Summary
Dissoziierte Atrophie der intrinsischen Handmuskeln, der sogenannten Split-Hand, scheint eine Besonderheit der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) sein. Folglich wurde eine neue neurodiagnostische Test, der sogenannten Split-Hand-Index wurde entwickelt, um die klinische Phänomen der geteilten Hand, die Mimik von ALS-Erkrankungen differenziert zu quantifizieren.
Abstract
Die Split-Hand-Phänomen bezieht sich auf vorherrschende Verschwendung von Thenarmuskeln und ist eine frühe und spezifische Merkmal der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Eine neuartige Split-Hand-Index (SI) wurde entwickelt, um die Split-Hand-Phänomen zu quantifizieren und ihre Diagnoseprogramm wurde bei ALS-Patienten beurteilt. Die Split-Hand-Index wurde berechnet, indem das Produkt der Verbindung Muskelaktionspotential (CMAP) abgeleitet Amplitude über die abductor pollicis brevis und erste Rückenmuskulatur durch die interossea CMAP Amplitude über die abductor digiti minimi Muskel aufgezeichnet. Um das Diagnoseprogramm des Split-Hand-Index zu ermitteln, wurden ALS-Patienten prospektiv untersucht und ihre Ergebnisse wurden auf neuromuskuläre Erkrankung Patienten verglichen. Die Split-Hand-Index wurde bei ALS deutlich reduziert im Vergleich zu neuromuskuläre Erkrankung Patienten (P <0,0001). Limb-onset ALS-Patienten zeigte die größte Reduktion der Split-Hand-Index und Wertvon 5,2 oder weniger zuverlässig differenziert ALS aus anderen neuromuskulären Erkrankungen. Folglich erscheint die Split-Hand-Index, um eine neue diagnostische Biomarker für ALS, vielleicht erleichtert eine frühere Diagnose.
Introduction
Die geteilte Seite bezieht sich auf Vorzugs Atrophie der Daumenballen komplexe Gruppe von intrinsischen Handmuskeln [abductor pollicis brevis (APB) und erste Rücken interossea (FDI)], mit relativer Erhaltung der Kleinfingermuskulatur und ist eine spezifische und frühe klinische Merkmal der amyotrophen lateraler Sklerose (ALS) 1-4. Die Erkenntnis, dass die Split-Hand-Zeichen ist spezifisch für ALS, schlägt vor, eine mögliche Rolle für die Split-Hand-Zeichen als Biomarker in Diagnose ALS 3.
Quantifizierung des geteilten Handzeichen, durch die Entwicklung eines neuartigen neurophysiologischen Biomarker können Beihilfen in ALS-Diagnose zu fördern. Insbesondere wird die Split-Hand-Index (SI), die die Split-Hand-Phänomen quantifiziert, indem die Verbindung Muskelaktionspotential (CMAP) abgeleitet Amplitude über die Handballen komplexe Muskeln (APB-und FDI) aufgezeichnet, geteilt durch das Produkt CMAP Amplitude über die hyp aufgezeichnetothenar Muskeln (nämlich die abductor digiti minimi, ADM) 5.
Die Diagnose der ALS beruht weitgehend auf der Grundlage klinischer Kriterien umfasst eine Kombination von oberen und unteren motorischen Neurons 6 unterzeichnet. Diese Kriterien wurden jedoch vor allem im Sinne einer Diagnose von ALS in den frühen Stadien des Krankheitsprozesses 7-10 als unempfindlich. Eine aktuelle Änderung der Diagnosekriterien wurden entwickelt, 11, und obwohl diese Kriterien erscheinen, um die diagnostische Sensitivität zu erhöhen 12-16, scheint der Anstieg Empfindlichkeit bulbären ALS-Patienten-onset 15 beschränkt.
In Abwesenheit einer Test pathognomonisches kann die Diagnose von ALS signifikant verzögert 8 werden. Letztlich kann die Institution der neuroprotektiven Therapien und Rekrutierung in klinischen Studien verzögert werden, vielleicht über den kritischen therapeutische Zeitfenster 9, 17. Folglich wird dieDiagnoseprogramm der SI wurde prospektiv in sporadischen ALS-Patienten beurteilt.
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Protocol
1. Patientenvorbereitung
- Rekrutieren Patienten prospektiv und konsekutiv. Hinweis: Das folgende Protokoll wird von den Sydney West Area Health Service Human Research Ethics Committees genehmigt. Einverständniserklärung wurde von allen Patienten zur Verfügung gestellt. Die Patienten wurden prospektiv und fortlaufend von der ALS / neuromuskuläre Klinik Westmead Krankenhaus rekrutiert.
- Bestimmen die Eignung von ALS-Patienten für den Test. Patienten, die nicht mit ALS oder eine neuromuskuläre Erkrankung diagnostiziert werden, ausschließen.
- Patienten mit einer koexistierenden fokalen Neuropathie, Median Neuropathie am Handgelenk oder am Ellenbogen ulnaren Neuropathie ausschließen.
- Patienten mit einer generalisierten Neuropathie, wie diabetische Polyneuropathie auszuschließen.
- Ausführlich untersucht und klinisch Follow-up-Patienten die Diagnose ALS oder neuromuskulären Erkrankungen imitieren bestätigen.
- Stellen Sie sicher, dass die informierte Zustimmung wird von allen Patienten zur Verfügung gestellt, einschließlich ALS und neuromuskuläre Erkrankung, Mimik Patienten, für all die neurophysiologischen Verfahren.
2. Klinische Bewertung
- Bestimmen Sie die klinische Staging aller ALS-Patienten mit Hilfe der Amyotrophe Lateralsklerose Functional Rating Scale-Revised (ALS-FRS-R) 18 punkten.
- Bestimmen Sie die Rate der Krankheitsprogression in allen ALS-Patienten nach der Formel bereits berichtet;
(48-ALSFRS-R) / Dauer der Symptome) 19. - Bestimmen Sie die Muskelkraft bei allen Patienten mit Bewertung der Medical Research Council (MRC) Maßstab 20. Entwickeln Sie eine Gesamt MRC-Score, die obere Extremität (Schulter Entführung; Ellbogenflexion; Ellenbogenstreckung; Handgelenk Dorsalflexion, Finger Entführung; Daumen Entführung, Gesamtpunktzahl 60) und der unteren Extremitäten (Hüfte gebeugt, Knie gestreckt; Knöcheldorsalflexion, Gesamtpunktzahl 30) Muskelgruppen . Die Gesamt MRC-Score sollte 90 sein, wenn die Muskelkraft ist normal.
- Bestimmen Sie den Ort der Krankheitsbeginn, definiert als bulbäre oder Leben, in allen ALSPatienten.
3. Neurophysiologische Bewertung
- Verpflichten motorischen Nervenleitungsstudien auf der von der Entführer aufgenommen Median und ulnaren Nerven mit der Verbindung Muskelaktionspotential (CMAP) Antworten pollicis brevis (APB), erste Rücken interossea (FDI) und Entführer stellige minimi (ADM) Muskeln.
- Bereiten Sie die anregende Stellen am Handgelenk, durch die Reinigung der Hautoberfläche mit einem Schleifmittel-Gel auf den Hautwiderstand zu verringern, gefolgt von der Anwendung von einem Alkoholtupfer. Stellen Sie den Reizstrom zu 20% über der erforderlich ist, um eine maximale CMAP Antwort (supra Strom) erzeugen Intensität.
- Stellen Sie sicher, dass die ausgewählte Stimulationsstelle weist die niedrigste Schwelle für Stimulation, so dass Volumen Leitung vermieden.
- Bereiten Sie die Aufnahme vor Ort über jeden Muskel durch die Reinigung der Hautoberfläche mit einem Schleifmittel-Gel auf den Hautwiderstand zu verringern, gefolgt von der Anwendung von einem Alkoholtupfer.
- Notieren Sie die Größe der Verbindung Motor aktiviertauf Potential (CMAP) von den APB, ADM, und ausländische Direktinvestitionen Muskeln. Antworten zu 10 mm Goldscheibenelektroden in einem Bauch Sehne Anordnung über jede Muskel positioniert aufgezeichnet werden. Insbesondere, positionieren Sie den aktiven Elektrode über dem Mittelpunkt der jeweiligen Muskel Sicherstellung einer negativen take-off der CMAP Antwort, während die Referenzelektrode über die Basis der Daumen (APB und FDI CMAP Aufnahmen) und die Basis der Ziffer 5 positioniert werden (ADM CMAP Aufnahmen).
- Stellen Sie den Abstand zwischen Kathode und der stimulierenden Elektrode für aktive APB und ADM Motor Verbindung Aktionspotential Antworten auf 5 cm und der Abstand zu der FDI bei 8 cm.
- Positionieren Sie die elektro neutral Erdplatte auf der dorsalen Aspekt der seits zwischen anregend und G1-Elektrode, mit leitfähigen Gel Artefakt zu reduzieren. Vor der Anwendung des neutralen Erde bereiten die Website durch die Reinigung der Hautoberfläche mit einem Schleifmittel-Gel auf den Hautwiderstand zu verringern, gefolgt von der Anwendung von einem Alkoholtupfer.
- Sicherstellen, dass die Filtereinstellungen liegen zwischen 3 Hz (Niederfrequenz-Filter) und 10 kHz (Hochfrequenz-Filter).
- Stellen Sie sicher, dass die Laufgeschwindigkeit auf 20 ms oder 2 ms / Teilung eingestellt.
- Stellen Sie sicher, dass die Empfindlichkeit für die Aufnahme CMAP Antworten auf 5 mV eingestellt.
- Überwachung der Temperatur am Ort der Stimulation während der Studie und zu gewährleisten, dass der Schenkel Temperatur wird auf 32 ° C gehalten wird
4. Analyse und Interpretation
- Messen Baseline-to-Peak-Amplituden CMAP (mV) über die APB, ausländischen Direktinvestitionen und ADM Muskeln bei ALS-Patienten und die neuromuskuläre Erkrankung Mimik Kontrollen.
- Berechnen Sie die Split-Hand-Index (Abbildung 1) durch Multiplikation der CMAP Amplitude über den APB und FDI Muskeln aufgezeichnet, geteilt durch das Produkt CMAP Amplitude über die ADM Muskel aufgezeichnet, wie folgt:
SI = APB CMAP * FDI CMAP
_________________________
& #160; ADM CMAP - Bestimmen Sie das Diagnoseprogramm des Split-Hand-Index durch den Vergleich der SI-Werte zwischen ALS-Patienten und neuromuskuläre Erkrankung, Mimik pathologische Kontrollen nach den Standards für die Berichterstattung über die diagnostische Genauigkeit (STARD) Kriterien.
- Bestimmen Sie die optimale Diagnose Cutoff-Werte für die Split-Hand-Index mithilfe der receiver operating characteristic (ROC) Kurven. Ableiten ROC-Kurve durch Auftragen der Empfindlichkeit (y-Achse) und 1-Spezifität (x-Achse) für die SI-Werte von ALS und neuromuskuläre Erkrankung Patienten abgeleitet.
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Representative Results
Klinische Phänotyp
Insgesamt wurden 44 ALS-Patienten untersucht, von denen 76% (N = 33) wurden als definitive oder wahrscheinliche und 24% (N = 11) wie möglich ALS klassifiziert nach den Kriterien Awaji 11. Die Diagnose der ALS wurde in der "möglichen" Kohorte bestätigt nach umfangreichen Untersuchungen und klinische Follow-up von bis zu 3 Jahren und 53% in diesem Zeitraum starben. Bulbäre einsetzende Erkrankung zeigte sich in 41%, während die Gliedmaßen-Ausbruch in 59% der ALS-Patienten. Zum Zeitpunkt der Beurteilung, mittlere Erkrankungsdauer betrug 18,9 ± 3,1 Monate, ein Median-FRS-R-Score als 41 (32-45), was auf ein gewisses Maß an Behinderung.
Die neuromuskuläre Kontrollgruppe bestand aus 121 Patienten (mittleres Alter 54 Jahre) und enthalten die folgende Diagnose: Einschluss Neuropathien-Karpaltunnelsyndrom (CTS) und ulnaren Neuropathie am Ellenbogen (UNE), N = 62; demyelinisierende Neuropathie (N = 9); axonalen sensomotorischen Polyneuropathie (N = 36); cervical Radikulopathie (11); spino-bulbären Muskelatrophie (N = 1); Hirayama-Krankheit (N = 1), spinale Muskelatrophie (N = 1).
Neurophysiologische Studien
Bei ALS-Patienten zeigte sich eine signifikante Reduktion der Amplitude CMAP über die APB aufgezeichnet (ALS, 3,9 ± 0,5 mV, neuromuskuläre Störungen 8,1 ± 0,2 mV, P <0,001), FDI (ALS, 4,8 ± 0,7 mV, neuromuskuläre Erkrankungen 10,7 ± 0,3 mV, P <0,001) und ADM (ALS, 6,1 ± 0,5 mV, neuromuskuläre Störungen 9,7 ± 0,2 mV, P <0,001). Wichtig ist, dass die Reduktion der Amplituden CMAP war noch ausgeprägter bei der Aufnahme über die APB (CMAP APB 3,9 ± 0,5 mV; CMAP ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,001) und ausländische Direktinvestitionen (FDI CMAP 4,8 ± 0,7 mV; CMAP ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,05) Muskeln ADM dann in der ALS-Kohorte.
Von weiterer Bedeutung, das Ausmaß der Reduktion CMAP war noch ausgeprägter in den Extremitäten-onset-Patienten bei der Aufnahme in einPB (CMAP LIMB-ONSET 3,8 ± 0,4 mV; CMAP bulbären-ONSET 5,3 ± 0,6 mV P <0,05), DI (CMAP LIMB-ONSET 4,4 ± 0,7 mV; CMAP bulbären-ONSET 7,0 ± 0,9 mV P <0,05) und ADM ( CMAP LIMB-ONSET 5,8 ± 0,5 mV; CMAP bulbären-ONSET 7,6 ± 0,6 mV P <0,01) im Vergleich zu bulbären Muskeln Beginn ALS-Patienten. Im Gegensatz dazu ist bei der Aufnahme über die APB (8,1 ± 0,2 mV, P <0,0001) und ADM (9,7 ± 0,2 mV, P <0,01) Muskeln in der neuromuskulären Kohorte (CMAP FDI 10,7 ± 0,3 mV die Reduktion der Amplituden CMAP war prominentesten ).
Kombinieren der Amplituden CMAP, war es offensichtlich, dass es eine deutliche Reduzierung der Spalthand Index in ALS-Patienten im Vergleich zu Patienten neuromuskuläre Erkrankung (ALS 3,5 ± 0,6, neuromuskulären Störungen 9,1 ± 0,3, P <0,0001, 2A) 21. Während dieser Rückgang in der Split-Hand-Index war eine ubiquitous Befund bei ALS, wurde es am meisten bei ALS-Patienten mit Extremitäten einsetzende Krankheit ausgesprochen (SI-LIMB ONSET 2,3 ± 0,5; SI-bulbären ONSET 5,3 ± 1,2, p <0,0001, 2B) 21.
Analyse der ROC-Kurven offenbart eine gute diagnostische Genauigkeit des geteilten Hand Index der Differenzierung ALS von anderen neuromuskulären Erkrankungen, wie durch die Tatsache, dass die Fläche unter der Kurve (AUC) betrug 0,83 (P <0,0001, 3A) 21 bezeichnet. Ein SI-Wert von 5,2 oder weniger, wie durch die gestrichelte schwarze Linien (Fig. 3A) angezeigt wird, unterschieden ALS von anderen neuromuskulären Störungen 21. Wichtig ist, dass das Diagnoseprogramm des Split-Hand-Index größer war bei ALS-Patienten mit Extremitäten-onset-Krankheit (3B) 21.
Um das Diagnoseprogramm des Split-Hand-Index zu ermitteln, wurden SI-Werte zwischen t im VergleichSchlauch ALS-Patienten, welche die "definitive" versus "möglich" auf die diagnostische Kategorie Awaji-Shima 11 Kriterien. Wichtig ist, dass es eine signifikante Reduktion der SI bei Patienten als "möglich" eingestuft ALS (ALS MÖGLICH SI 5,1 ± 0,8; neuromuskulären Erkrankungen 9,1 ± 0,3, P <0,01). Darüber hinaus der 11 Patienten wie möglich ALS eingestuft, zeigten 64% eine Verringerung der Split-Hand-Index-Wert von weniger als 5,2. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse, dass eine abnormale Split-Hand-Index kann eine Diagnose der ALS in bis zu 64% der Patienten, die nicht die "definitive / wahrscheinliche" Awaji Diagnosekriterien zu unterstützen.
Potenzieller prognostische Relevanz, die Split-Hand-Index signifikant mit der Gesamt MRC-Score korreliert (rho = 0,7, p <0,001) und MRC-Score aus dem Daumenballen (rho = 0,8, p <0,001). Weitere Bedeutung zeigte die SI eine signifikante Korrelation mit der Rate der Krankheits progression (rho = - 0,4, P <0,05). Diese Ergebnisse zeigen, dass SI ist mit der Schwere der Erkrankung und Progression verbunden, wodurch eine mögliche Rolle für die SI in ALS Prognose hindeutet.
Fig. 1 ist. Split Handzeichen bezieht sich auf die Vorzugs Schwund der Daumenballen komplexe Gruppe von Muskeln [abductor pollicis brevis (APB) und erste Rücken interossea (FDI)] Muskeln, wenn sie der Hypo [Entführer stellige minimi (ADM)] Muskeln verglichen. Die Split-Hand-Index ist durch Multiplikation der Verbindung Muskelaktionspotential (CMAP) Amplitude über die APB durch, dass über die FDI aufgezeichnet und Teilen des Produktes durch den CMAP Amplitude über die ADM aufgezeichnet berechnet. (Zum Teil wiedergegeben von Menon und Kollegen. Split Hand-Index für die Diagnose von amyotrophic Lateralsklerose. Von Menon et al. 21.
2. (A) Die Split-Hand-Index (SI) war maßgeblich an der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) reduziert, im Vergleich zu Patienten, neuromuskuläre Erkrankung (NMS). (B) Die Reduzierung der SI war prominentesten bei ALS-Patienten mit Schenkel-onset-Erkrankung. *** P <0,001; **** P <0,0001.
3. (A) Die Split-Hand-Index (SI) robust differenzierte Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) aus neuromuskuläre Erkrankung Patienten (NMS), mit einer optimalen diagnostischen Cut-off-Wert, der 5.2. (B) Das Diagnoseprogramm von SI war in den Extremitäten-onset ALS-Patienten mehr im Vordergrund. (Zum Teil wiedergegeben von Menon und Kollegen. Split Hand-Index für die Diagnose der amyotrophen Lateralsklerose. Von Menon et al. 21.
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Discussion
Die vorliegende Studie berichtet über das Diagnoseprogramm des Split-Hand-Index in ALS, einer neuartigen neurophysiologischen diagnostischen Biomarker. Die SI zuverlässig unterschieden ALS von neuromuskulären Erkrankungen, mit einer optimalen Diagnose-Cut-off-Wert von 5,2. Die Verringerung der SI war in Gliedmaßen-onset ALS-Patienten prominentesten. Wichtig ist, dass ein wesentlicher Anteil der ALS-Patienten, die in der diagnostischen Kategorie "möglich" nach den kürzlich entwickelten Diagnosekriterien 11 klassifiziert wurden, zeigten eine abnormale SI. Zusammengenommen Erkenntnisse aus der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass die Split-Hand-Index kann eine diagnostische Biomarker der ALS zu sein, möglicherweise Unterstützung in einer früheren Diagnose der ALS.
Diagnosekriterien, die sich auf das Vorhandensein von oberen und unteren motorischen Neuronen Dysfunktion in mehreren Regionen, entwickelt worden, um die Diagnose von ALS-6, 11, 22 zu unterstützen. Diese Kriterien, aberwurden als unempfindlich und manchmal von Patienten Verträglichkeit aufgrund der Notwendigkeit, umfangreiche Nadel EMG Probenahme 7-10, 14-16 auszuführen begrenzt gezeigt. Folglich kann kritische Diagnoseverzögerung ergeben, vielleicht über die therapeutische Zeitfenster.
Die Split-Hand-Index, ein einfaches neurophysiologischen Biomarker, kann leicht in einem klinischen Umfeld durchgeführt werden. Wichtig ist, dass die vorliegende Studie unterstreicht die Diagnoseprogramm des Split-Hand-Index in ALS, besonders in den Extremitäten auftretende Krankheit. Von Bedeutung ist die Feststellung, dass Reduktion der Split-Hand-Index war eine frühe Funktion in ALS, unterstreicht das Unternehmen sein Diagnoseprogramm. Letztlich ist die Anwendung der SI kann die Rekrutierung von ALS-Patienten in klinische Studien zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf, wo Effizienz künftiger neuroprotektive Mittel können auf ihrem Höhepunkt sein, zu führen.
Eine mögliche Einschränkung der Split-Hand-Index kann in der Einstellung auftretencoexistent Brenn Druck Mononeuropathien, insbesondere Karpaltunnelsyndrom und ulnaren Neuropathie am Ellenbogen. Klinische, neurophysiologische und radiologische Korrelation sollte dann verwendet werden, um ein bestimmtes Muster zu implementieren Pathologie und alternative Verfahren müssen beurteilen, um so eine Diagnose ALS 23, 24 herzustellen. Darüber hinaus kann die SI in fortgeschrittener Erkrankung beschränkt werden, wenn möglicherweise globale Atrophie der intrinsischen Handmuskeln sein. Wie bei Brennmononeuropathien, sollten andere diagnostische Verfahren verwendet werden, um die Diagnose von ALS zu bestätigen. Zusätzlich vermeidet ein Beitrag von einem Volumen durchgeführt als Reaktion auf die Amplitude CMAP kritisch vor den diagnostischen Wert der SI abzuschließen. Leitungsvolumen kann durch entsprechende Positionierung der Aufzeichnungselektroden reduziert werden, so daß eine Reaktion mit negativer CMAP Start und geeignete Stimulationsintensität sollte verwendet werden, um Kreuzstimulation verhindern gewährleisten. Wenn alles wie Potentiometeral Einschränkungen angesprochen, die SI könnte als mögliche diagnostische Hilfe bei ALS eingesetzt werden.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu offenbaren.
Acknowledgments
Finanzierung Unterstützung der Motor Neuron Disease Research Institute of Australia (MNDRIA), Sylvia und Charles Viertel Charitable Foundation Clinical Investigator Grant, Ramaciotti Foundation und National Health and Medical Research Council of Australia (Projektförderung Nummer APP1024915) wird dankbar anerkannt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Abrasive gel (Nu Prep) | Weaver and Company | N-TA\/P\H-3 ENG | Skin preperation |
| Alcohol wipe | Triad Disposables | 103101 | Skin preperation |
| Recording gel (Ten20 Conductive gel) | Weaver and Company | N-TA\/P\H-3 ENG | Recording motor responses |
| Amyotrophic lateral sclerosis rating scale-revised questionnaire | Publication | Experimental builder | Stage disease |
| Medical Research Council muscle strength scale | Medical Research Council-UK | Experimental builder | Stage disease |
| Equipment | Company | Catalog number | Comments |
| Nerve conduction machine (Synergy/Nicolet EDX) | CareFusion | SA110106M | To measure split hand index |
| Synergy software | CareFusion | 765654679 | To measure split hand index |
| Tem millimeter gold cup disc electrodes | Grass Technologies | F-E5GH-60 | To record motor responses |
| Neural earth plate | Westmead Hospital | Experimental builder | To record limb temperature |
| Thermometer | Westmead Hospital | Experimental builder | To record limb temperature |
References
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