Summary
Aquí se describe la síntesis, el aislamiento, y las reacciones de hipervalentes iodonio alquinilo triflatos (HIATs) con azidas de generar cyanocarbenes. Los procedimientos implicar técnicas de aire-sensibles y de criógeno, incluyendo filtración en frío bajo una atmósfera inerte. También se debatirá sobre seguridad y manejo de los compuestos sintetizados.
Abstract
Los procedimientos descritos en este artículo implican la síntesis y aislamiento de hipervalentes yodonio alquinilo triflatos (HIATs) y sus reacciones posteriores con azidas para formar intermedios cyanocarbene. La síntesis de triflatos alquinilo iodonio hipervalente puede ser fácil, pero las dificultades se derivan de su aislamiento y reactividad. En particular, la necesidad de utilizar filtración bajo atmósfera inerte a -45 ° C durante algunos HIATs requiere cuidado y equipo especial. Una vez aislado, los compuestos pueden ser almacenados y utilizados en reacciones con azidas para formar intermedios cyanocarbene.
La evidencia para la generación de cyanocarbene se muestra por extrusión visible de dinitrógeno así como la caracterización de los productos que se producen a partir de la inserción OH, complejación sulfóxido, y ciclopropanación. Una reacción secundaria de la formación cyanocarbene es la generación de un vinilideno-carbeno y se discuten las condiciones para el control de este proceso. Haytambién potencial para formar un triflato alquenilo iodonio hipervalente y los medios de aislamiento y control de su generación se proporcionan. La reacción de inserción OH implica el uso de una, azida hiat de sodio o azida de tetrabutilamonio, y metanol como disolvente / sustrato. La reacción de complejación utiliza un sulfóxido, azida hiat de sodio o azida de tetrabutilamonio, y sulfóxido de dimetilo como disolvente. Los ciclopropanaciones se pueden realizar con o sin el uso de disolvente. La fuente de azida debe ser azida de tetrabutilamonio y el sustrato que se muestra es estireno.
Introduction
La continua evolución de la química orgánica depende del diseño y desarrollo de nuevas reacciones. En particular, el descubrimiento de nuevas reacciones que permiten rutas de síntesis previamente inimaginables oso significado último. Hacia este fin, nuestro grupo deseado para convertir dos átomos de carbono de un alquino y un nitrógeno de una azida en un cyanocarbene. 1 Esta transformación previamente desconocido permitiría un aumento significativo en la complejidad molecular desde la cyanocarbene reactiva sería rápidamente reaccionar adicionalmente. El esfuerzo inicial era usar un alquino y azida nucleófila electrofílico, pero triazoles se formaron de manera eficiente en este caso en lugar de cyanocarbenes. 2 Utilizando un enfoque umpolung, el segundo método utiliza una azida y alquino nucleófilo y electrófilo productos resultantes de las reacciones cyanocarbene son afortunadamente formado en este caso. 3 Hay muchas fuentes de azida nucleofılica, sin embargo, los alquinos son electrófilosmucho menos común. El grupo de Klaus Banert informó anteriormente la prueba de concepto para esta reacción utilizando un cloruro alquinilo, 4 pero nuestro grupo y el grupo Banert independientemente y contemporáneamente determinado que hipervalente iodonio alquinilo triflatos (HIATs) son mucho mejores electrófilos por las razones de estabilidad y. reactividad 3,6 Nos en el presente documento describen la síntesis, aislamiento, y la reacción de estos HIATs con azidas para formar y reaccionar in situ como cyanocarbenes.
Varias medidas de seguridad deben ser considerados antes de continuar con estos experimentos. Algunos triflatos alquinilo iodonio hipervalente son inestables y se descomponen, en algún momento con violencia, cuando se expone al aire y. Luz 7 Para formar el cyanocarbene intermedio, el procedimiento requiere el uso de fuentes de azida. Azidas son explosivos y altamente tóxicos. 8 El equipo apropiado de protección personal debe utilizar para la manipulación de estos materiales, especialmente organoestaño,y toda la manipulación de los reactivos debe llevarse a cabo en campanas ventiladas apropiadamente. El cyanocarbene es un poderoso e inestable intermedio reactivo. Tenga cuidado al realizar experimentos inicialmente en pequeña escala a fin de que el desprendimiento de gas nitrógeno es controlable y nunca debe realizar estas reacciones en sistemas cerrados. Si se desea la ampliación de la reacción, le recomendamos el uso de un protector de seguridad.
La síntesis de muchos HIATs han sido publicados anteriormente incluyendo el uso de reactivo de Zefirov 9,10, y el reactivo de Koser, 9,11 Sin embargo, este vídeo va a utilizar la cyanophenyliodonium triflato de reactivo 9,12 (Figura 1). Triflato Cyanophenyliodonium se sintetizó sobre la base de una preparación de la literatura se informó anteriormente visualizado. 13 El reactivo reacciona con trialquil-estaño alquinos modificados 14 para formar el producto deseado. Después de la hiat se sintetiza y aislado se puede hacer reaccionar con azida para formarun reactivo cyanocarbene intermedio (Figura 2). Hay otros métodos que pueden ser utilizados para sintetizar los alquinos yodonio como el uso silanos alquinilo 15 y ésteres borónicos alquinilo 16, pero fue elegido el método en el video, ya que, en nuestra experiencia, tenía una mejor eficiencia y rendimiento.
Nuestro mecanismo propuesto de 3,5 (Figura 3) para esta reacción implica la adición de una fuente de azida para la β-carbono de la alquino, formando de este modo un iluro-yodo que se descompone para yodobenceno y una de vinilideno-carbeno. El vinilideno-carbeno a continuación, puede someterse a un reordenamiento 1,2-a través de la migración de cualquiera de los grupo R o azida para proporcionar un alquinilo-azida. El alquinilo-azida entonces extruye de dinitrógeno para formar un cyanocarbene que puede reaccionar con un sustrato. Cabe señalar que no puede haber formación de una especie triflato de alquenilo de yodonio hipervalente, dependiendo de las condiciones. El subproducto esfavorecida a temperaturas más bajas en disolventes próticos donde la protonación del yodo-iluro es más rápido que el reordenamiento a la azida alquinilo. Otro producto posible que se produce durante reacciones de inserción OH es un éter de vinilo donde la vinilideno-carbeno es atrapado antes de la reordenación de la alquinilo puede ocurrir-azida. La propensión a formar este éter de vinilo se determina por el grupo R.
Una de las principales ventajas de esta reacción es que después reacciona el carbeno, el grupo nitrilo resultante es un mango conveniente para funcionalización adicional. Muchos sintones se pueden prever con este método y diferentes productos se pueden formar con los mismos sustratos. El control de la mezcla del producto con la temperatura, la concentración, y el grupo R del alquino es necesario. 3 Con una visión adecuada de cómo se comportan cyanocarbenes, el método muestra un medio viable para la incorporación rápida de complejidad química para formar una molécula objetivo. Ejemplos de cómo el cyanocarbene reacciona incluyen la inserción OH en la que el átomo de oxígeno del alcohol nucleófilo ataca el carbeno y a continuación se produce la transferencia de protones, complejación sulfóxido de dimetilo, en el que el carbeno combina con el átomo de azufre, y ciclopropanación donde el carbeno reacciona con un alqueno.
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Protocol
1. Síntesis de fenil hiat
- Equipar un matraz de 100 ml de fondo redondo seco con un agitador magnético y tienen el matraz bajo una atmósfera de argón. Sujete el matraz a un soporte y colocarlo en un baño criogénico de acetonitrilo y de dióxido de carbono sólido pellets. Nota: El criógeno debe ser de aproximadamente -45 º C.
- Añadir 10 ml de diclorometano seco al matraz frío y permitir que el disolvente se equilibre a la temperatura del criógeno. Nota: El exceso de espacio de cabeza en el matraz es importante para la adición de éter dietílico más adelante para forzar la precipitación.
- Pesar 0,35 g (1 equiv.) De triflato de cyanophenyliodonium y rápidamente transferirlo al matraz frío. Nota: Los sólidos deben ser bastante insoluble a esta temperatura.
- Tarar la masa de una jeringa vacía y luego usarlo pesan 0,37 g (1 equiv.) De phenylethynyltributyltin.
- Inyectar la phenylethynyltributyltin en la solución fría. Nota: La disolución de los sólidos es una indicación de quela hiat se ha formado. El tiempo aproximado para la disolución es de 30 min.
- Añadir éter dietílico y hexano para forzar la precipitación del producto. Nota: Si un precipitado no forma, se evapora el disolvente bajo presión reducida y añadir una mezcla de éter dietílico y hexano para forzar la precipitación del hiat.
- Equipar un frasco vacío con un embudo Büchner y se vierte la solución sobre el embudo de filtración.
- Recoger los sólidos y almacenar en frío en un envase opaco.
2. Síntesis de n-pentil Hiat
- Equipar un matraz de fondo redondo de tres bocas seco 250 con un agitador magnético y tienen el matraz bajo una atmósfera de argón. Sujete el matraz a un soporte y colocarlo en un baño criogénico de acetonitrilo y de dióxido de carbono sólido pellets. Nota: El criógeno debe ser de aproximadamente -45 º C.
- Montar un aparato de filtración Schlenk en el frasco de modo que la filtración se puede realizar de forma rápida y con una temperatura fríaratura. La grasa y la abrazadera juntas cada articulación del aparato. Nota: El sistema de filtración puede ser construido por varios medios, pero es importante que el sistema tiene la capacidad de empujar con gas inerte y tire con un vacío a través de un filtro de vidrio.
- Añadir 10 ml de diclorometano seco al matraz frío y permitir que el disolvente se equilibre a la temperatura del criógeno. Nota: El exceso de espacio de cabeza en el matraz es importante para la adición de hexano más adelante para forzar la precipitación.
- Pesar 0,35 g (1 equiv.) De triflato de cyanophenyliodonium y rápidamente transferirlo al matraz frío. Nota: Los sólidos deben ser bastante insoluble a esta temperatura.
- Tarar la masa de una jeringa vacía y luego usarlo pesan 0,44 g (1 equiv.) De heptino tributilestaño.
- Inyectar la heptino tributilestaño en la solución fría. Nota: La disolución de los sólidos es una indicación de que la hiat se ha formado. El tiempo aproximado para la disolución es de 30 min.
- Inyectar 75 ml de hexane en el espacio de cabeza adicional del matraz para formar un precipitado.
- Colocar el matraz de recogida al vacío.
- Desembridar el aparato del soporte e incline con cuidado para verter la solución sobre el filtro de vidrio. Abra el vacío matraz de recogida para tirar el líquido a través. Nota: No permita que el vacío para extraer el aire en el recipiente.
- Desmontar el aparato y raspar los sólidos fuera del filtro una vez que la filtración se ha terminado. Una vez que el sólido se eliminó del filtrado es menos aire y sensible a la temperatura y puede ser manejado abierta al aire.
- Recoger los sólidos y almacenar en frío en un envase opaco.
3. OH La inserción de Cyanocarbenes Hecho de Fenil Hiat
- Equipar un matraz de 50 ml de fondo redondo seco con un agitador magnético y tienen el matraz bajo una atmósfera de argón. Fijar el matraz a una placa de agitación e inyectar 20 ml de metanol seco al matraz.
- Pesar 0,300 g (1 equiv.) De la Synthesi previamentezed Fenil Hiat y rápidamente lo añaden al matraz.
- Añadir 0,047 g (1 equiv.) De azida de sodio al matraz. Nota: La solución se oscurece con el tiempo y el gas nitrógeno se genera por la formación cyanocarbene.
- Deje que la reacción continúe durante el tiempo que se produce la formación de burbujas. El tiempo aproximado para la finalización es de 20 min.
- Exponer la solución a aire y se evapora el disolvente usando presión reducida.
- Añadir diclorometano para el líquido residual y realizar la extracción acuosa para eliminar el triflato de sodio. Reunir las fases orgánicas de diclorometano y se seca con sulfato de sodio anhidro.
- Decantar la solución y se evapora el uso de presión reducida.
- Se realiza una cromatografía en columna para purificar el producto cyanocarbene.
4. La ciclopropanación Cyanocarbene reacción utilizando Fenil hiat
- Pesar 0,125 g (1 equiv.) De azida de tetrabutilamonio en una caja de guantes y colocarlo en un 10 ml seco eq matraz de fondo redondouipped con un agitador magnético.
- Tapar el matraz de 10 ml que contiene la azida de tetrabutilamonio, retírelo de la guantera, y colocarlo en una placa de agitación bajo gas argón utilizando una línea Schlenk.
- Añadir 1,0 ml de estireno al matraz y dejar que el matraz para agitar. Nota: La azida no necesita para disolver.
- Añadir rápidamente 0,200 g (1 equiv.) De Fenil hiat a esta suspensión y colocar el tabique de nuevo en el matraz de que está conectado a una línea de Schlenk. Nota: La solución debe oscurecer y generar gas nitrógeno por la formación cyanocarbene inmediatamente.
- Deje que la reacción continúe durante el tiempo que se produce la formación de burbujas. El tiempo aproximado para la finalización es de un minuto.
- Después de que las burbujas se han detenido, exponer la solución a aire y llevar a cabo cromatografía en columna para purificar el producto.
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Representative Results
La figura 1 ilustra la síntesis de un hiat mediante el uso de triflato alquinilo cyanophenyliodonium. El hiat entonces se puede utilizar para generar cyanocarbenes que serán sometidos a la inserción de OH de ciclopropanación. La reacción de inserción OH con Fenil hiat produce 2-metoxi-2-fenilacetonitrilo en hasta un 75% de rendimiento. La reacción de ciclopropanación con Fenil Hiat produce 1,2-diphenylcyclopropanecarbonitrile en hasta un 61% de rendimiento. Aunque no se ha demostrado en el vídeo, la complejación sulfóxido de dimetilo puede ocurrir con la cyanocarbene intermedia al reaccionar con sulfóxido de dimetilo para producir el DMSO-aducto con un rendimiento del 27%.
Hay dos fuentes de azida utilizados para reaccionar con HIATs en este método. Cuando las condiciones polares están disponibles se aconseja el uso de azida de sodio, ya que es más fácil de manejar abierto al aire. Cuando las condiciones de reacción son no polares, o azida de sodio no es lo suficientemente soluble en, azida de tetrabutilamonio se puede utilizar. Tetrabutiloazida de amonio es higroscópico y la manipulación del reactivo se lleva a cabo mejor en una caja de guantes. A medida que el video demuestra, azida de tetrabutilamonio no necesita ser completamente soluble en las condiciones de reacción y por lo tanto permite una reacción sin disolvente a ser posible. Cuando se realiza la reacción de ciclopropanación Fenil hiat / estireno en cantidades mínimas de diclorometano el rendimiento de la reacción disminuye en aproximadamente un 20%. 3
Figura 1. Síntesis de hipervalente yodonio Alquinilo triflato (Hiat).
Figura 2. OH reacción de inserción de demostraciónnstrating la Cyanocarbene Intermedio.
Figura 3. Mecanismo propuesto para Cyanocarbene Formación.
Figura 4. Reacciones de Cyanocarbenes.
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Discussion
Hipervalente iodonio alquinilo triflatos o HIATs, se forman y se puede hacer reaccionar con las fuentes de azida para formar cyanocarbenes. Es muy importante que se tomen todas las precauciones necesarias, ya que muchos de los reactivos y productos intermedios que se muestran en este video son potencialmente explosiva y altamente tóxico. Aunque el alto nivel de reactividad puede ser peligroso si mal preparados, se muestra en este video que la reactividad inherente de los compuestos puede ser aprovechada por la captura de los cyanocarbenes en diversas reacciones como la inserción OH y ciclopropanación.
La síntesis de otros HIATs se ha intentado con éxito variable. La dificultad viene a menudo en el aislamiento del sólido a partir de los subproductos o que el hiat se degrada rápidamente y no se puede utilizar en reacciones posteriores. La cristalización de la hiat puede llevarse a cabo en disolventes tales como éter dietílico, hexano, cloroformo y acetonitrilo para obtener materiales analíticamente puros. 17 </ P>
Las futuras aplicaciones de este método se puede extender a otras ciclopropanaciones novedosos, CH inserciones y, en casos singulares, reacciones intramoleculares. El cyanocarbene actúa más electrofílicamente de carbenos típicos, pero para la mayoría de los propósitos de la reactividad con carbenos normales debe ser congruente.
Uno de los aspectos más importantes de esta reacción es que convierte un alquino relativamente inerte a una hiat más reactivo y luego a un cyanocarbene extremadamente inestable. También vale la pena señalar que en el transcurso de la reacción, el alquino y azida se transforman en un cyanocarbene y gas de nitrógeno. Así, esta nueva reacción permite rutas sintéticas nunca antes imaginadas para construir moléculas de importancia.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.
Acknowledgments
La financiación de este proyecto del Fondo American Chemical Society Petróleo Investigación (52488-DNI1) y la Universidad de Carolina del Norte en Greensboro Se agradece. También agradecemos al Dr. Terry Nilo (UNCG) por prestarnos el material de vidrio adecuado para estos experimentos. También se reconoce la consultoría y edición de vídeo de Aaron Glancy.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagent | |||
| Phenyl acetylene | Acros | AC152461000 | |
| Tri-n-butyltin chloride | Acros | 139351000 | |
| Lithium bis(trimethysilyl)amide | Acros | 347701000 | |
| Iodobenzene diacetate | Acros | 176560250 | |
| Trimethylsilyl cyanide | Aldrich | 212849 | Extremely toxic. Handle this chemical only in an adequately ventilated hood with extreme caution. |
| Trimethylsilyl triflate | Alfa Aesar | A12535 | |
| Sodium Azide | Sigma-Aldrich | S8032 | Shock sensitive. |
| Tetrabutylammonium azide | Aldrich | 651664 | If possible, store and handle in a glovebox due to this compound’s hygroscopic nature. |
| 1-Heptyne | Acros | 223460250 | |
| Styrene | Aldrich | 240869 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Material | |||
| Rotary Evaporator (Hei-VAP) | Heidolph | 517-61000-01-0 | |
| Glovebox | MBRAUN | UL-018 | |
References
- Hyatt, I. F. D., Meza-Aviña, M. E., Croatt, M. P. Alkynes & Azides: Not Just for Click Reactions. Synlett. 23 (20), 2869-2874 (2012).
- Meza-Aviña, M. E., Patel, M. K., Lee, C. B., Dietz, T. J., Croatt, M. P. Selective Formation of 1,5-Substituted Sulfonyl Triazoles Using Acetylides and Sulfonyl Azides. Organic Letters. 13 (12), 2984-2987 (2011).
- Hyatt, I. F. D., Croatt, M. P. Reactions of Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates with Azides: Generation of Cyanocarbenes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7511-7514 (2012).
- Banert, K., Hagedorn, M., Wutke, J., Ecorchard, P., Schaarschmidt, D., Lang, H. Elusive ethynyl azides: trapping by 1,3-dipolar cycloaddition and decomposition to cyanocarbenes. Chemical Communications. 46 (23), 4058-4060 (2010).
- Koumbis, A., Kyzas, C., Savva, A., Varvolis, A. Formation of New Alkynyl(phenyl)iodonium Salts and Their Use in the Synthesis of Phenylsulfonyl Indenes and Acetylenes. Molecules. 10 (10), 1340-1350 (2005).
- Banert, K., Arnold, R., Hagedorn, M., Thoss, P., Auer, A. A. 1-Azido-1-Alkynes: Synthesis and Spectroscopic Characterization of Azidoacetylene. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7515-7518 (2012).
- Zhdankin, V. V., Stang, P. J. Chemistry of Polyvalent Iodine. Chemical Reviews. 108 (12), 5299-5358 (2008).
- Bräse, S., Banert, K. Organic Azides - Syntheses and Applications. , John Wiley & Sons Ltd. West Sussex. (1002).
- Stang, P. J. Alkynyl- and Alkenyl(phenyl)iodonium Compounds. Angewandte Chemie International Edition. 31 (3), 274-285 (2003).
- Hembre, R. T., Scott, C. P., Norton, J. R. Conversion of olefins to ditriflates by μ-oxobis[(trifluoromethanesulfonato)(phenyl)iodine. Journal of Organic Chemistry. 52 (16), 3650-3654 (1987).
- Stang, P. J., Surber, B. W., Chen, Z., Roberts, K. A., Anderson, A. G. Acetylenic Esters. Preparation and Mechanism of Formation of Alkynyl Tosylates and Mesylates via Tricoordinate Iodonium Species. Journal of the American Chemical Society. 109 (1), 228-235 (1987).
- Zhdankin, V. V., Crittell, C. M., Stang, P. J., Zefirov, N. S. A general approach to unsymmetrical tricoordinate iodinanes: Single step preparation of mixed iodosobenzene sulfonates Phl(X)OSO2R, via reaction of iodosobenzene with Me3SiX. Tetrahedron Letters. 31 (34), 4821-4824 (1990).
- Lee, H., Jung, Y., Yoon, Y., Kim, B. G., Kim, Y. Angularly Fused Triquinanes from Linear Substrates through Trimethylenemethane Diyl [2 + 3] Cycloaddition Reaction. Organic Letters. 12 (11), 2672-2674 (2010).
- Beauchard, A., Phillips, V. A., Lloyd, M. D., Threadgill, M. D. Synthesis of 2-(4-carboxybutenyl)- and 2-(4-carboxybutynyl)-cyclopentene-1-carboxamides. Tetrahedron. 65 (39), 8176-8184 (2009).
- Kitamura, T. An Alternative Synthesis of Alkynyl(phenyl)iodonium Triflates Using (Diacetoxyiodo)benzene and Alkynylsilanes. Synthesis. 10, 1416 (1998).
- Bouma, M. J., Olofsson, B. General One-Pot Synthesis of Alkynyliodonium Salts and Alkynyl Benziodoxolones from Aryl Iodides. Chemistry A European Journal. 18, 14242 (2012).
- Williamson, B. L., Stang, P. J., Preparation Arif, A. M. Molecular Structure, and Diels-Alder Cycloaddition Chemistry of β-Functionalized Alkynyl(phenyl)iodonium Salts. Journal of the American Chemical Society. 115 (7), 2590-2597 (1993).
