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Chemistry

Retropinacol / Cross-pinacol reacciones de acoplamiento - Un acceso catalítica a 1,2-dioles asimétricos

doi: 10.3791/51258 Published: April 4, 2014

Summary

Una novela cuenta para la síntesis de 1,2-dioles simétricos basados ​​en un mecanismo de acoplamiento retropinacol / cruz-pinacol se describe. Debido a la ejecución catalítica de esta reacción una mejora considerable en comparación con los acoplamientos de cruz-pinacol convencionales se consigue.

Abstract

Asimétricos 1,2-dioles son difícilmente accesibles por los procesos de acoplamiento pinacol reductivos. Una ejecución exitosa de una transformación tal se enlaza a un reconocimiento claro y estricta diferenciación de dos compuestos de carbonilo (aldehídos similares → 1,2-dioles o cetonas secundarias → terciarias 1,2-dioles). Esta puesta a punto es todavía un reto y un problema no resuelto de un químico orgánico. Existen varios informes sobre la ejecución con éxito de esta transformación, pero no se puede generalizar. Aquí se describe un proceso de acoplamiento catalítica directa pinacol que procede a través de una secuencia de acoplamiento retropinacol / cross-pinacol. Por lo tanto, no simétricos sustituidos 1,2-dioles se puede acceder con rendimientos casi cuantitativos por medio de un rendimiento operacionalmente simple bajo condiciones muy suaves. Técnicas artificiales, tales como técnicas de jeringa de la bomba o retraso adiciones de reactivos no son necesarios. El procedimiento se describe proporciona un muy rápido acceso a loscruzada de productos pinacol (1,2-dioles, dioles vecinales). Una ampliación de este nuevo proceso, por ejemplo, una actuación enantioselectiva podría proporcionar una herramienta muy útil para la síntesis de asimétricos quirales 1,2-dioles.

Introduction

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La reacción de acoplamiento de pinacol es un método general y de uso común para la preparación de dioles vecinales simétricamente (1,2-dioles, pinacoles). Para una revisión exhaustiva en este campo ver referencias Hirao 1, Chatterjee y Joshi 2, Ladipo 3 y Gansäuer y Bluhm 4. En contraste con eso, sólo unos pocos informes se publicaron para referirse una realización eficaz de las reacciones de acoplamiento cruzado pinacol para producir los 1,2-dioles simétricos correspondientes (de titanio (IV) / cloruro de manganeso 5, samario (II) de yoduro de 6, magnesio / trimetilclorosilano 7, vanadio (II) 8, de circonio / estaño 9, y de iterbio 10). Por lo tanto, la reacción de acoplamiento cruzado de pinacol intermolecular aún sigue siendo un gran desafío en la química orgánica, especialmente la ejecución catalítica de esta transformación.

La formación de productos de acoplamiento cruzado es cinéticamente desfavorecidabajo condiciones de un acoplamiento de pinacol clásica. Para obtener cantidades suficientes del producto asimétrica retrasa la adición de un compuesto de carbonilo es posible. Existen algunos ejemplos que se están desarrollando este concepto, sino que se basan en varias manipulaciones experimentales específicas y por lo tanto no se puede generalizar. Además, el exceso requerido de un compuesto carbonilo en estas transformaciones resultó en una separación laboriosa de una mezcla de productos compleja 11. Una alternativa para este propósito está representado por la precomplexation de un reactivo de representación cantidades equimolares de un reactivo adicional necesaria.

Varios ejemplos de una reacción reversible de pinacol se han descrito 12. Esto lleva a la consideración de que esas condiciones podrían ser un punto de partida óptimo para la síntesis selectiva de productos de acoplamiento cruzado. Desde un metal de baja valencia, así como una especie de radical reactivo se forma simultáneamente in situ, Dioles asimétricos pueden estar formados exclusivamente en presencia de un reactivo carbonilo adecuado. Para el mejor de nuestro conocimiento un método de este tipo no se ha informado antes (Porta et al. Describe una escisión de pinacol comparable y posterior acoplamiento por el despliegue adicional de cantidades estequiométricas de AIBN (2,2 '-azo-bis-isobutironitrilo) para generar los radicales obligatorios) 13.

En la presente memoria un protocolo se visualiza que proporciona un acceso rápido y operacionalmente simple de 1,2-dioles asimétricos. Los productos de pinacol asimétricos son en su mayoría accesibles en excelentes rendimientos (> 95%). Productos simétricamente pinacol no deseados no se observan. Esta nueva metodología transversal de pinacol se basa en una secuencia de acoplamiento retropinacol / cruz-pinacol. Se demostrará en el siguiente por reacciones representativas de benzopinacole (1,1,2,2-tetrafenil-1 ,2-etanodiol, 1) con 2-etilbutiraldehído (en la serie de aldehído) y Wdietilcetona i-ésima (en la serie cetona).

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Protocol

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1. Preparación de titanio (IV) Solución -butoxide/Triethylchlorosilane terc

  1. Disolver 400 mg (400 l) de titanio (IV) de terc-butóxido de potasio (1 mmol) en 10 ml de diclorometano seco. Añadir 150 mg (170 mu l) trietilclorosilano (1 mmol) a esta solución a temperatura ambiente. 1 ml de esta solución contiene diclorometano-0.1 mmol de titanio (IV) de terc-butóxido de potasio y 0.1 mmol trietilclorosilano.

2. Pinacol-reacción de Tetrafenil-1 ,2-etanodiol (1) con 2-etilbutiraldehído

  1. Resuelve 366 mg de tetrafenil-1 ,2-etanodiol (1, 1 mmol) y 300 mg (370 l) de recién destilado 2-etilbutiraldehído (3 mmol) en 3 ml de diclorometano seco.
  2. Añadir 0,5 ml de la de titanio preparado por separado (IV) terc -butoxide/triethylchlorosilane solución (0,05 mmoles).
  3. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente en un tubo de reacción sellado.
  4. Confirm la reacción se completa por cromatografía en capa fina (eluyente: hexano / acetona - 9/1) sobre gel de sílice placas de TLC (60 F254). El final de la reacción se alcanza en el momento en tetrafenil-1 ,2-etanodiol 1 ya no se puede detectar (~ 12 h). El valor Rf del producto es de 0,3 14.
  5. Diluir la mezcla de reacción resultante con 50 ml de diclorometano.
  6. Lavar la mezcla de reacción se diluyó sucesivamente por 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio acuoso y solución de carbonato de hidrógeno de sodio en un embudo de separación.
  7. Aislar la capa orgánica por un embudo de separación.
  8. Se seca la capa orgánica mediante agitación sobre sulfato de magnesio seco.
  9. Filtrado de la suspensión por un filtro de papel plegado y recoger los filtrados.
  10. Eliminar diclorometano del filtrado a vacío a 40 ° C usando un evaporador rotatorio (10-30 mm Hg). La evaporación de disolventes requerirá 20 min.
  11. Se purifica el residuo restantepor cromatografía de columna flash a través de una columna de gel de sílice (0,035-0,070 mm, ACROS) con un gradiente de hexano / acetona (a partir de 19:01 y bajar a 16:04) para adquirir 280 mg de 1,2-diol 2f (0,99 mmoles).
  12. Confirmar la identidad de la 2f 1,2-diol por 1 H espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) usando CDCl3 como disolvente. Para un espectrómetro de 300 MHz RMN, el espectro de RMN 1 H del diol es el siguiente: δ = 0,78 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,18-1,40 (m , 4H), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,91 (s, 1H, OH), 3,12 (s, 1H, OH), 4,68 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,19-7,37 (m, 6H ), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,61-7,63 (m, 2H).

3. Pinacol-reacción de Tetrafenil-1 ,2-etanodiol (1) con dietil cetona

  1. Resuelve 366 mg de tetrafenil-1 ,2-etanodiol (1, 1 mmol) y 345 mg (423 l) de dietil cetona (4 mmol) en 3ml de diclorometano seco.
  2. Añadir 1 ml de la de titanio preparado por separado (IV) solución de terc -butoxide/triethylchloro-silane (0,1 mmoles).
  3. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente en un tubo de reacción sellado.
  4. Confirmar que la reacción es completa por cromatografía en capa fina (eluyente: hexano / acetona, 9:1) en placas de TLC de gel de sílice (60 F254). El final de la reacción se alcanza en el momento, cuando tetrafenil-1 ,2-etanodiol 1 no se puede detectar (~ 12 h). El Rf del producto es 0,3 14.
  5. Diluir la mezcla de reacción resultante con 50 ml de diclorometano.
  6. Lavar la mezcla de reacción se diluyó sucesivamente por 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio acuoso y solución de carbonato sódico en un embudo de separación.
  7. Aislar la capa orgánica por un embudo de separación.
  8. Se seca la capa orgánica mediante agitación sobre sulfato de magnesio seco.
  9. Filtrado de la suspensión por un filtro de papel plegadoter y recoger los filtrados.
  10. Eliminar diclorometano a vacío a 40 ° C usando un evaporador rotatorio (10-30 mm Hg). La evaporación de los componentes volátiles requerirá 30 min.
  11. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna flash a través de una columna de gel de sílice (0,035 a 0,070 mm, ACROS) con un gradiente de hexano / acetona (a partir de 19:01 y bajar a 16:04) para adquirir 250 mg de 1, 4f 2-diol (0,93 mmoles).
  12. Confirmar la identidad del producto por 1 H espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) usando CDCl3 como disolvente. Para un espectrómetro de RMN de 300 MHz, el espectro de RMN 1 H de la 4f diol es como sigue: δ = 0,92 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,78 (m, 4H), 2,03 (s, 1H, OH), 2,83 (s, 1H, OH), 7,26-7,35 (m, 6H), 7,69-7,71 (m, 4H).

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Representative Results

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En reacciones de tetrafenil-1 ,2-etanodiol 1 y acetona en presencia de cantidades catalíticas de titanio (IV)-alcóxidos se observó la formación de 1,1-difenil-1 ,2-diol 4a y al mismo tiempo la formación de benzofenona 3 (Esquema 1). No se detectó La simétrica 1,2-diol correspondiente formado por un acoplamiento de pinacol competitiva de acetona. Sin embargo, para obtener conversiones cuantitativas extremadamente largos e inaceptables tiempos de reacción se requieren en estas condiciones. Un aumento considerable en las tasas de reacción se observó por la adición de trialkylchlorosilanes. Se observaron rendimientos globales altos dentro de tiempos de reacción aceptables. Más adelante, un rendimiento catalítico se convierte en extremadamente posible que simplifica el proceso de purificación de los productos.

Los mejores resultados se consiguen mediante la implementación de 5-10% en moles trietilclorosilano, así como de titanio (IV) de terc-butóxido de potasio.Por medio de esta combinación de catalizador se evitaron las reacciones competitivas no deseadas (reacciones de Meerwein-Ponndorf-Verley, formación de sililéteres o reorganización de pinacol). Por despliegue de trialkylchlorosilanes voluminosos se observaron tiempos de reacción más largos de nuevo.

Las reacciones se llevaron a cabo en diclorometano a temperatura ambiente. Otros disolventes como tolueno o acetonitrilo también demostraron ser aplicable. No se les exigía Schlenk-condiciones (condiciones inertes, atmósfera de argón), pero el tubo de reacción deben estar debidamente sellados. Las especies catalíticas se inactivó mediante la exposición de aire. Pero puede ser fácilmente regenerado después por lavado con una atmósfera de nitrógeno o argón. Además, el orden de adición de los reactivos y reactivos era insustancial. El despliegue de los aldehídos α-ramificado dio lugar a una formación parcial de acetales correspondientes (2a, 2b y 2p, Tabla 1). En la mayoría de los otros casos los dioles eran isocionados con excelentes rendimientos.

El despliegue de cetonas amplió significativamente la gama de productos de este método (Cuadro 2). Se requirió un menor aumento de la carga de catalizador (10% en moles) para dar el correspondiente 1,2-dioles 4a - s en buena a rendimientos cuantitativos. Una vez más, no hay dioles simétricos se formaron bajo estas condiciones de reacción.

Esquema 1
Esquema 1. Retropinacol / reacción cruzada-pinacol de tetrafeniletano-1 ,2-diol con acetona.

Esquema 2
Esquema 2. Retropinacol / reacción cruzada pinacol de 2,3-difenil-dimetil-tartrato con isobutyraldehyde.

Tabla 1
Tabla 1. Reacciones de acoplamiento Retropinacol / cross-pinacol con aldehídos.

Tabla 2
Tabla 2. / Reacciones de acoplamiento cruzado de pinacol Retropinacol con cetonas.

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Discussion

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La disminución global en los tiempos de reacción y los rendimientos más altos se observa por el despliegue de los compuestos carbonílicos ricos en electrones (compare entrada 3 con 17, Tabla 1 o la entrada 19 con 13, Tabla 2). Además, en las reacciones de cetonas con sustituyentes voluminosos se observa una disminución en los rendimientos en condiciones comparables (comparar entrada 12 con 11, Tabla 2).

Aunque una amplia gama de compuestos de carbonilo se puede aplicar en este nuevo procedimiento, diferentes dioles geminales de partida solicitar una optimización de las condiciones de reacción. Esto es cierto especialmente para funcionalizados 1,2-dioles. Para demostrar esto, hemos probado de 2,3-difenil-dimetil-tartrato de (6) como alternativa el compuesto de partida en condiciones de reacción similares. Al aumentar la cantidad de trietilclorosilano un acoplamiento retropinacol / cruz-pinacol de dimetil tartrato 6 se podría lograr inclusocon aldehídos enolizables (isobutiraldehído) (Esquema 2).

Sobre la base de esta extensión directa de esta nueva metodología, se supone que el concepto de acoplamiento retropinacol / cruz-pinacol descrito se puede generalizar a la síntesis de más asimétricamente vecinales 1,2-dioles, por ejemplo, en la síntesis total de productos naturales.

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Disclosures

Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

Acknowledgments

Los autores agradecen a Deutsche Forschungsgemeinschaft, Bayer Pharma AG, Chemtura Organometallics GmbH Bergkamen, Bayer Services GmbH, BASF AG, y Sasol GmbH para el apoyo financiero.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1,2-Dichloromethane Sigma-Aldrich 319929
Titanium(IV) tert-butoxide VWR International 200014-852
2-Ethylbutyraldehyde Sigma-Aldrich 110094
Benzopinacol Aldrich B9807
Triethylchlorosilane Aldrich 235067
Hexane, certified ACS Fisher Scientific H29220
Acetone, certified ACS ACROS 42324
Ammonium chloride ACROS 19997
Sodium hydrogen carbonate ACROS 12336
Magnesium sulfate ACROS 41348
Silica gel 60 F254 TLC plates VWR International 1,057,140,001
Silica gel, 0.035-0.070 for flash-chromatography ACROS 240360300

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References

  1. Hirao, T. Catalytic reductive coupling of carbonyl compounds - The pinacol coupling reaction and. 279, 53-75 (2007).
  2. Chatterjee, A., Joshi, N. N. Evolution of the stereoselective pinacol coupling reaction. Tetrahedron. 62, 12137-12158 (2006).
  3. Ladipo, F. T. Low-valent titanium-mediated reductive coupling of carbonyl compounds. Curr. Org. Chem. 10, 965-980 (2006).
  4. Gansäuer, A., Bluhm, H. Reagent-controlled transition-metal-catalyzed radical reactions. Chem. Rev. 100, 2771-2788 (2000).
  5. Duan, X. -F., Feng, J. X., Zi, G. -F., Zhang, Z. -B. A Convenient synthesis of unsymmetrical pinacols by coupling of structurally similar aromatic aldehydes mediated by low-valent titanium. Synthesis. 277-282 (2009).
  6. Paquette, L. A., Lai, K. W. Pinacol macrocyclization-based route to the polyfused medium-sized CDE ring system of lancifodilactone. G. Org. Lett. 10, 3781-3784 (2008).
  7. Maekawa, H., Yamamoto, Y., Shimada, H., Yonemura, K., Nishiguchi, I. Mg- promoted mixed pinacol coupling. Tetrahedron Lett. 45, 3869-3872 (2004).
  8. Kang, M., Park, J., Pedersen, S. F. Pinacol cross coupling reactions of ethyl 2-alkyl-2-formylpropionates. stereoselective synthesis of 2,2,4- trialkyl-3-hydroxy-γ-butyrolactones. Syn. Lett. 41-43 (1997).
  9. Askham, F. R., Carroll, K. M. Anionic zirconaoxiranes as nucleophilic aldehyde equivalents. application to intermolecular pinacol cross coupling. J. Org. Chem. 58, 7328-7329 (1993).
  10. Hou, Z., Takamine, K., Aoki, O., Shiraishi, H., Fujiwara, Y., Taniguchi, H. Nucleophilic Addition of lanthanoid metal umpoled diaryl ketones to electrophiles. J. Org. Chem. 53, 6077-6084 (1988).
  11. Groth, U., Jung, M., Vogel, T. Intramolecular chromium(II)-catalyzed pinacol cross coupling of 2-Mmethylene-α,ω-dicarbonyls. Syn. Lett. 1054-1058 (2004).
  12. Appendino, G. Synthesis of Modified Ingenol Esters. Eur. J. Org. Chem. 3413-3420 (1999).
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  14. Leonard, J., Lyfo, B., Procter, G. Advanced Practical Organic Chemistry. 3rd ed, CRC Press. (2013).
  15. Scheffler, U., Stoesser, R., Mahrwald, R. Retropinacol / cross-pinacol coupling reactions - a catalytic access to 1,2-unsymmetrical diols. Adv. Synth. Cat. 354, 2648-2652 (2012).
Retropinacol / Cross-pinacol reacciones de acoplamiento - Un acceso catalítica a 1,2-dioles asimétricos
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Cite this Article

Scheffler, U., Mahrwald, R. Retropinacol/Cross-pinacol Coupling Reactions - A Catalytic Access to 1,2-Unsymmetrical Diols. J. Vis. Exp. (86), e51258, doi:10.3791/51258 (2014).More

Scheffler, U., Mahrwald, R. Retropinacol/Cross-pinacol Coupling Reactions - A Catalytic Access to 1,2-Unsymmetrical Diols. J. Vis. Exp. (86), e51258, doi:10.3791/51258 (2014).

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