Summary
Adaptiv djup hjärnstimulering (ADBS) är effektiv för Parkinsons sjukdom, förbättrar symptom och minskar strömförbrukningen jämfört med konventionell djup hjärnstimulering (cdbs). I ADBS spår vi en lokal fält potentiell biomarkör (beta oscillerande amplitud) i realtid och använda detta för att styra tidpunkten för stimulering.
Abstract
Adaptiv djup hjärnstimulering (ADBS) har potential att förbättra behandlingen av Parkinsons sjukdom genom att optimera stimulering i realtid beroende på fluktuerande sjukdom och medicinering tillstånd. I det aktuella förverkligandet av adaptiv DBS spelar vi och stimulera från DBS elektroder implanterade i nucleus subthalamicus av patienter med Parkinsons sjukdom i den tidiga postoperativa perioden. Lokala fält potentialer är analog filtreras mellan 3 och 47 Hz innan de skickas till en datainsamlingsenhet där de digitalt filtrerats igen runt patientens specifika beta topp, likriktas och glättas att ge en online-läsning av beta amplitud. Ett tröskelvärde för beta amplitud sätts heuristiskt, som, om den överskrids, skickar en triggsignal till stimulatorn. Stimulatorn ramper sedan upp stimulans till ett förutbestämt kliniskt effektiva spänningen över 250 ms och fortsätter att stimulera till beta amplituden åter faller ner under tröskeln.Stimulering fortsätter på detta sätt med korta episoder av lutande DBS under perioder av ökad beta makt.
Klinisk effekt bedöms efter en period av stabilisering (5 min) minimum genom oblindad och förblindade video bedömning av motorisk funktion med hjälp av ett urval av poäng från Unified Parkinson Rating Scale (UPDRS). Senaste arbete har visat en minskning av energiförbrukningen med ADBS samt en förbättring av kliniska poäng jämfört med konventionell DBS. Kroniska ADBS kunde nu trialed i parkinsonism.
Introduction
Parkinsons sjukdom är en vanlig allvarligt handikappande degenerativ rörelsestörning som långtids medicinsk behandling är otillfredsställande 1. DBS är effektiv för avancerad medicinskt refraktär PD men är begränsad i fråga om effektivitet, biverkningar och kostar 2. Konventionell stimulering sätts heuristiskt med en rörelsestörningar specialist och vänster hela tiden köra utan förändring tills nästa klinikbesök. Typiska stimuleringsparametrar är 60 ms pulsbredd, 3 V intensitet, och 130 Hz repetition. Dock kan denna kontinuerliga högspännings stimulering störa normal motor funktion 3. Mycket som hjärtstimulering har framgångsrikt överförts från enkla öppna slingsystem till komplexa lyhörda slutna slingsystem, med en tillhörande förbättring i resultatet, är förhoppningen att DBS liknande sätt kan förbättras genom att göra den mottaglig för underliggande hjärnrytmer - adaptiv DBS (ADBS) 4 , 5.
I ORDer att inse ADBS, är det först och främst viktigt att identifiera tillförlitliga biomarkörer för sjukdomen. Parkinsons sjukdom kännetecknas av framträdande beta (13-33 Hz) svängningar registreras under hela basala ganglierna kretsen 2. Dessa beta svängningar undertrycks av levodopa och DBS i proportion till förbättrad klinisk tillstånd 6,7. De är stabila och robusta på lång sikt och kan spelas in från samma elektroder som används för klinisk DBS gör dem attraktiva mål för biomarkörer 8. Förutom beta svängningar, har en rad andra, mer komplexa, potentiella biomarkörer identifierats som har visat sig relatera till svårighetsgraden av symtomen 2,9-12.
Bevis på principen om ADBS har nu visats i en icke - mänskliga primater modell av PD 13. Detta använde en enda kortikal motorneuron att styra stimulering med eldning av neuron utlösande DBS stimulering efter en fast fördröjning. Studien rapporterade att anpassaive stimulering var effektivare än konventionell DBS. Senaste arbete har sedan dess med framgång utvidgats ADBS till människor, den metod som presenteras i detta JUPITER artikel 14. Denna studie undersökte patienter med PD i den omedelbara postoperativa perioden före internalisering av deras ledningar och anslutning till deras batteri / stimulator. Beta svängningar övervakades i realtid på nätet och används för att styra tidpunkten för högfrekvent stimulering. Detta ledde till en minskning> 50% i energiförbrukning och en förbättring med 25% motorfunktion jämfört med standard stimulering. Dessa resultat kommer att behöva upprepas i det kroniskt implanterade stat där trösklar och effektiva stimuleringsparametrarna kan förändras liksom läkemedelsnivåer. Som sådana kan biomarkörer och styralgoritmer behöva justeras och matchas i enlighet därmed och kan faktiskt mycket väl kräva ytterligare komplexitet för att anpassa sig till denna annan parameter landskapet. Enheter som är utrustade för längre sikt stimulation och inspelning är under utveckling och trialed i ett forskningsprojekt inställning 15. Samtidigt finns det ett behov av en plattform som gör att de eventuella fördelarna med adaptiv DBS och de algoritmer som ligger till grund för dess prestanda ska vidare utvärderas och förfinas. Detta är ett viktigt steg, eftersom fel och optimala strategier är svårare att vända en gång system intern för kronisk användning. Dessutom akuta studier behövs för att motivera insatser för att övervinna de utmaningar implicita att utveckla kronisk internaliserad adaptiva DBS-systemet.
Målet med detta metoder rapporten är att ge forskarna möjlighet att utforska en rad olika biomarkörer och stimulering paradigm i DBS-patienter och för att optimera parametrar för att maximera effektiviteten och minimera biverkningar / strömförbrukning. Det är den första metoden i sitt slag för att vara effektivt hos patienter med parkinsonism och ändå är relativt enkel och lätt att tillämpa. Metoden är utformad to utreda alla DBS patienten för vilka det finns en känd LFP biomarkör och som har en period av utläggning postoperativt (upp till 1 vecka period då elektrodkablar är extra-kraniella och tillgänglig för experiment innan batteri / stimulator insättning).
Protocol
1. Samtycke och Biomarkör Identification
Detta protokoll har granskats och godkänts av den nationella forskningsetiska Tjänst kommittén South Central - Oxford A.
- Identifiera lämpliga ämnen för studier: ämnen är de som är kliniskt identifieras som lämpliga för djup hjärnstimulering (medicinskt refraktär Parkinsons sjukdom). Observera: Utför experimentet efter elektrod implantation (dag 1) och innan batteri / stimulator placering (dag 7) medan kablarna är externaliserats.
- Samtycke patienten för stimulering testning och övernattning parkinsonläkemedel tillbakadragande.
- Efter 12 tim indragning av parkinsonläkemedel, anslut externalise DBS elektroder till lämplig förstärkare (förstärkare måste konstrueras, säkerhet testad och validerad för intrakraniell neurofysiologisk användning på människa) 16.
- Rekord lokala fältet potential (LFP) i vila från alla kontakter BILaterally (L 0-3 & R 0-3.)
- Skapa bipolära montage (0,2 och 1,3) genom subtraktion av inspelningar från intilliggande kontakter.
- Utför kraft spektralanalys att identifiera patientens specifika beta toppfrekvens och bipolär kontakt par med högsta beta amplitud för stimulering testning. Notera: Majoriteten av PD-patienter utan behandling har en beta topp 2. Om ingen betatoppen är märkbar utan behandling, ska patienten från vidare analys eftersom det kan representera DBS riktar komplikationer.
- Välj kontakt för monopolär stimulering som överbryggas av bipolär kontaktparet (0,2 eller 1,3) med högst beta amplitud.
2. Anslutning av patient till ADBS Setup
- Anslut DBS-elektrod till den analoga förstärkaren och filtret. OBS: bandpassfilter mellan 3-37 Hz med x 9.100 vinst.
- Anslut hänvisning till patienten. Notera: Det ska vara 5 cm x 5 cm neurostimulator gelelektrod pad ansluten med en standard 2 mm monopolära elektrodtråd. Placera över vänstra nyckelbenet.
- Anslut analoga förstärkare till A / D-omvandlare och bärbar dator som kör signal analysprogram. Andra etappen digitalt filtrera signalen runt patientens specifika beta topp med en 4 Hz passband. Övervaka beta amplitud och använda detta för att styra stimulering med ett förinställt tröskelvärde. Smidig beta amplitud med en utjämning fönster (400 msek var heuristiskt effektiv i denna inställning.)
- Anslut D / A trigger till stimulator.
- Anslut stimulator till patient genom förstärkaren. Obs: För säkerhets skull se till laddningsdensiteter är begränsade till <30 μQ / cm 2 och stimulatorn har linjär ingång - utgångsfunktion. Optiskt isolerar alla anslutningar till patienten. Stimulator bör utformas och testas med EN60601-1 medicinsk säkerhetsstandard som referens.
3. Provning av konventionell kontinuerlig Stimulering
- Slå på konventionell högfrekvent stimuleringtion, men initialt vid nollspänning (100 ms, 130 Hz, 0 V). Ansök monopolär stimulering vid kontakt överbryggas med bipolär kontakt par med högsta beta amplitud. Övervaka stimulator avläsning kontinuerligt genom experiment för att se till att stimuleringen som levereras är som förväntat.
- Öka stimulerings spänningen med 0,5 V steg med några minuter, efter klinisk effekt tröskel. Upprätta kliniskt användbar stimulering spänning (vanligtvis 1,5-3,0 V) tillsammans med minimala eller inga biverkningar såsom parestesi.
4. Provning av Threshold med on / off Omkoppling och Trigger Inställning
- Med stimulering vid kliniskt effektiva spänningen, stänga av stimulatorn av med 250 ms ramp ner.
- Med stimulering vid kliniskt effektiva spänningen, slår stimulatorn på med 250 ms upprampning.
- Fråga om parestesi och andra möjliga biverkningar upplevs vid växling stimulering av och på. </ Li>
- Om biverkningar förekommer, minska spänningen med 0,25 V och upprepa steg 4.1 till 4.3 förrän under parestesi vid till / frånslagströskel.
- Genom titrering hitta tröskeln för parestesier med on / off byta igen och ställ in spänningen strax under (0,1 V) denna tröskel för vidare testning. Om detta är kliniskt ineffektiva försök sedan andra kontakt (välj kontakt 1 eller 2). Obs: Övergång stimulator av och på kan även i vissa patienter orsaka en spik artefakt, möjligen relaterade till kapacitans laddning vid vävnadselektrodgränssnittet. Eftersom signalen var pass-band filtreras i beta-bandet, innan du ställer en triggernivå, var denna artefakt kraftigt försvagade. Men i några fall denna artefakt var tillräcklig för att orsaka självtriggning. För att hantera detta i dessa fall har vi minskat spänningen för stimulering och ökade utlösningströskeln att fly självtriggning. Ett annat sätt att detta kan hanteras i framtiden om behov är genom att införlivaen lockout period efter varje trigger debut för att undvika självtriggning.
- Slå på stimulering vid spänning strax under till / frånslags parestesier tröskel bestäms ovan.
- Öka beta amplitud utlösande tröskeln till en nivå som resulterar i den minsta tid på stimulans samtidigt som klinisk effekt. Sikta på minst 50% reduktion av tiden på stimulans.
- Stäng av stimulans och lämnar patienten utan stimulering (efter inställd och mellan provblock) i 10 min för att Washout stimuleringseffekt.
5. Provning av Patient Across olika stimulerings Villkor
- Se till bländande patienter för att testa villkor (adaptiv DBS, konventionell och av).
- Applicera varje testtillstånd i minst 5 min stabiliseringsperiod med villkoret körs innan kliniska tester påbörjas. Motvikt prov skick order över ämnen. Fäst spänning, pulsbredden och stimuleringsfrekvensen identitiskt över testförhållanden, så att den enda skillnaden hänför sig till tidpunkten för stimulering med avseende på beta amplitud.
- Vid en förutbestämd fast punkt efter påbörjandet av stimuleringen (t.ex., som ett minimum 300 sek), bedöma patientens kliniskt för verkan genom UPDRS skala.
- Videoinspelning bedömning och sedan blint räntan med oberoende experter offline (exklusive styvhet.)
- Utför klinisk bedömning med hjälp av objektiva mått (accelerometer eller actigraphy).
Representative Results
Resultat som använder den här metoden har nyligen publicerats med hjälp av detta protokoll för beta amplitud (figur 1) 14. Denna studie visade att kliniskt effektiv stimulering kan uppnås trots en minskning> 50% i tid på stimulering (p <0,001). Det var också noteras att tiden för stimulering tenderade att gradvis sjunka trots en konstant utlösande tröskel (2-tailed, 1-sample t-test, t 7 = 3,2, p = 0,01). Motor betygsättning förbättrades med 66% och 50% under ADBS i unblinded och förblindade förhållanden, respektive. Trots den minskade mängden totala stimulans - kliniska resultat var 29% (p = 0,03) och 27% (p = 0,005) bättre i ADBS gruppen jämfört med den konventionella DBS-gruppen (oblindad och förblindade respektive figur 2).
Figur 1. Försöksuppställning. Experimentuppställning för adaptiv djup hjärnstimulering i externalise ämnen. Bipolär lokala fältet potential (LFP) leds genom en specialbyggd StimRecord förstärkare som filtrerar (3-37 Hz) och förstärker (x9, 100). Analogen (A) utsignal leds till en datainsamlingsenhet, som omvandlar den till en digital (D)-signalen som visas på en bärbar dator. Signalen digitalt filtrerats runt beta toppen i realtid och omvandlas till beta amplitud genom likriktning och utjämning. En tröskel är satt som utlöser stimulans i en monopolär montage mellan de två bipolära registreringselektrod när beta ström passerar tröskeln. Stimulering upphör när beta laddning faller igen under tröskelvärdet. (Återges med tillstånd från Annals of Neurology.) Klicka här för att se en LARgerar version av denna siffra.
Figur 2. Kliniska förbättringar. Medelvärde ± SEM% förändring hemibody UPDRS poäng (objekt 20, 22 och 23) med olika stimuleringsförhållanden som bedömt oblindad under laborationer (A) eller från videoinspelningar av förblindade experter (B). Asterixes markerar signifikanta skillnader efter korrigering för multipla jämförelser av den falska förfarandet upptäckten hastighet. Alla förändringar var signifikant från ostimulerade tillstånd, med undantag av den förblindade poäng för slumpmässig stimulering (Återges med tillstånd från Annals of Neurology.) Klicka här för att se en större versionav denna figur.
Discussion
Den här artikeln beskriver en ny metod för att studera och bekräfta adaptiv djup hjärnstimulering i postoperativa patienter. DBS behandling är en del av standardbehandling för PD, essentiell tremor och dystoni och håller på att införas och testas i en rad andra tillstånd, inklusive klusterhuvudvärk, epilepsi, Gilles de la Tourettes syndrom, tvångssyndrom och depression. För närvarande har alla kliniska stimulans paradigm anställer kontinuerligt, open-loop stimulans och även om dessa enkla stimulans paradigm är ofta effektiva, är förhoppningen att de kan förbättras väsentligt genom att de reagerar på sjukdoms lämpliga biomarkörer och därigenom optimera stimulering i en informerad, tålmodig specifikt sätt. Metoden, som beskrivs här, tillåter mätning av ADBS patienter externalise efter deras första operationen (elektrod implantation), före interna och implantation av batteriet och stimulatorn. Med hjälp av denna metod, är förhoppningen att detdärför att forskare kan undersöka effekten av ADBS med hjälp av en rad olika biomarkörer i hela det spektrum av sjukdomar som DBS används. Detta kan sedan leda till försök i den kroniskt implanterade klinisk miljö.
Det protokoll som vi har använt och befunnits vara framgångsrik skisseras ovan. Vi urskilja ett antal kritiska steg för att finjustera processen för att uppnå framgångsrika ADBS. Parametrar som kan styras på detta enkla ADBS inställning omfattar spänning, triggertröskeln, kontakta stimulans och ramptiden. Dessa måste alla vägas mot biverkningar av att byta stimulans på och av (parestesi), tekniska problem (återkommande "själv" trigg) och klinisk effekt. Switchat stimulering av och på orsakar ett spänningsberoende artefakter i LFP att trots filtrering, kan eventuellt läcka in i frekvensområdet av intresse. Om detta är allvarlig, kan det leda till att systemet självtrigg även i frånvaro av enhöjden i biomarkörer signal,-här betaaktiviteten i den lokala fältpotentialen. Detta motsvarar inte en säkerhetsfråga eftersom den effektivt leder till ADBS vara på hela tiden och därför härma cdbs som är känd för att vara säker. Men det resulterar i en brist på reaktivitet mot beta amplitud och förlusten därmed för potentiella nyttan av ADBS över cdbs. Vi har funnit att, om nödvändigt, kan självtriggning undvikas genom att minska stimuleringsspänning, höja tröskeln eller ändra stimulering kontakt. Den 250 ms rampning av stimulering av och på befanns vara tillfredsställande kompromiss när det gäller att förebygga parestesier samtidigt som lyhördhet ADBS. För närvarande parametrar måste justeras heuristiskt för att uppnå det bästa svaret profilen hos enskilda patienter och vi har ännu inte identifierat konsekventa regler som gäller på gruppnivå för att uppnå detta på ett tillförlitligt sätt. Men i alla patienter som studerats hittills, har vi funnitden heuristiska justering av spänning, triggertröskel och stimulans kontakt aktiverat effektiv ADBS, och optimala parametrar identifierades i mindre än 30 minuter. Förhoppningen är att hanteringen av biverkningar (parestesier från på / frånslag) och artefakt kontaminering (möjligen relaterade till vävnadselektrod kapacitans) kan undersökas närmare och lättare att förstå för att få fram mer allmänna bestämmelser om deras minimering.
Den potentiella parameterutrymme för prospektering kommer också att bli större och mer komplicerad eftersom komplexiteten av biomarkörer och stimulans algoritmer växer. Exempelvis högfrekventa effektförhållanden, fas amplitud koppling och beta variabilitet har alla visat att relatera till Parkinsons tillstånd 9,10,12,17. Den metod som beskrivs i detta dokument bör möjliggöra systematisk undersökning av sådana parametrar och deras inverkan på den kliniska effekten av stimulering förutom deras biverkningsprofil. Men thorough optimera alla parametrar i framtiden sannolikt kommer att underlättas när DBS-modeller och algoritmiska optimeringsrutiner som fokuserar på svaret av biomarkörer i stället för kliniska effekter tillåter begränsning av parameterintervall som ska sökas empiriskt.
Denna metod har visat förbättrad strömförbrukning och klinisk effekt jämfört med konventionell DBS och har potential att förbättras ytterligare i PD med framsteg i vår förståelse om biomarkörer och stimulans mönstring. I andra tillstånd där DBS används, mycket mindre är känt om underliggande patofysiologi och därmed motsvarande biomarkörer är ännu inte helt fastställt. Betydande ytterligare forskning krävs för att till fullo utnyttja potentialen i ADBS i Parkinsonism, och att undersöka dess genomförbarhet i ett antal andra potentiella neurologiska och neuropsykiatriska tillstånd i vilken svårighetsgrad och nedskrivningar varierar över tiden.
Disclosures
LZ, MH: konsultverksamhet, resestöd, talande avgifter, Medtronic, St Jude. TF: konsultverksamhet, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: rådgivning, tala avgifter, Medtronic, St Jude. PB: konsultverksamhet, Medtronic, Sapiens.
Acknowledgments
Denna metod har utvecklats med hjälp av finansiering från Wellcome Trust, Vetenskapsrådet, Institutet för hälsa Forskning Oxford Biomedical Research Centre, och Rosetrees Trust. UCL Enheten för funktionell neurokirurgi stöds av Storbritanniens Parkinson Appeal och Monument Trust.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
References
- Schrag, A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: A community-based study. Brain. 123 (11), 2297-2305 (2000).
- Little, S., Brown, P. What brain signals are suitable for feedback control of deep brain stimulation in Parkinson's disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 1265 (1), 9-24 (2012).
- Chen, C. C., Brücke, C., et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: a two-edged sword. Current biology. 16 (22), 952-953 (2006).
- Modolo, J., Legros, A., Thomas, A. W., Beuter, A. Model-driven therapeutic treatment of neurological disorders: reshaping brain rhythms with neuromodulation. Interface Focus. (1), 61-74 (2011).
- Priori, A., Foffani, G., Rossi, L., Marceglia, S. Adaptive deep brain stimulation (aDBS) controlled by local field potential oscillations. Experimental neurology. 245, 77-86 (2012).
- Kühn, A. A., Kupsch, A., Schneider, G., Brown, P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson's disease. The European journal of neuroscience. 23 (7), 1956-1960 (2006).
- Eusebio, A., Cagnan, H., Brown, P. Does suppression of oscillatory synchronisation mediate some of the therapeutic effects of DBS in patients with Parkinson's disease. Frontiers in integrative neuroscience. 6, (2012).
- Giannicola, G., Rosa, M., et al. Subthalamic local field potentials after seven-year deep brain stimulation in Parkinson's disease. Experimental neurology. 237 (2), 312-317 (2012).
- López-Azcárate, J., Tainta, M., et al. Coupling between beta and high-frequency activity in the human subthalamic nucleus may be a pathophysiological mechanism in Parkinson's disease. The Journal of Neuroscience. 30 (19), 6667-6677 (2010).
- Ozkurt, T. E., Butz, M., et al. High frequency oscillations in the subthalamic nucleus: A neurophysiological marker of the motor state in Parkinson's disease. Experimental neurology. 229 (2), 324-331 (2011).
- Pogosyan, A., Yoshida, F., et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neuroscience. 171 (1), 245-257 (2010).
- Chen, C. C., Hsu, Y. T., et al. Complexity of subthalamic 13-35 Hz oscillatory activity directly correlates with clinical impairment in patients with Parkinson's disease. Experimental neurology. 224 (1), 234-240 (2010).
- Rosin, B., Slovik, M., et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism. Neuron. 72 (2), 370-384 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., et al. Adaptive Deep Brain Stimulation in Advanced Parkinson Disease. Annals of neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Afshar, P., Khambhati, A., et al. A translational platform for prototyping closed-loop neuromodulation systems. Frontiers in neural circuits. 6, (2012).
- Eusebio, A., Thevathasan, W., et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 82 (5), 569-573 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., Kuhn, A. A., Brown, P. Beta band stability over time correlates with Parkinsonian rigidity and bradykinesia. Experimental neurology. 236 (2), 383-388 (2012).
