Закройте 10 мл круглодонную колбу, содержащую тетрабутиламмония азид, удалите его из перчаточного бокса, и поместить его на магнитной мешалки в атмосфере аргона с использованием линии Schlenk.
- Добавить 1,0 мл стирола в колбу и позволяют колбу для перемешивания. Примечание: азид не нужно растворить.
- Быстрое добавление 0,200 г (1 экв.) Фенил HIAT к этой суспензии и поместить перегородку обратно на колбу, который подключен к линии Шленка. Примечание: Решение должно немедленно темнеть и генерировать газообразный азот образованием cyanocarbene.
- Оставляют реакционную продолжать так долго, как происходит образование пузырьков. Приблизительное время завершения составляет одну минуту.
- После того, как пузырьки прекратились, подвергать решение воздухе и выполнять колоночной хроматографии для очистки продукта.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Рисунок 1 иллюстрирует синтез HIAT с помощью cyanophenyliodonium алкинильную трифлат. HIAT затем могут быть использованы для создания cyanocarbenes которые пройдут ОН вставку циклопропанирования. Реакционную вставки OH фенилом HIAT производит 2-метокси-2-фенилацетонитрил в до выходом 75%. Реакция циклопропанирование с Phenyl HIAT производит 1,2-diphenylcyclopropanecarbonitrile в до выходом 61%. Хотя это и не показано в видео, диметилсульфоксид комплексообразование может произойти с cyanocarbene промежуточного при взаимодействии с диметилсульфоксиде с получением ДМСО-аддукт с выходом 27%.
Есть два азид источники, используемые для реакции с HIATs в этом методе. Когда полярные условия доступны использование азида натрия рекомендуется, поскольку она проще в обращении открытым на воздухе. Когда условия реакции являются неполярные или азид натрия не является достаточно растворимым, тетрабутиламмоний азид может быть использован. Тетрабутилазид аммония гигроскопичен и обработки реагентом лучше всего проводить в бардачке. Как показывает видео, азида тетрабутиламмони не должны быть полностью растворим в условиях реакции и, таким образом, позволяет использовать без растворителя реакции возможным. При выполнении реакции Циклопропанирование фенил HIAT / стирола в минимальном количестве дихлорметана выход реакции уменьшается примерно на 20%. 3
Рисунок 1. Синтез гипервалентных иодония Алкинил трифлата (HIAT).
Рисунок 2. ОН Вносимые Реакция Демоnstrating на Cyanocarbene Промежуточные.
Рисунок 3. Предлагаемый механизм для Cyanocarbene формирования.
Рисунок 4. Реакции Cyanocarbenes.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Гипервалентных иодония алкинил трифлаты, или HIATs, формируются и может быть подвергнуто взаимодействию с азидом источников для формирования cyanocarbenes. Это очень важно, что все необходимые меры предосторожности, так как многие из реагентов и промежуточных продуктов, показанных в этом видео являются потенциально взрывоопасной и высокой токсичностью. Хотя высокий уровень реактивности может быть опасным, если плохо подготовлены, показано в этом видео, что присуще реакционная способность соединений могут быть использованы, захватив cyanocarbenes в различных реакциях, таких как ОН вставки и циклопропанирования.
Синтез других HIATs была предпринята попытка с переменным успехом. Трудность часто приходит к выделению твердого вещества из побочных продуктов или, что HIAT быстро деградирует и не могут быть использованы в последующих реакциях. Кристаллизация HIAT могут быть выполнены в растворителях, таких как диэтиловый эфир, гексан, хлороформ и ацетонитрила, чтобы получить аналитически чистый материал. 17 </ Р>
Будущие приложения этого метода может быть распространен на другие новые cyclopropanations, CH вставок и, в уникальных случаях внутримолекулярных реакций. Cyanocarbene действует более электрофильно чем типичные карбенами но для большинства целей реактивность с нормальными карбенами должны быть равны.
Одним из наиболее важных аспектов этой реакции является то, что он преобразует относительно инертный алкина в более реактивной HIAT а затем в чрезвычайно неустойчивой cyanocarbene. Стоит также отметить, что в течение реакции алкина и азида превращаются в cyanocarbene и газообразного азота. Эта новая реакция, таким образом, позволяет ранее невообразимые синтетических путей построить молекулы значения.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы заявляют, что они не имеют конкурирующие финансовые интересы.
Acknowledgments
Финансирование этого проекта из исследовательского фонда Американского химического общества Petroleum (52488-DNI1) и Университета Северной Каролины в Гринсборо выражает искреннюю признательность. Мы также благодарим доктора Терри Нил (UNCG) для кредитования нам соответствующую посуду для этих экспериментов. Консалтинг и редактирования видео Аарон Glancy также признал.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagent | |||
| Phenyl acetylene | Acros | AC152461000 | |
| Tri-n-butyltin chloride | Acros | 139351000 | |
| Lithium bis(trimethysilyl)amide | Acros | 347701000 | |
| Iodobenzene diacetate | Acros | 176560250 | |
| Trimethylsilyl cyanide | Aldrich | 212849 | Extremely toxic. Handle this chemical only in an adequately ventilated hood with extreme caution. |
| Trimethylsilyl triflate | Alfa Aesar | A12535 | |
| Sodium Azide | Sigma-Aldrich | S8032 | Shock sensitive. |
| Tetrabutylammonium azide | Aldrich | 651664 | If possible, store and handle in a glovebox due to this compound’s hygroscopic nature. |
| 1-Heptyne | Acros | 223460250 | |
| Styrene | Aldrich | 240869 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Material | |||
| Rotary Evaporator (Hei-VAP) | Heidolph | 517-61000-01-0 | |
| Glovebox | MBRAUN | UL-018 | |
References
- Hyatt, I. F. D., Meza-Aviña, M. E., Croatt, M. P. Alkynes & Azides: Not Just for Click Reactions. Synlett. 23 (20), 2869-2874 (2012).
- Meza-Aviña, M. E., Patel, M. K., Lee, C. B., Dietz, T. J., Croatt, M. P. Selective Formation of 1,5-Substituted Sulfonyl Triazoles Using Acetylides and Sulfonyl Azides. Organic Letters. 13 (12), 2984-2987 (2011).
- Hyatt, I. F. D., Croatt, M. P. Reactions of Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates with Azides: Generation of Cyanocarbenes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7511-7514 (2012).
- Banert, K., Hagedorn, M., Wutke, J., Ecorchard, P., Schaarschmidt, D., Lang, H. Elusive ethynyl azides: trapping by 1,3-dipolar cycloaddition and decomposition to cyanocarbenes. Chemical Communications. 46 (23), 4058-4060 (2010).
- Koumbis, A., Kyzas, C., Savva, A., Varvolis, A. Formation of New Alkynyl(phenyl)iodonium Salts and Their Use in the Synthesis of Phenylsulfonyl Indenes and Acetylenes. Molecules. 10 (10), 1340-1350 (2005).
- Banert, K., Arnold, R., Hagedorn, M., Thoss, P., Auer, A. A. 1-Azido-1-Alkynes: Synthesis and Spectroscopic Characterization of Azidoacetylene. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7515-7518 (2012).
- Zhdankin, V. V., Stang, P. J. Chemistry of Polyvalent Iodine. Chemical Reviews. 108 (12), 5299-5358 (2008).
- Bräse, S., Banert, K. Organic Azides - Syntheses and Applications. , John Wiley & Sons Ltd. West Sussex. (1002).
- Stang, P. J. Alkynyl- and Alkenyl(phenyl)iodonium Compounds. Angewandte Chemie International Edition. 31 (3), 274-285 (2003).
- Hembre, R. T., Scott, C. P., Norton, J. R. Conversion of olefins to ditriflates by μ-oxobis[(trifluoromethanesulfonato)(phenyl)iodine. Journal of Organic Chemistry. 52 (16), 3650-3654 (1987).
- Stang, P. J., Surber, B. W., Chen, Z., Roberts, K. A., Anderson, A. G. Acetylenic Esters. Preparation and Mechanism of Formation of Alkynyl Tosylates and Mesylates via Tricoordinate Iodonium Species. Journal of the American Chemical Society. 109 (1), 228-235 (1987).
- Zhdankin, V. V., Crittell, C. M., Stang, P. J., Zefirov, N. S. A general approach to unsymmetrical tricoordinate iodinanes: Single step preparation of mixed iodosobenzene sulfonates Phl(X)OSO2R, via reaction of iodosobenzene with Me3SiX. Tetrahedron Letters. 31 (34), 4821-4824 (1990).
- Lee, H., Jung, Y., Yoon, Y., Kim, B. G., Kim, Y. Angularly Fused Triquinanes from Linear Substrates through Trimethylenemethane Diyl [2 + 3] Cycloaddition Reaction. Organic Letters. 12 (11), 2672-2674 (2010).
- Beauchard, A., Phillips, V. A., Lloyd, M. D., Threadgill, M. D. Synthesis of 2-(4-carboxybutenyl)- and 2-(4-carboxybutynyl)-cyclopentene-1-carboxamides. Tetrahedron. 65 (39), 8176-8184 (2009).
- Kitamura, T. An Alternative Synthesis of Alkynyl(phenyl)iodonium Triflates Using (Diacetoxyiodo)benzene and Alkynylsilanes. Synthesis. 10, 1416 (1998).
- Bouma, M. J., Olofsson, B. General One-Pot Synthesis of Alkynyliodonium Salts and Alkynyl Benziodoxolones from Aryl Iodides. Chemistry A European Journal. 18, 14242 (2012).
- Williamson, B. L., Stang, P. J., Preparation Arif, A. M. Molecular Structure, and Diels-Alder Cycloaddition Chemistry of β-Functionalized Alkynyl(phenyl)iodonium Salts. Journal of the American Chemical Society. 115 (7), 2590-2597 (1993).
