Summary
以下の実験では、マウスでの痕跡恐怖条件付けのためのプロトコルを記述します。連想記憶のこのタイプは、中立的な刺激と無条件刺激を分離し、トレース期間を含む。
Abstract
この実験において、我々は、学習及び記憶を測定するための手法を提示する。ここで紹介する痕跡恐怖条件プロトコルでは中性刺激と無条件刺激の間に5ペアがあります。各空調トライアルを分離20秒トレース期間があります。翌日の凍結を条件刺激（CS）と、トレース期間のプレゼンテーション中に測定される。三日目に文脈記憶を測定するために、8分間の試験があります。代表的な結果は、無条件刺激することなく、音のプレゼンテーションを受けたマウスと比較して嫌悪無条件刺激（ショック）で発表されたマウスからである。痕跡恐怖条件付けに成功し、他の恐怖条件付けの方法で見つからないマウスでは微妙な学習と記憶の欠損や機能強化を検出するために使用されています。恐怖条件付けこのタイプの内側前頭前皮質及び海馬の間の接続に依存すると考えられている。一つは、現在の論争は、このメソッドは扁桃体に依存しないように考えられているかどうかである。そのため、他の恐怖条件付け試験は、このような遅延の恐怖条件付けを介するなど扁桃体依存学習と記憶の効果を調べるために必要とされる。
Introduction
恐怖条件付けでは中性刺激（NS）は、嫌悪無条件刺激（米国）と対になっている。 NSは普通のトーンであり、米国での反復のペアリングを通じて条件刺激（CS）となります。 CSは次に嫌悪米国の非存在下で、例えば凍結などの馴化応答（CR）を誘発することができる。一般的に使用される恐怖条件プロトコルは遅延条件付けである。このプロトコルでは、NSと米国の発症は、連続または刺激提示中に一部重複しています。同時エアコン、後方コンディショニング、および痕跡条件1：遅延恐怖条件が時間的連想コンディショニングの最も一般的に使用されるタイプの一つであっても、連想コンディショニング時間的配置の他のいくつかの種類があります。痕跡恐怖条件付けでは「トレース」の期間に生じた数秒のNSと米国の間で刺激のない区間があります。
いくつかの研究では、財政赤字を報告している痕跡恐怖条件におけるS神経毒性病変は構造で生産されていたときに海馬2-5または薬理学的薬剤は、海馬内受容体機能をブロックするために使用されているに入力。海馬の病変は痕跡条件と文脈条件における赤字になりますが、遅延恐怖条件8を損なわない。痕跡恐怖条件付けを使用するいくつかの利点があります。恐怖条件付けプロトコルは、三日間の試験期間にわたって達成かつ空間依存しない海馬依存性記憶を可能にすることができる。トレース恐怖条件付けは、モリス水迷路、新規物体認識試験、または海馬依存性記憶を調査中の他の迷路試験に相補的試験として使用することができる。
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Protocol
以下の実験で使用したマウスは、14時間の明および10時間の暗時（6時00分時間20:00）日周サイクル、22℃の周囲温度でベイラー大学で生成され、収容した。マウスは食餌および水を自由摂取のアクセス権が与えられた。マウスへのすべての手順は、実験動物の管理と使用に関する健康ガイドラインの国立研究所を遵守していた動物のプロトコルは、ベイラー大学動物実験委員会によって承認された。
概要
トレース付きの恐怖タスクがWiltgenと同僚9で説明した手順に基づいています。
1。機材の準備
恐怖条件付け装置室（26センチ×22センチ×18センチメートル）はアクリル2辺、金属である2辺と穏やかなフットショックを配信するために使用されている格子床底から構成されています。検査室は、家です音減衰されたチャンバー内のD。チャンバはまた、動き検出ソフトウェアに影響を与える外光を防止するための遮光ある。
- 検査室用の衝撃レベル、光レベル、音の強さのレベルを校正します。検査室のバックグラウンドレベルを測定します。このチャンバー内のバックグラウンドノイズは65デシベルです。このレベルを測定するために、サウンドメーターを使用してください。メーターは、70デシベルに設定され、Cに、そしてゆっくりと設定検出に設定する必要があります。
- 0.5ミリアンペアに衝撃レベルを校正します。正しく衝撃レベル（材料表を参照）を校正するために外部校正装置を使用してください。ショック発生器の内部の測定は正確ではない。ショック発生器は、正確に標準電流計により測定することができないスクランブルショックを投与する。
- グリッドバーのいずれか1のリードを配置し、他方のリード3または4のバーの上に置きます。ショックを管理する衝撃波発生装置を使用してください。正しいレベルが達成されるまで、ショックレベルを調整します。 EAのためにこれを行うCH調整チャンバーを恐れている。
- 室内の光レベルを測定する際室にドアを閉めます。約1.0への光レベルを校正します。これは、この実験で使用FreezeFrameソフトウェアに固有の番号である。外光計は2ルクスとしてこれを読みます。光レベルはハウスライトの位置を移動させることにより、レンズの凝縮器を調整することによって調整することができる。調整後のレンズのための調整ネジはしっかり締めてください。
- 85デシベルにサウンドデシベルレベルのキャリブレーションを行います。デシベルレベル（材料表を参照）を校正するためにテストケージの中に外部デシベルメーターを使用してください。提示音が2,700 Hzのトーンになります。注：6ヶ月よりも古いマウスを用いた場合は、それ以上の年齢のマウスが赤字を聞いて持つことができるので、ホワイトノイズを使用する方がよい場合があります。
- この装置は、別々の保持室に科目を取る準備ができていた後。注：試験室と同じ部屋にマウスを収納しないでください。
- ラベル番目テストのためにテストされたマウスのE尾。それは、テストの前に、過剰な処理を減らすことが最善です。代替的に、尾部は、実験前日には、ストレスを扱う低減するために標識することができる。マウスは、それらを30分間室温に順応することを可能に標識された後。テストが完了した後のマウスを収容するための余分なきれいなケージを持っています。
2。エアコンデイ1トレース
- ケージから各マウスを削除し、恐怖条件付け室に輸送するための個々のケージに入れます。各ケージのためのクリーンな寝具を使用してください。正しいテストをマウスの秩序を維持するために、転送ケージに付箋紙を置きます。注：マウスを単独で収容されている場合、それらはそれらのホームケージに搬送することができる。
- 試験チャンバー内にマウスを置き、ドアを閉めます。ソフトウェア·プログラムを起動します。
- 訓練日に、マウスに3分間チャンバを探索することを可能にする。ソフトウェアは、20秒の音（85デシベル、2700ヘルツ）Tを提示動物O。 20秒の痕跡期間の後、軽度の衝撃（2秒、0.5ミリアンペア）が、動物に投与される。
- 彼らはビデオを見ることで、嫌悪刺激を受けたことを確認するために、被験者の反応を記録します。 200秒試行間の間隔は5コンディショニング試験を分離している。各試験は、20秒遅れの衝撃に続いて20秒のトーンで構成されています。
- テストが完了した後に動物は、試験ケージから取り外す前に、1分間の試験室に残ることができます。
- バック転送ケージに動物を配置し、そのホームケージに戻します。追加のマウスは彼らのホームケージに存在する場合は、個別にすべてのマウス完全なテストするまで、マウスを収容する。これはテストされていない他のマウスにストレスを軽減します。別の解決策は、単独で連続的に1ケージからマウスを除去する影響を低減するために、試験前1週間、すべてのマウスを収容するであろう。
- EAC後、30％イソプロパノールで検査室を清掃してくださいH動物は、テストされています。
- 繰り返します、試験コホートにおけるすべてのマウスのための2.2から2.7を繰り返します。
- コホート内の最後のマウスがテストされた後に、そのコロニーの部屋にすべてのマウスを返します。
3。トレース恐怖条件付け2日目：トレースメモリテスト
- トレースメモリテストは2日目に行われます。このプロトコルでは3トーンの発表があります。トレース条件付け試験のための新しいコンテキストにマウスを置きます。
- 3 20秒トーンのプレゼンテーションに続いて2分のベースライン期間でプログラムを実行するためのソフトウェアを準備します。各トーン·プレゼンテーションの間にSA 220秒のITIがあります。
- 新しいコンテキスト条件については、形状、質感、および空調室の色を変更するために、チャンバの床の上に透明なアクリルインサートを配置します。
- 床の下に挿入量るボートにバニラエッセンスを配置することによって、チャンバー内の臭気を変更します。
- 70％エタノールの代わりに30％イソプロパノールで室内を清掃します。注：これは役立ちます小説コンテキストを作成する。
- 保持室にマウスを持って、必要に応じてテストのために自分の尾を再ラベル。
- シュレッダー紙でベッドを置き換えることにより、新たなコンテキスト転送ケージを準備します。注意：これは小説コンテキストを作成するのに役立つだろう。
- プログラムを起動して、試験チャンバー内にマウスを置きます。テストが完了した後、70％エタノールでチャンバーを清掃します。
- 痕跡条件が完了した後にホームケージにマウスを返します。すべてのマウスがテストされたとき、そのコロニーの部屋にすべてのマウスを返します。
4。トレース恐怖条件3日目：コンテキストメモリテスト
- 三日目に文脈条件付けが行われる。 8分間の凍結挙動を記録するプログラムを実行するためのソフトウェアを準備します。
- テストする前に、各マウスをテストした後、30％イソプロパノールで室内を清掃します。コンテキストは、1日目のものと同一である必要があります。転送ケージは1日目と同じでなければなりません。
- プログラムを起動して、試験室において、各マウスを置きます。テストが完了した後、30％イソプロパノールで室内を清掃します。
- 完成したときに彼らのコロニーの部屋にすべてのマウスを返します。
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Representative Results
代表的な結果のために我々は中立的な刺激を受けたが、無条件刺激（無ショック状態）を受信しなかったマウスと比較して無条件刺激（ショック状態）と中性刺激のペアを受信した制御のC57BL/6J成体マウスからのデータを提示。それは、第1のプロトコルが正しく行われたか否かを決定するために、この行動試験をセットアップするとき、この条件を実行することが重要である。
図1のデータは、痕跡恐怖条件付け試験において、C57BL/6Jマウスの訓練の日を表しています。それはトレーニングの日中にすべての条件にわたってグループを比較する必要はない。しかしながら、ベースライン内の初期差異があるかどうかを評価するためにベースライン期間を調べるために有用である。我々は、ベースライン条件T（1,10）における凍結のレベルの違いは観察されなかった= 0.6、P = 0.56。これは、凍結には初期差異がないことを実証しているルVELS。一般的に低凝固レベルは初期の学習トライアル、ありますが、空調ペアリング試験上の凍結挙動の増加がある。私たちは、グループF（1,10）の主な効果を発見した16の期間にわたる衝撃とノーショック状態の違い= 60.3、P <0.001を分析した混合モデル分散分析を実行したとき。グループF（1,10）の主効果が見られた= 215.9、P <0.001、およびグループの時間の相互作用F（1,10）によって= 133.9、P <0.001。分析は、2つの群間で有意取得差があったことを示している。
図2のデータは、トーンショックのペアリングを持っていたマウス（ショック条件）と5トーン調整試験全体でショックのペアリング（ノーショック条件）することなく、同じ手順を受けたマウスの間で凍結挙動を示している。ショック条件のマウスは痕跡恐怖条件トーンショックのペアの間の関連付けを形成した。混成デザインANOVAは、F（1、10）のグループのための学習の主な効果を検討するために使用された= 83.48、P <0.001。コンディショニング試験（時間）、F（3,30）= 24.83、P <0.001、及び基X時間の相互作用F（3,30）= 4.7、P <0.01の主効果もあった。群×時間の相互作用があったため、時点ごとに個別のt-検定を、各時点で群間の差を調べるために行った。トーンさt（1,10）= 8.6、p <0.001;トレース期間t（1,10）= 5.3別個のt検定は、ベースラインtにおける基（1,10）= 6.8、p <0.001の有意差を明らかに、P <0.001、および試行間間隔t（1,10）= 5.1、P <0.001中。トーン、トレース期間、および試行間間隔のデータは3プレゼンテーション全体で平均した。データは、痕跡条件実験に成功したトレース·コンディショニング·プロトコルへの学習の違いを生じたことを証明している。
図3のデータは、FREEZを実証トーンショックのペアリング（ショック条件）し、コンテキスト状態でショックのペアリング（ノーショック条件）することなく、同じ手順を受けたマウスを持っていたマウスの間ING行動。痕跡条件が実装された後、コンテキスト条件テストは、48時間後に発表された。ショック条件でのマウスはショックコンディションマウスF（1,10）= 12.5、P <0.01よりも、元の文脈でかなり多くの凍結を持っていた。時間Fの主効果（7,70）= 5.5、P <0.001もあったが、時間とのグループF（7,70）の間には相互作用がありませんでした= 0.78、P = 0.61。データは、CSが痕跡恐怖条件付けで、米国と対になったときの痕跡条件実験に成功文脈学習を生じたことを証明している。
図1。痕跡恐怖条件付けの訓練日のデータ。黒いバーが嫌悪無条件刺激（ショック）を受けたマウスからのデータを表す。赤いバーは嫌悪無条件刺激（NOショック）を受けますが、音刺激を受けなかったマウスを表す。バーは平均（SEM）での訓練日中のマウスのパーセント凍結の平均値±標準誤差を表す。
図2。データトーンテスト以下の痕跡恐怖条件付けのマウスから。無条件刺激（ショック状態）を受けたマウスは、ベースラインにショック（ノーショック条件）を受信しなかったマウスと比較してより多くの凍結を持っていた、トーン、トレース、および試行間間隔（ITI）。バーは平均を表すトーン·テスト中にマウスで凍結平均（SEM）パーセント±標準誤差。 Astericks（***）は、有意な群差（p <0.001）を示す。
図3。痕跡恐怖条件次のコンテキスト試験で試験したマウスからのデータ。ショックを受けたマウスは、8分のトライアル間でコンテキスト試験条件んのショック状態のマウスと比較してより多くの凍結を持っていた。データポイントは、コンテキストのテスト中の平均（SEM）マウスのパーセント凍結の平均値±標準誤差を表す。 Astericks（***）は、有意な群差（p <0.001）を示す。
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Discussion
痕跡恐怖条件付けの基礎となる神経回路を解明したいくつかの研究が行われている。トレース恐怖条件付けは、海馬CA1 12月14日のに関与すると考えられている。証拠は、内側前頭前皮質（のmPFC）は、トレースまばたき空調15に大きな役割を果たし、のmPFCを痕跡恐怖条件付けに関与することが見出されていることもある。ある研究では、このようにトレース期間17中にメモリを維持することができる構造を提供する、のmPFCニューロンは、トレース期間の間に持続的な活性を提供することを見出した。
のmPFCの役割を調べることにより、連想記憶の形成における分子事象のタイムラインを検査することができる。ラニアンら 16のmPFCで細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）を阻害すると、記憶保持に干渉ことがわかったが、メモリのエンコーディングを妨害しなかった。 phospにおいてさらに増加前頭前皮質のhorylated ERKは、以前の海馬においてより報告された。 ERKは、長期記憶に関与すると考えられているので、のmPFCは長期記憶の保持に関与する重要な構造であってもよい。他の研究は、長期記憶とのmPFCおよび海馬の間の相互作用の他のシグナル伝達経路の役割を調べることができる。
痕跡恐怖条件付けの別の用途は、微妙な海馬依存学習と記憶の変化を調べることである。 GABA作動性抑制を減らす遺伝子操作は、遅延恐怖条件を変更することなく、痕跡条件を強化する。別の研究では、痕跡恐怖条件でのみGABA A受容δサブユニット9に欠けていたメスのマウスでは増強されたことがわかった。別の研究は、痕跡恐怖条件付けはGABAA受容α422を欠くマウスにおいて増強されていることがわかった。そのため、恐怖条件付けは、O微妙海馬依存性の学習と記憶の強化を検討することが有用であり得る微量R赤字。痕跡条件は、文脈的恐怖条件付けプロトコル23を用いて見出されたものと同様GABAeric活性に対するニューロステロイドの作用を検出するのに十分な感度であってもよい。雄と雌のマウスを使用されているノックアウトやトランスジェニックマウスで学習や記憶障害を調べるときに、これは重要な考慮事項があります。
痕跡恐怖条件付けはのmPFCおよび海馬の役割を調べるために有用であり得るという証拠がたくさんあるにもかかわらず、痕跡恐怖条件付けは扁桃体に依存しているかどうか、いくつかの論争がある。 1レポートで、彼らは扁桃体およびトレースや恐怖条件24を遅延させるための海馬の寄与を調べるために、二重解離研究を行った。彼らはGABAAアゴニストによって扁桃体を不活性化したときに減損は痕跡恐怖条件付けの獲得や統合を中断することなく、文脈と遅延条件付けにあったムシモール。目の不活性化Eの背側海馬は、遅延恐怖条件を損なうことなく、痕跡条件や文脈記憶を損なう。これらの結果は強く痕跡恐怖条件付けは扁桃体を必要としませんサポートしていますが、他の研究は矛盾する結果25から27を発見した。 Kwapis ら 25は、遅延の統合と恐怖条件をトレースが基底外側扁桃体へのタンパク質合成阻害剤anisomysinの注入によって破壊されることがわかった。これらの論文が互いに矛盾するように見えるにもかかわらず、痕跡恐怖条件付けを行う際に考慮する必要があるいくつかの手続きの違いがあります。
痕跡恐怖条件を調べるときには、いくつかの実験パラメータを考慮することが重要です。一つは連想コンディショニング、このタイプで使用する動物の種類である。 Kwapis らの研究。だから、25使用済みラットおよびRaybuckとLattal 24の研究に使用したマウス痕跡恐怖条件付けの基礎となる神経回路における種違いが生じる場合がございます。このホワイトペーパーで説明されたプロトコルは、マウス用に設計されています。このプロトコルは、ラットまたは他の種のために使用することができるが、扁桃体及び海馬を不活性化するために二重解離実験デザインを使用して検証研究は、他の動物における有効性を決定するために実行する必要がある。
別の考慮事項は、訓練日の痕跡条件試行回数である。それは、多かれ少なかれ、コンディショニング試験は神経構造が痕跡恐怖条件付けで募集されている影響を与える可能性があることがあります。このプロトコルでは5コンディショニング試験を用いた。追加の条件付け試験が追加された場合、追加のペアで募集さになる他の神経構造の追加的な活性化があるかもしれません。ペアの数が変化する場合に加えて、トレース期間が延長または短縮することができる。しかし、笙いくつかの証拠があるRTトレース間隔は海馬を係合しないとCSと米国のプレゼンテーションの間に間隔を持たない恐怖条件を遅らせるために、同様の結果になることがあります。したがって、15〜20秒の範囲のトレース間隔が海馬に係合するようにいくつかの研究で報告されている。別の変更は、無条件刺激の強さである可能性があります。ここで紹介するプロトコルでショックは0.5ミリアンペアに設定した。追加のペアリングが必要な場合は、ショックレベルが0.3ミリアンペアまで低下させることができた。少数のショックが必要とされる場合には、衝撃レベルが0.7ミリアンペアに設定することができる。 0.7ミリアンペアよりも高い衝撃レベルは避けるべきである。
海馬依存痕跡条件の検証実験を行う際には神経構造が不活性化されると考慮事項である。これは、代替的な回路は、それが前の訓練に非活性化されるときに、海馬を利用しない文脈的恐怖条件付けに使用することができることが見出された。したがって、dは不活性化のタイミング痕跡条件の間ifferent神経構造が重要な検討事項である。
恐怖条件付け実験のためのもう一つの重要な考慮事項は、ベースラインレベルです。ベースラインレベルは、多くの研究がトーンプレゼンテーション32の間、凍結のレベルからのベースラインレベルを引くか、試行間間隔33からのベースラインレベルを差し引くので、報告することが重要です。これらの操作には、ベースラインのレベルが同じ全体の基であることが基本的な仮定を持っている。しかし、正の相関がベースライン恐怖レベルおよびトーン恐怖レベル34との間に報告されている。ジェイコブスらの論文34は、ベースラインレベルを低下させ、恐怖条件付けの際にベースラインレベルを考慮して、どのようにいくつかの戦略を説明しています。サブトラクション法を用いて、ベースラインレベルの上にトーン調整での凍結の比法を用いる場合、又は番目を使用する場合、これらは重要な考慮すべき事項であるベースラインレベルの違いを考慮するために、電子のベースライン共変量の方法。
最初の恐怖条件を確立するときに、もう一つの重要な制御が対になっていない対照群を使用することである。対になっていない対照群には、CSと米国のプレゼンテーションの間のランダムな間隔がある実験装置で構成することができます。 CSと米国は別の日29に提示されている場合を別のアプローチは、することができます。対になっていない対照群には、増感、ノベルティストレス、pseudoconditioning、凍結行為を助長することができる他の要因として、非会合性の影響を決定するために有用である。 Smith ら 29は 、痕跡恐怖条件付けプロトコルの異なるタイプの使用を記載し、どのようにマウスの三つの異なる株における非会合性の影響を低減するために最適化することができる。マウスでの恐怖条件を最適化する際に、これらは重要な検討事項である。
痕跡恐怖条件付けはSeveraのを提供しています遅延恐怖条件や空間学習での調査結果を補完することができ、L利点。しかし、1は齧歯類、痕跡条件試行回数、および回路の操作のタイミングの選択が大幅に結果の結果と解釈を変えることができることを認識する必要があります。別の制限は、痕跡恐怖条件付けが扁桃体依存性の学習を調べるために使用できるかどうか論争の的であることである。最初の治療またはノックアウト動物の影響を検討するときに制限があります。戦略面では、まず海馬に依存します扁桃体依存の学習と記憶し、コンテキスト·コンディショニングを、調べることができ、遅延が懸念コンディショニングプロトコルを使用するのがベストでしょう。一つは、その後さらに痕跡恐怖条件での学習と記憶の違いを調べるために、被験者の別のコホートを使用することができます。
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Disclosures
著者らは、開示することは何もありません。
Acknowledgments
この作品は、ベイラー大学研究評議会の助成金によっててんかん財団からの研究助成金からサポートされています。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| FreezeFrame | Coulbourn | ||
| 30% Isopropanol | Purchase 90% isopropanol and dilute it down to 30% | ||
| 70% Ethanol | |||
| Amp-meter | Med-Associates | ENV-420 | Windows XP, Vista, and 7 Compatible (32-bit only) |
| Digital Sound Level Meter | 33-2055 | ||
| Vanilla Extract | McCormick Pure Vanilla Extract | ||
| Sticky Notes | Post-it | 3 in x 3 in |
References
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