Summary
Vedvarende praksis forbedrer præcisionen af koordinerede bevægelser. Her introducerer vi en enkelt pille nå opgave, som er designet til at vurdere indlæring og hukommelse af forben færdighed i mus.
Abstract
Reaching for og hente objekter kræver præcise og koordinerede motoriske bevægelser i forelimb. Når mus gentagne gange uddannet til at forstå og hente mad belønninger placeret på et bestemt sted, deres motoriske ydeevne (defineret som præcision og hastighed) forbedrer gradvist over tid, og plateauer efter vedholdende træning. Når en sådan nå færdighed er mestret, er dens yderligere vedligeholdelse ikke kræver konstant praksis. Her introducerer vi en enkelt pille nå opgave at studere anskaffelse og vedligeholdelse af dygtige forben bevægelser i mus. I denne video, vi først beskrive den adfærd af mus, der er almindeligt forekommende i denne indlæring og hukommelse paradigme, og derefter diskutere, hvordan man kategorisere disse adfærdsmønstre og kvantificere de observerede resultater. Kombineret med musen genetik, kan dette paradigme anvendes som en adfærdsmæssig platform til at udforske de anatomiske fundament, fysiologiske egenskaber og molekylære mekanismer for indlæring og hukommelse.
Introduction
Forstå mekanismerne bag indlæring og hukommelse er en af de største udfordringer i neurovidenskab. I det motoriske system, er erhvervelsen af nye motoriske færdigheder med praksis ofte omtales som motorisk læring, mens fastholdelse af tidligere indlærte motoriske færdigheder betragtes som motor hukommelse 1. At lære et nyt motorik er normalt afspejles i en forbedring af den ønskede motor resultater over tid, indtil et punkt, når motoren færdigheder er enten perfektioneret eller tilfredsstillende konsekvent. For de fleste tilfælde kan den erhvervede motor hukommelse vare ved i lang tid, selv i fravær af praksis. Hos mennesker har Neuroimaging undersøgelser ved hjælp af positron emissions tomografi (PET) og funktionel magnetisk resonans (fMRI) vist, at den primære motor cortex (M1) aktivitet ændrer i købet fase af motorik læring 2-4, og midlertidig interferens i M1 aktivitet ved lavfrekvent transkraniel magnetisk stimulation fører til signifiligt forstyrret fastholdelse af motor adfærdsmæssige forbedringer 5.. Tilsvarende forben-specifik uddannelse i rotter inducerer funktionelle og anatomiske plasticitet i M1, eksemplificeret ved stigningen i både c-fos aktivitet og synapse / neuron forholdet i M1 kontralaterale til den uddannede forelimb under den sene fase af motorik læring 6. Desuden en lignende uddannelse paradigme styrker også lag 2/3 vandrette forbindelser i den kontralaterale M1 svarende til den uddannede forelimb, hvilket resulterer i reduceret langsigtet (LTP) og øget langsigtet depression (LTD) efter rotter erhverve opgaverne 7. Sådanne synaptisk modifikation er dog ikke observeret i M1 kortikale regioner svarende til utrænede forben eller bagben 8. Alternativt når M1 er beskadiget gennem slagtilfælde, er der dramatiske mangler i forben specifikke motoriske-færdigheder 9. Mens de fleste af de motoriske adfærdsmæssige undersøgelser er blevet udført på mennesker, abes og rotter 2-8,10-17 mus blevet et attraktivt modelsystem på grund af dens stærke genetik og lave omkostninger.
Her præsenterer vi en forelimb specifik motor-færdighed læringsbegreb: en enkelt pille nå opgave. I dette paradigme, mus uddannet til at udvide deres forelimbs gennem en smal sprække til at forstå og hente mad pellets (hirse frø) placeret på et fast sted, en adfærd svarende til læring bueskydning, dart-kaste, og skydning basketbolde i human. Dette nåede opgave er blevet ændret fra tidligere rotteundersøgelser som har vist lignende resultater mellem mus og rotter 18. Ved hjælp af to-foton transkranial billedbehandling, har vores tidligere arbejde fulgt dynamikken i dendritiske Torner (postsynaptiske strukturer for flertallet excitatoriske synapser) over tid i løbet af denne uddannelse. Vi fandt, at en enkelt træningssession medført en hurtig fremkomst af nye dendritiske pigge på pyramideneuroner i den motoriske hjernebark kontralateral til den uddannede forelimb. Subsequent uddannelse af samme nå opgaven fortrinsvis stabiliseret disse learning-induceret pigge, der varede længe efter træning opsagt 19. Desuden pigge, der opstod i løbet af gentagelser af nå opgave tendens til at klynge sammen dendritter, mens pigge dannet under tandem udførelse af nå opgave, og en anden forelimb-specifikke motor opgave (dvs. pasta håndtering opgave) ikke klynge 20.
I den foreliggende video beskriver vi trin-for-trin opsætningen af denne adfærdsmæssige paradigme, fra den indledende fødevarer berøvelse formgivning, og motoren uddannelse. Vi beskriver også den fælles adfærd af mus under processen med at udføre denne adfærdsmæssige paradigme, og hvordan disse adfærdsmønstre er kategoriseret og analyseret. Endelig vil vi diskutere de forholdsregler, der er nødvendige for at praktisere en sådan læringsbegreb og de spørgsmål, som kan opstå i løbet af dataanalyser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Eksperimenter er beskrevet i dette manuskript blev udført i overensstemmelse med de retningslinjer og regler, der er fastsat ved University of California, Santa Cruz Institutional Animal Care og brug Udvalg.
1.. Setup (se også Materialer List)
- Brug hirse frø som foderpiller.
- Brug en skræddersyet klart plexiglas uddannelse kammer (20 cm høj, 15 cm dyb og 8,5 cm bred, målt udefra, med tykkelsen af plexiglas 0,5 cm), der indeholder tre lodrette spalter (en spalte på »formning« kant, og to spalter på den modsatte "uddannelse" kant). De lodrette spalter skal være 0,5 cm bred og 13 cm høj og være placeret på den forreste væg af kassen: i midten, på venstre side, og på den højre side (figur 1A).
- Brug en skrå bakke for at holde frøene anvendes under forme sessioner. Bakken kan custom-made fra tre objektglas (figur 1b).
- Forbere en fødevare platform (8,5 cm lang, 4,4 cm bred og 0,9 cm høj). Denne fødevare platform er placeret i den forreste side (der vender mod træner) af uddannelsen kammer under træning. Der er to divot slots på den mad platform for positionering frø, et slot på venstre og det andet slot på højre side. De opslåede er 0,3 cm fra den lange kant, og 2,4 cm fra bredden kant (figur 1C). De venstre og højre divot slots svarer til venstre og højre spalte i mus uddannelse kammeret og anvendes til træning af dominerende forlemmer. Formålet med at have disse divot slots er at sikre, at frøene er placeret fast på det samme sted for hver nå forsøg.
- Under sessioner har i hånden et par pincet, vejning skala, og stopur.
2. Mad Deprivation (2 dage)
- Hver mus afvejes for at opnå en baseline kropsvægt før mad afsavn.
- Food-begrænse mus i 2 dage for at indlede kropsvægttab. Som et generelt udgangspunkt musene givet 0,1 g mad pr 1 g kropsvægt per dag (fx en mus, der vejer 15 g, vi normalt starte med 1,5 g af fødevarer). Juster mængden af mad baseret på baseline kropsvægt, satsen for vægttab, køn og alder af mus. Mens kropsvægt, kan fortsætte med at falde lidt mere i løbet af udformningen fase sådan reduceret kropsvægt (dvs. ~ 90% af den oprindelige baseline vægt) bør opretholdes i hele uddannelse (figur 2A og 2B). Mængden af fødevarer nødvendig for at opretholde musens kropsvægt er typisk den samme som den mængde, der anvendes i begrænsning.
3. Shaping (3-7 dage)
- Gruppen levested akklimatisering (Dag 1): Sæt to mus i træningen kammer på samme tid. Placer cirka 20 frø / mus inde i kammeret for deres forbrug. Lad mus for at bo i kammeret i 20 min, og derefter sætte dem tilbage i deres hjembur.
- Individuel habitat akklimatisering (Dag 2): Den samme opsætning som i trin 3.1, men placere mus i træningen kammer individuelt. Formålet med gruppe-og individuel habitat akklimatisering er at få musene fortrolig med både uddannelse kammeret og hirse frø.
- Bestemmelse af forben dominans (Dag 3 og nyere): Placer enkelt spalte side af uddannelsen kammer nedad (figur 1D). Fyld madskuffe med frø. Tryk fødevarer bakken op mod forvæg uddannelse kammeret, således at frøene tilgængelige for musen. Placer mus i bur enkeltvis. Hvis de er tilstrækkeligt interesseret i frøene placeret på fødevarer bakken, ville de pløjer gennem spalten for at få frø indeni. De vil derefter afhente frø og forbruge dem. »Formning« betragtes færdig, når begge følgende kriterier er opfyldt: 1) musen gennemfører 20 nå forsøg inden for 20 min, og 2) mere end 70% strækninger er performed med et forben.
Bemærkninger:
- Hvis musen bruger sin tunge til at få frøene i kammeret, flytte bakken tilbage fra slidsen smule. Stigningen i rækkeafstand afskrækker musen til at bruge sin tunge til at erhverve frø, og derfor letter forben nå.
- Hvis musen ikke kan afslutte forme inden for en uge, drop det fra eksperimentet.
4.. Uddannelse (8 + dage)
- Placer dobbelt-spalte side af uddannelsen kammer nedad (figur 1E).
- Placer mus i buret individuelt. Sæt de enkelte frø på maden platform i divot svarer til den foretrukne pote (dvs. for højrehåndede mus bruge slidsen på musens højre side).
- Overhold mus nåede adfærd og score i henhold til følgende kategorier:
- Succes: Musen når med foretrukne pote, griber og retrieves frøet, og fører det ind i sin mund.
- Drop: Musen når med foretrukne pote, griber den frø, men falder det før du lægger det ind i sin mund.
- Fail: Musen når med foretrukne pote mod frø, men det enten misser frø eller slag det ud fra bedriften pladen.
- Træn musene i 30 nå forsøg på foretrukne lem eller 20 min (hvad der kommer først) per dag.
- Placer mus tilbage til deres hjem bur efter træning og give daglige mad quantum.
Bemærkninger:
- I nogle tilfælde mus nå selv når der ikke er nogen frø, fødevarer platformen. Sådanne strækninger betragtes som "in-forgæves afkroge" og tælles ikke med i det samlede antal nåede forsøg. At modvirke "in-forgæves afkroge", at toget mus gå tilbage til den anden ende af uddannelsen kammer, før du placerer den næste frø. En lignende strategi er blevet anvendt i rotters for en lignende adfærdsmæssige opgave 21. Mus undertiden også nå med nonpreferred pote i overværelse af frøet. Disse strækninger der anses for "kontralaterale afkroge 'og tæller ikke med i det samlede antal når op heller.
- For at begrænse adfærdsmæssige variationer på grund af de udsving i døgnrytme, udføre alle forme og træningssessioner på samme tidspunkt af dagen, under normale vågne timer for mus.
- For at undgå adfærdsmæssige variation på grund af forskellige trænere, så sørg for den samme person tog den samme mus hele eksperimentet.
- Opmærksomhed af mus er kritisk for denne adfærdsmæssige test. Træn mus i et separat og rolig plads for at minimere miljømæssig perturbation.
- Mus kan trænes med mere end 30 når dagligt (fx 50 strækninger). Forøgelse af antallet af nå forsøg gør det muligt at undersøge adfærdsmæssige forbedringer inden for samme træningspas.
5.. Datkvantificering
Der er mange måder at kvantificere museadfærd efter træning. To mest straight-forward analyser er:
- Succes rate = succesfulde når over alt nå forsøg, der fremlægges som procenter. Drop og fejlrater kan plottes på samme måde.
- Speed of success = antal af vellykkede forsøg divideret med tid, præsenteret som succesfulde rækkevidder per minut. I de fleste tilfælde, hastigheden af succes fortsætter med at stige, selv når succesrate opnår plateauet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Læring kurve:
Beherskelse af en motor færdighed kræver ofte vedvarende praksis over tid. En typisk gennemsnit indlæringskurve består af to faser: en første fase erhvervelse hvorunder succesrate forbedres gradvist, og en senere konsolideringsfase, hvor succesraten når plateauet (Figur 2C). Det skal bemærkes, at læringskurver enkelte mus variere, forskellige mus tage forskellige antal dage at nå plateau niveau, og de enkelte kurver læring er normalt ikke så glat som det gennemsnit én. En anden måde at præsentere musens forbedring af nå færdigheder er hastigheden af succes, hvilket afspejler den samlede motor præstation ved at tage konti for at nå hastighed samt nøjagtighed. I almindelighed holder hastigheden af succes after musen når sit plateau succesrate (figur 2D).
Ud over individuel variations ydeevne, nogle mus undlader at lære opgaven (Figur 2E). Disse "nonlearners" normalt gør indledende forsøg på at nå til frøene, men af ukendte årsager klarer sig dårligt på trods af gentagne træning. De generelt mister interesse i at nå til frø efter uafbrudt mislykkede forsøg og stoppe nå efter 6-8 dage. Derimod nogle mus er over-formet (Figur 2E). Disse over-formet mus starter som regel med en meget høj succesrate (> 40%), og ikke gør væsentlig forbedring (dvs. 15% stigning i succesraten i forhold til første dag af uddannelse) i motorisk præstation med fortsat uddannelse. Deres læring kurver forblive relativt flad, eller måske endda falde med fortsat uddannelse.
Motor hukommelse:
Vores tidligere data har antydet, at når en motor dygtig bevægelse beherskes gennem gentagne praksis kan det blive opbevaret som en form for motor hukommelse og yderligere prakces er ikke påkrævet for dets vedligeholdelse 19. Denne motor hukommelse kan måles ved at stoppe uddannelse efter mus har nået plateau niveau af succes satser, og retest deres præstationer efter en længere hvileperiode (fx et par måneder). Omskoles mus starter som regel med sammenlignelige succesrate som har observeret i slutningen af tidligere uddannelse, og opretholde en høj succesrate i de efterfølgende dage. Derimod aldersmatchede naive mus starter som regel med markant lavere succesrate og gradvis at forbedre deres præstationer med praksis 19 (figur 2F). Mens mad afsavn (2 dage) før påbegyndelse af omskoling er nødvendig, omforme den tidligere uddannet mus er ikke nødvendig.
Fig. 1. Design af muse uddannelsekammer. A. Et fotografi af uddannelsen kammer med mål angivet. B. Et fotografi af udformningen frø bakke, fremstillet af tre dias limet sammen og placeret foran udformningen kammeret. En bunke af hirse frø er placeret i truget af frøet bakken. C. Et fotografi af den mad bakke for uddannelse, placeret foran uddannelsen kammeret. Én hirse frø placeres på divot (pegede med pile), der svarer til højre forben uddannelse. Dimensioner og placeringen af divot er angivet i fotografiet. D. En tegneserie tegning af udformningen kammeret. Den fælles-spalte side af uddannelse kammer er placeret nedad. Frø er placeret foran den midterste spalte og mus kan bruge begge poter at pløje frøene. E. En tegneserie tegning af uddannelsen kammeret. Den dobbelt-spalte side af uddannelse kammer er placeret nedad. Et frø er placeret på den mad bakke foran kammeret slit svarende til den foretrukne ben (i dette tilfælde den højre forben). (D og E, ændres fra Xu et al. 19). Klik her for at se større billede.
Figur 2. Repræsentative resultater af muse-single-pille nå opgaver. A. En generel tidslinje for det eksperimentelle design. B. Et eksempel på kropsvægt tab for en enkelt mus i løbet af mad afsavn (F), forme (S), og uddannelse (T). C . Gennemsnitlige succesrater forbedres over tid under uddannelse (n = 39). D. gennemsnitlig hastighed på succes fra den samme gruppe af mus præsenteres i C. E. Succesraterunder træning for en over-formet mus og en nonlearning mus. F. Motor ydeevne pretrained (n = 14) og naive (n = 10) voksne mus i løbet af 4 dage træning (modificeret fra Xu et al. 19). Alle data præsenteres som gennemsnit ± SEM, *** p <0,001. Klik her for at se større billede.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Betydningen af forme fase:
På grund af øget angst af at være i et ukendt miljø, er det normalt svært for mus til at blive uddannet i en roman miljø 21,22. Derfor er målet for udformningen er at gøre mus med uddannelsen kammer, træneren (dvs. reducere deres angst niveauer), og opgaven krav (dvs. at identificere frø som fødekilde). Et andet mål for udformningen er at fastlægge de foretrukne lemmer individuel mus til fremtidig uddannelse. Under forme, er det afgørende, at musene ikke over-formet, da det kan give uønskede "nå træningssessioner", hvilket fejlagtigt ville puste succesraten i den indledende fase læring, hvilket resulterer i ingen eller kun lidt senere forbedring af succesrate i senere uddannelse (Figur 2E). I disse tilfælde, snarere end blot at pløje frø ind i buret, og derefter plukke den op at spise, de over-formedemus allerede begyndt at udvikle vidtrækkende færdigheder i løbet af udformningen fase. Den eneste måde at begrænse over-shaping er ivrig observation under formningsparametrene sessioner. Over-formet mus bør udelukkes fra analysen af data. På den anden side er det lige så vigtigt, at mus ikke er under-formet. Hvis musen ikke genkender hirse frø som fødekilde, hvis musen er uvant med kravet opgave, og / eller hvis musen er for ivrig, det vil opleve problemer under træningen og vil sandsynligvis ende som en nonlearner (Figur 2E, se også "nonlearners" nedenfor).
Implementering af ordentlig kontrol:
For at afgøre, hvorvidt de tilhørende ændringer skyldes nå-specifik motorisk læring, er det vigtigt at gennemføre forskellige former for kontrol. Flere kontroller kan anvendes: 1) Den generelle kontrol gruppe: i denne gruppe, behøver mus ikke oplever uddannelse eller formning, men mad begrænsning, denmad belønning (frø), og håndtering. 2) udformningen kontrolgruppe: mus i denne gruppe erfaring udformningen periode som beskrevet ovenfor (se protokoller), men de er ikke uddannet efterfølgende. I stedet er de placeret i uddannelse bur i 20 minutter, og forsynet med cirka 20 frø / mus. Udformningen kontrolgruppe er nyttigt til bestemmelse af, om oplevelsen af udformningen periode forvoldt nogen plasticitet i de berørte områder i hjernen. 3) Aktiviteten kontrolgruppen: i denne gruppe, oplever mus nøjagtig de samme betingelser som de uddannede mus undtagen i uddannelsesperioden, er frøene altid placeres uden for nå rækkevidde eller besiddes af træneren. Derfor er aktiviteten af forelimb muskler ligner de uddannede mus, men musene i aktiviteten kontrolgruppen, i modsætning til de uddannede mus, ikke erhverve de nåede færdigheder. At fremme en fortsat nå forsøg er frø jævnligt faldt i uddannelsen kammer fra at nå spalte og mus ville afhente seeds til forbrug. De fleste af aktivitet kontroller opgive at nå efter 6-8 dages træning.
Nonlearners:
Det er uvist, hvorfor lære nogle mus, mens andre ikke gør. Spekulere fra vores erfaringer, kan nogle af disse nonlearners skyldes forkert dom pote præference, at erhvervelsen af kvalificeret bevægelse er hæmmet af at træne nondominant lemmer. Det er også muligt, at der under udformningen er ansvarlig for disse nonlearners for disse mus er ikke klart på kravet opgave og / eller endnu ikke fortrolig med testmiljø. Andre mulige årsager omfatter tabe for hurtigt og / eller for meget vægttab, mens andre måske har mistet ikke nok vægt, hvor enten scenarie vil resultere i nedsat sult niveau og hæmmet motivation til at nå til mad, hvilket gør læringsprocessen vanskelig . Uanset årsagerne, har disse nonlearners ikke erhverve eller mestre de nå færdigheder, og kan være treated som en supplerende form for kontrol-gruppe, som skal supplere de forskellige former for kontrol, der er nævnt ovenfor.
Kredsløb til motorisk indlæring og hukommelse:
Mange områder af hjernen er blevet identificeret til at være involveret i motorisk læring. Ud over den primære motoriske hjernebark 6,7,19,23, har mange andre områder af hjernen, såsom betydelige nigra og ventral tegmentalområde 16,24, striatum 25 og hippocampus 26 blevet foreslået at også spiller en vigtig rolle i det indre frø naaede opgave introduceret her. Derfor kan den enkelte frø nå opgave være nyttigt at undersøge mange diskriminerende områder af gnaverhjerner forbundet med motorisk indlæring. Desuden er der et væld af andre motoriske opgaver, hver med sin egen temporospatial mønster af udførelse motor, samt hjerne Makro / mikrostrukturer involveret. For eksempel har fremskyndet rotarod blevet brugt til at studere langsigtet motor hukommelse i både striatum og hippocampalepus 27, forsinkelsen eye-blink condition svar engagerer implicit proceduremæssige motorisk læring, som er overvejende medieret af lillehjernen 28,29, mens indkøringen hjulet opgave afhænger af velfungerende dorsale striatum 30.. Selv for de motoriske opgaver, der inducerer synapse reorganisering i cortex (dvs. Capellini håndtering opgaven og single-pellet nå opgave), forskellige sæt af synapser der sandsynligvis vil blive involveret i forskellige opgaver 19. Sådanne data tyder på, at hver enkelt opgave motor kunne have sin egen specifikke neurale kodning, ved at rekruttere forskellige områder i hjernen, neuronale populationer og synapse sæt. Korrekt eksperimenter bør bruges til at studere forskellige hjernens strukturer og motoriske kredsløb.
Sammenfattende har vi indført en detaljeret protokol om, hvordan du udfører en enkelt pille nå opgave i mus. Denne pålidelige og gyldige protokol vil være nyttige for fremtidige forskere, der er interesseret i at studere biochemical, strukturelle, fysiologiske og genetiske ændringer i mange diskriminerende områder af musehjernen forbundet med motor indlæring og hukommelse dannelse.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer nogen interessekonflikt.
Acknowledgments
Dette arbejde er støttet af en bevilling (1R01MH094449-01A1) fra National Institute of Mental Health til YZ
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Training chamber in clear acrylic box | For dimensions, see Figure 1A | ||
| Tilted tray for shaping | Custom-made from glass slides, see Figure 1B | ||
| Food platform for training | For dimensions, see Figure 1C | ||
| Millet seeds | Filtered from “Wild Bird Food Dove and Quail Blend Wild Bird Food” (All Living Things) | ||
| Forceps | For placing the seeds | ||
| A weighing scale | For daily body weight measurement | ||
| A stopwatch | For time measurement during shaping/training sessions |
References
- Schmidt, R. A. Motor Learning Principles for Physical Therapy. Foundations for Physical Therapy. Contemporary Management of Motor Control Problems, Proceedings of the II STEP Conference. , Alexandria, VA. 49-63 (1991).
- Honda, M., Deiber, M. P., Ibanez, V., Pascual-Leone, A., Zhuang, P., Hallett, M. Dynamic cortical involvement in implicit and explicit motor sequence learning. A PET study. Brain. 121, 2159-2173 (1998).
- Karni, A., Meyer, G., Jezzard, P., Adams, M. M., Turner, R., Ungerleider, L. G. Functional MRI evidence for adult motor cortex plasticity during motor skill learning. Nature. 377, 155-158 (1995).
- Karni, A., et al. The acquisition of skilled motor performance: fast and slow experience-driven changes in primary motor cortex. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 95, 861-868 (1998).
- Muellbacher, W., et al. Early consolidation in human primary motor cortex. Nature. 415, 640-644 (2002).
- Kleim, J. A., Hogg, T. M., VandenBerg, P. M., Cooper, N. R., Bruneau, R., Remple, M. Cortical synaptogenesis and motor map reorganization occur during late, but not early, phase of motor skill learning. J. Neurosci. 24, 628-633 (2004).
- Rioult-Pedotti, M. S., Friedman, D., Donoghue, J. P. Learning-induced LTP in neocortex. Science. 290, 533-536 (2000).
- Rioult-Pedotti, M. S., Friedman, D., Hess, G., Donoghue, J. P. Strengthening of horizontal cortical connections following skill learning. Nat. Neurosci. 1, 230-234 (1998).
- Farr, T. D., Whishaw, I. Q. Quantitative and qualitative impairments in skilled reaching in the mouse (Mus musculus) after a focal motor cortex stroke. Stroke J. Cereb. Circ. 33, 1869-1875 (2002).
- Huang, V. S., Haith, A., Mazzoni, P., Krakauer, J. W. Rethinking motor learning and savings in adaptation paradigms: model-free memory for successful actions combines with internal models. Neuron. 70, 787-801 (2011).
- Smith, M. A., Ghazizadeh, A., Shadmehr, R. Interacting adaptive processes with different timescales underlie short-term motor learning. PLoS Biol. 4, (2006).
- Pavlides, C., Miyashita, E., Asanuma, H. Projection from the sensory to the motor cortex is important in learning motor skills in the monkey. J. Neurophysiol. 70, 733-741 (1993).
- Paz, R., Boraud, T., Natan, C., Bergman, H., Vaadia, E. Preparatory activity in motor cortex reflects learning of local visuomotor skills. Nat. Neurosci. 6, 882-890 (2003).
- Paz, R., Vaadia, E. Learning-induced improvement in encoding and decoding of specific movement directions by neurons in the primary motor cortex. PLoS Biol. 2, (2004).
- Plautz, E. J., Milliken, G. W., Nudo, R. J. Effects of repetitive motor training on movement representations in adult squirrel monkeys: role of use versus learning. Neurobiol. Learn. Mem. 74, 27-55 (2000).
- Hosp, J. A., Pekanovic, A., Rioult-Pedotti, M. S., Luft, A. R. Dopaminergic projections from midbrain to primary motor cortex mediate motor skill learning. J. Neurosci. 31, 2481-2487 (2011).
- Adkins, D. L., Boychuk, J., Remple, M. S., Kleim, J. A. Motor training induces experience-specific patterns of plasticity across motor cortex and spinal cord. 101, 1776-1782 (2006).
- Whishaw, I. Q. An endpoint, descriptive, and kinematic comparison of skilled reaching in mice (Mus musculus) with rats (Rattus norvegicus). Behav. Brain Res. 78, 101-111 (1996).
- Xu, T., et al. Rapid formation and selective stabilization of synapses for enduring motor memories. Nature. 462, 915-919 (2009).
- Fu, M., Yu, X., Lu, J., Zuo, Y. Repetitive motor learning induces coordinated formation of clustered dendritic spines in vivo. Nature. 483, 92-95 (2012).
- Whishaw, I. Q., Whishaw, P., Gorny, B. The structure of skilled forelimb reaching in the rat: a movement rating scale. J .Vis. Exp. , (2008).
- Bailey, K. R., Crawley, J. N. Anxiety-Related Behavior in Mice. In Buccafusco JJ (Ed.) Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. Chapter 5, 2nd ed. , CRC Press. Raton, FL. (2009).
- Yu, X., Zuo, Y. Spine plasticity in the motor cortex. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 169-174 (2011).
- Qian, Y., Chen, M., Forssberg, H., Diaz Heijtz, R. Genetic variation in dopamine-related gene expression influences motor skill learning in mice. Genes Brain Behav. 12, 604-614 (2013).
- MacLellan, C. L., Gyawali, S., Colbourne, F. Skilled reaching impairments follow intrastriatal hemorrhagic stroke in rats. Behav. Brain Res. 175, 82-89 (2006).
- Hong, S. M., et al. Reduced hippocampal neurogenesis and skill reaching performance in adult Emx1 mutant mice. Exp. Neurol. 206, 24-32 (2007).
- Bureau, G., Carrier, M., Lebel, M., Cyr, M. Intrastriatal inhibition of extracellular signal-regulated kinases impaired the consolidation phase of motor skill learning. Neurobiol. Learn. Mem. 94, 107-115 (2010).
- McCormick, D. A., Lavond, D. G., Thompson, R. F. Neuronal responses of the rabbit brainstem during performance of the classically conditioned nictitating membrane (NM)/eyelid response. Brain Res. 271, 73-88 (1983).
- Molinari, M., et al. Cerebellum and procedural learning: evidence from focal cerebellar lesions. Brain. 120, 1753-1762 (1997).
- Willuhn, I., Steiner, H. Motor-skill learning in a novel running-wheel task is dependent on D1 dopamine receptors in the striatum. Neuroscience. 153, 249-258 (2008).
