Summary
Adaptive estimulação profunda do cérebro (ADBS) é eficaz para a doença de Parkinson, melhora dos sintomas e redução do consumo de energia em comparação com a estimulação cerebral profunda convencional (CDBs). Em ADBS rastreamos um potencial biomarcador campo local (amplitude de oscilação beta) em tempo real e usá-lo para controlar o tempo de estimulação.
Abstract
Adaptive estimulação cerebral profunda (ADBS) tem o potencial de melhorar o tratamento da doença de Parkinson, optimizando a estimulação em tempo real de acordo com as oscilações do estado da doença e medicação. No presente realização de adaptação DBS gravamos e estimular a partir de eletrodos implantados DBS no núcleo subtalâmico de pacientes com doença de Parkinson no período pós-operatório precoce. Potenciais de campo locais são analógico filtrado entre 3 e 47 Hz, antes de ser transferido para uma unidade de aquisição de dados onde são filtrada digital novamente em torno do paciente pico beta específico, retificado e suavizado para dar uma leitura on-line da amplitude beta. Um limiar para a amplitude beta é definido de forma heurística, que, se cruzada, passa um sinal de disparo para o estimulador. O estimulador então rampas até a estimulação a uma tensão clinicamente eficaz pré-determinado de mais de 250 ms e continua a estimular até a amplitude beta novamente cai abaixo do limiar.Estimulação continua desta maneira com breves episódios de rampa DBS durante períodos de poder beta aumentada.
A eficácia clínica é avaliado após um período mínimo de estabilização (5 min), através da avaliação de vídeo unblinded e cego da função motora usando uma seleção de dezenas de Escala de Avaliação Unificada de Parkinson (UPDRS). Trabalhos recentes têm demonstrado uma redução no consumo de energia com ADBS, bem como uma melhoria nos escores clínicos em comparação com DBS convencional. ADBS crônicas poderia agora ser julgado em parkinsonismo.
Introduction
Doença de Parkinson é um distúrbio de movimento comum gravemente incapacitante degenerativa para a qual o tratamento médico a longo prazo é insatisfatória 1. DBS é eficaz para avançado PD refratária, mas é limitado em termos de eficácia, efeitos colaterais e custam 2. Estimulação convencional é definido heuristically por um especialista em distúrbios do movimento e saiu correndo continuamente sem alteração até a próxima visita à clínica. Parâmetros de estimulação típicos são 60 ms de largura de pulso, intensidade de 3 V, e 130 Hz repetição. No entanto, esta estimulação contínua de alta voltagem pode interferir com o normal funcionamento do motor 3. Por mais que a estimulação cardíaca fez a transição com sucesso de sistemas de circuito aberto simples para sistemas de circuito fechado de resposta complexa, com uma melhoria associada em resultado, espera-se que a DBS podem igualmente ser melhorada, tornando-a sensível aos ritmos cerebrais subjacentes - adaptativo DBS (ADBS) 4 , 5.
Em order a perceber ADBS, é em primeiro lugar fundamental para identificar biomarcadores confiáveis de doença. A doença de Parkinson é caracterizada pela proeminente beta (13-33 Hz) oscilações registada ao longo do circuito de gânglios da base 2. Essas oscilações beta são suprimidas por levodopa e DBS em proporção à melhora no estado clínico 6,7. Eles são estáveis e robustos no longo prazo e podem ser registados a partir dos mesmos eléctrodos utilizados para DBS clínico tornando-os alvos atractivos para biomarcadores 8. Além oscilações beta, uma gama de outras formas mais complexas, biomarcadores potenciais foram identificados que foram mostrados para relacionar a gravidade dos sintomas de 2,9-12.
Prova do princípio da ADBS já foi demonstrado em um modelo não - primata humano de PD 13. Este utilizado um único neurônio motor cortical para controlar a estimulação com disparo do neurônio provocando estimulação DBS após um atraso fixo. O estudo relatou que adaptarestimulação ive foi mais eficaz do que o DBS convencional. Um trabalho recente tem aumentado com sucesso desde ADBS aos seres humanos, o método para o qual é apresentado neste artigo JoVE 14. Este estudo investigou pacientes com DP no período pós-operatório imediato antes da internalização de seus fios e ligação à sua bateria / estimulador. Oscilações beta foram monitorizados em tempo real, on-line e utilizado para controlar o tempo de estimulação de alta frequência. Isto levou a uma redução> 50% no consumo de energia e uma melhoria de 25% em comparação com deficiência motora à estimulação padrão. Estes resultados precisam ser replicados no estado cronicamente implantados onde limiares e parâmetros de estimulação eficaz pode mudar, assim como os níveis da droga. Como tal, os biomarcadores e os algoritmos de controlo podem ter de ser ajustados e combinados em conformidade e de facto pode exigir ainda mais a complexidade de se adaptar a este parâmetro paisagem diferente. Dispositivos que estão equipados para longo prazo ruaimulation e gravação estão sendo desenvolvidas e testadas em uma pesquisa definindo 15. Enquanto isso, há uma necessidade de uma plataforma que permitirá que os possíveis benefícios de adaptação DBS e os algoritmos que sustentam o seu desempenho ser melhor avaliadas e refinado. Este é um passo importante, como erros e abordagens sub-ótimas são mais difíceis de reverter uma vez os sistemas são internalizados para o uso crônico. Além disso, estudos agudos são necessários para motivar esforços para superar os desafios implícitos no desenvolvimento de sistema DBS adaptativo internalizada crônica.
O objetivo deste relatório métodos é permitir aos investigadores para explorar uma gama de diferentes biomarcadores e paradigmas de estimulação em pacientes DBS e para otimizar os parâmetros de modo a maximizar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais / consumo de energia. É o primeiro método desse tipo a ser eficaz em pacientes com Parkinsonismo e ainda é relativamente simples e fácil de aplicar. O método foi concebido to investigar qualquer paciente DBS para quem não é um biomarcador LFP conhecido e que tem um período de externalização no pós-operatório (período de até 1 semana, quando fios de eletrodos são extra-craniana e disponível para a experimentação antes da inserção da bateria / estimulador).
Protocol
1. Consentimento e Identificação de Biomarcadores
Este protocolo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Serviço Nacional de South Central - Oxford A.
- Identificar temas apropriados para o estudo: os sujeitos são aqueles que são clinicamente identificado como sendo adequado para a estimulação profunda do cérebro (doença de Parkinson refratária). Nota: Execute experimento após implante de eletrodos (dia 1) e antes da colocação da bateria / estimulador (dia 7), enquanto os fios são externalizados.
- Consentimento do paciente para os testes de estimulação e pernoite retirada da medicação de Parkinson.
- Após 12 horas a retirada da medicação de Parkinson, ligue eletrodos DBS externalizados para amplificador apropriado (amplificador deve ser concebido, segurança testada e validada para uso neurofisiológica intracraniana em seres humanos) 16.
- Registro potencial de campo local (LFP) em repouso de todos os contatos bilaterally (L & R 0-3 0-3.)
- Crie montagens bipolares (0,2 e 1,3) por subtração de gravações de contatos adjacentes.
- Realizar análise espectral de potência para identificar paciente freqüência beta pico específico e par contato bipolar com maior amplitude beta para testes de estimulação. Nota: maioria dos pacientes com DP sem medicação têm um pico beta 2. Se nenhum pico beta é discernível sem medicação, o paciente deve ser impedida de continuar a análise, pois isso pode representar DBS complicações segmentação.
- Selecione o contato para a estimulação monopolar que é superada por par contato bipolar (0,2 ou 1,3), com maior amplitude beta.
2. Ligação do Paciente para Setup ADBS
- Ligue o eléctrodo de DBS para o amplificador analógico e um filtro. Nota: filtro passa-banda entre 3-37 Hz com 9100 x ganho.
- Conecte referência para paciente. Nota: Referência deve ser de 5 cm x 5 cm neuroestimulador almofada eletrodo gel ligado por um standard 2 milímetros arame eletrodo monopolar. Coloque o eletrodo sobre a clavícula esquerda.
- Conecte-amplificador analógico para o conversor A / D e computador executando o software de análise de sinal portátil. Segunda etapa digitalmente filtrar o sinal ao redor do paciente pico beta específica com uma banda de passagem 4 Hz. Monitorar amplitude beta e usar isso para controlar a estimulação com um limiar pré-definido. Amplitude beta suave com uma janela de suavização (400 ms foi heurística eficaz nesta configuração.)
- Conecte D / A gatilho para estimulador.
- Conecte-estimulador para paciente através amplificador. Nota: Por razões de segurança, certifique-se densidades de carga estão limitados a <30 μQ / cm 2 e estimulador tem entrada linear - função de saída. Opticamente isolar todas as conexões para paciente. Estimulador devem ser projetados e testados com EN60601-1 padrão de segurança médica como referência.
3. Teste de estimulação contínua convencional
- Ligue estimulação de alta frequência convencionalção, mas inicialmente a tensão zero (100 ms, 130 Hz, 0 V). Aplicar estimulação monopolar em contato em ponte por par contato bipolar com maior amplitude beta. Monitorar estimulador leitura continuamente ao longo experiência para assegurar que a estimulação é entregue como esperado.
- Aumente lentamente a tensão estimulação por incrementos de 0,5 V a cada poucos minutos, à procura de limiar efeito clínico. Estabelecer tensão estimulação clinicamente útil (geralmente 1,5-3,0 V), acompanhada por efeitos colaterais mínimos ou não, tais como parestesia.
4. Teste de Threshold com on / off Comutação e Gatilho Configuração
- Com o estímulo na tensão clinicamente eficaz, mude o estimulador off com 250 ms desacelerando.
- Com o estímulo na tensão clinicamente eficaz, mude o estimulador com 250 ms ramp up.
- Informe-se sobre parestesia e quaisquer outros efeitos secundários possíveis experiente sobre a mudança estimulação ligado e desligado. </ Li>
- Se os efeitos secundários estão presentes, reduzir a tensão em 0,25 V e repita os passos 4.1 a 4.3 até abaixo parestesia sobre on / off limiar de comutação.
- Por titulação encontrar o limite para parestesia com on / off mudar novamente e definir a tensão um pouco abaixo (0,1 V) este limite para testes adicionais. Se este for clinicamente ineficaz tente outro contato (escolha contacto 1 ou 2). Nota: a mudança estimulador e desliga pode também, em alguns pacientes causar um artefato pico, possivelmente relacionados com a capacitância de carga na interface eletrodo tecido. Como o sinal passa-banda foi filtrada na banda beta, antes de definir um nível de disparo, este artefato foi fortemente atenuada. No entanto, em alguns casos, este artefato foi suficiente para causar auto-disparo. Para resolver isso, nestes casos, reduzimos a tensão de estimulação e aumento do limiar de disparo para escapar de auto-acionamento. Outra forma que isso poderia ser abordado no futuro, se necessário, é através da incorporação deum período de lock-out após cada início de gatilho para evitar a auto-disparo.
- Ligue estímulo na tensão logo abaixo do limiar de parestesia on / off comutação acima determinado.
- Aumentar beta limiar de disparo de amplitude para um nível que resulta no tempo mínimo de estimulação, mantendo simultaneamente o efeito clínico. Apontar para redução de pelo menos 50% no tempo de estimulação.
- Desligue estimulação e deixar paciente sem estimulação (seguindo configurar e entre blocos de teste), durante 10 min à lavagem efeito da estimulação.
5. Teste de paciente em diferentes condições de estimulação
- Certifique-se de cegueira dos pacientes para testar condições (DBS adaptável, convencional e off).
- Aplicar cada condição de ensaio durante um mínimo de um período de estabilização de 5 min, com a condição de funcionamento antes de começar o teste clínico. Fim condição de teste frontal entre os indivíduos. Corrigir a tensão, largura de pulso e freqüência de estimulação identicamente através de condições de teste de modo que a única diferença está relacionada com o momento da estimulação com relação à amplitude beta.
- Em um ponto fixo pré-determinado após o início da estimulação (por exemplo, como um 300 sec mínimo), avaliar o paciente clinicamente para o efeito através da escala de classificação UPDRS.
- Avaliação de registro de vídeo e, em seguida, taxa cego por especialistas independentes off-line (excluindo rigidez.)
- Realizar avaliação clínica com medidas objetivas (acelerometria ou actimetria).
Representative Results
Os resultados com este método têm sido publicados recentemente usando esse protocolo para amplitude beta (Figura 1) 14. Este estudo mostrou que a estimulação clinicamente eficaz pode ser conseguida, apesar de uma redução> 50% no tempo de estimulação (p <0,001). Também foi observado que o tempo de estimulação tendia a cair progressivamente, apesar de um limiar constante gatilho (2 caudas, teste t de uma amostra, 7 t = 3,2, p = 0,01). O escore motor foram melhoradas em 66% e 50% durante ADBS nas condições unblinded e cegos, respectivamente. Apesar de a reduzida quantidade de total de estimulação - evolução clínica foi de 29% (p = 0,03) e 27% (p = 0,005) melhor no grupo ADBS comparado com o grupo de DBS convencional (não cego cego e, respectivamente, a Figura 2).
Instalação Figura 1. Configuração Experimental. Experimental para estimulação cerebral profunda adaptativo em indivíduos externalizados. Bipolar potencial de campo local (LFP) é passado através de um amplificador StimRecord personalizado construído que filtra (3-37 Hz) e amplifica (x9, 100). A saída analógica (A) é passado para uma unidade de aquisição de dados, o que o converte num sinal digital (D), que é apresentado em um computador portátil. O sinal digital é filtrada em torno do pico beta em tempo real e convertido em amplitude beta por retificação e alisamento. Um limite é definido que desencadeia estímulos em uma montagem monopolar entre os dois eletrodos bipolares de gravação quando a energia beta cruza a soleira. Estimulação termina quando a energia beta cai novamente abaixo do limite. (Reproduzido com permissão da revista Annals of Neurology.) Por favor, clique aqui para ver um larger versão desta figura.
Figura 2. Melhorias clínicas. ± SEM% mudança na pontuação UPDRS hemicorpo (itens 20, 22 e 23), com diferentes condições de estimulação média avaliada unblinded durante as sessões experimentais (A) ou a partir de gravações de vídeo por especialistas cegos (B). Asterixes denotam diferenças significativas seguintes correção para comparações múltiplas pelo procedimento de taxa de falsas descobertas. Todas as mudanças foram significativas do estado não estimulado, com exceção da pontuação cego para a estimulação aleatória (Reproduzido com permissão da revista Annals of Neurology.) Por favor, clique aqui para ver uma versão maiordesta figura.
Discussion
Este artigo descreve um novo método para o estudo e validação de adaptação estimulação profunda do cérebro em pacientes de pós-operatório. Tratamento DBS é parte de um tratamento padrão para a DP, tremor essencial e distonia e está a ser introduzida e testada numa variedade de outras condições, incluindo a cefaleia em salvas, epilepsia, síndrome de Gilles de la Tourette, transtorno obsessivo-compulsivo e depressão. No momento, todos os paradigmas de estimulação clínicos empregam contínua, a estimulação de malha aberta e embora esses paradigmas de estimulação simples são muitas vezes eficaz, espera-se que eles podem ser significativamente melhorada, tornando-os sensíveis às doenças biomarcadores apropriados e assim optimizar a estimulação em um informado, paciente maneira específica. O método, descrito aqui, permite o teste de ADBS em pacientes exteriorizados após a primeira cirurgia (implante de eléctrodo), antes da internalização e implantação da bateria e estimulador. Usando este método, espera-se láportanto que os investigadores pode investigar a eficácia de ADBS utilizando uma gama de marcadores em todo o espectro de distúrbios para os quais o DBS é usado. Este pode, então, levar a testes no ambiente clínico cronicamente implantado.
O protocolo que temos usado e encontrado para ser bem-sucedido é descrito acima. Temos percebido uma série de passos críticos para o ajuste fino do processo, a fim de alcançar ADBS sucesso. Os parâmetros que podem ser controlados nesta configuração ADBS simples incluem tensão, o limiar de gatilho, o contato estimulação e duração de rampa. Estes devem todos ser equilibrado com os efeitos colaterais da mudança estimulação ligado e desligado (parestesia), problemas técnicos (recorrente 'self' disparar) e eficácia clínica. Alternando estimulação e fora provoca um artefato dependente de tensão na LFP que, apesar de filtragem, pode potencialmente vazar para a faixa de freqüência de interesse. Se este for grave, ele pode fazer com que o sistema de auto-disparo, mesmo na ausência de umelevação no sinal biomarcador,-beta aqui actividade no potencial de campo local. Isto não representa um problema de segurança, uma vez que efetivamente resulta na ADBS estar ligado o tempo todo e, portanto, imitando CDBs que é conhecido por ser seguro. No entanto, isso não resultar em uma falta de reatividade a amplitude beta e, portanto, a perda de qualquer benefício potencial de ADBS sobre CDBs. Descobrimos que, se necessário, a auto-disparo pode ser evitada através da redução da tensão de estimulação, o aumento do limiar, ou mudando o contacto estimulação. A rampa 250 mseg de estimulação e desligar foi encontrado para ser compromisso satisfatório no que diz respeito à prevenção de parestesias, mantendo a capacidade de resposta de ADBS. Actualmente parâmetros têm de ser ajustados de forma heurística, a fim de alcançar o melhor perfil de resposta em doentes individuais e ainda não identificado regras coerentes que são aplicáveis ao nível do grupo de conseguir isso de forma fiável. No entanto, em todos os pacientes estudados até agora, temos encontradoque o ajuste heurístico de tensão, o limiar de disparo e contatar estimulação habilitado eficaz ADBS e parâmetros ideais foram identificados em menos de 30 min. Espera-se que a gestão de efeitos colaterais (parestesias de on / off switching) e contaminação artefato (possivelmente relacionadas com o tecido-eletrodo capacitância) pode ser mais bem investigada e melhor compreendida para derivar regras mais generalizadas em relação à sua minimização.
O espaço de parâmetros potencial de exploração também se tornará maior e mais complicado, pois a complexidade de biomarcadores e algoritmos de estimulação crescer. Por exemplo, as taxas de energia de alta frequência, amplitude e fase de acoplamento variabilidade beta têm sido mostrados para se relacionar com estado parkinsoniano 9,10,12,17. O método descrito no presente documento deve permitir a investigação sistemática de tais parâmetros e o seu efeito sobre a eficácia clínica de estimulação para além do seu perfil de efeitos colaterais. No entanto, o thorough otimização de todos os parâmetros no futuro é provável que ser facilitada uma vez que os modelos DBS e rotinas de otimização de algoritmos que incidem sobre a resposta do biomarcador em vez de efeitos clínicos permitem a limitação do parâmetro varia a ser pesquisado empiricamente.
Este método tem demonstrado um melhor consumo de energia e eficácia clínica quando comparado com DBS convencional e tem o potencial de ser melhorada na DP com o avanço em nossa compreensão sobre biomarcadores e estimulação padronização. Em outras condições onde DBS é usado, e muito menos se sabe sobre fisiopatologia subjacente e, portanto, biomarcadores correspondentes estão ainda a ser totalmente determinada. Mais pesquisas significativa é necessária para aproveitar plenamente o potencial da ADBS no parkinsonismo, e explorar a sua viabilidade em uma série de outros potenciais condições neurológicas e neuropsiquiátricas em que a gravidade e comprometimento flutuam ao longo do tempo.
Disclosures
LZ, MH: consultoria, suporte de viagem, taxas de falar, Medtronic, St Jude. TF: consultoria, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: consultoria, honorários de palestras, Medtronic, St Jude. PB: consultoria, Medtronic, Sapiens.
Acknowledgments
Este método foi desenvolvido com financiamento do Wellcome Trust, do Conselho de Pesquisa Médica, Instituto Nacional de Pesquisas Oxford Saúde Centro de Pesquisa Biomédica e Rosetrees Trust. A Unidade de Neurocirurgia Funcional UCL é apoiada pelo Reino Unido Recurso Parkinson eo Monumento Trust.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
References
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