Introduction
C-H結合の直接官能化は、有機化学1で重要と長年の目標である。このような変換は、グループの活性化や演出の導入および除去を必要とする従来の方法に比べて、ステップ、時間と材料を保存することで、合成を合理化するために、非常に強力なことができます。そのため、C-H結合の官能もグリーンケミストリー2のための魅力的である。酸化条件下で、2個のCH結合または1つのヘテロ原子及びCH-H結合は、それぞれ、（ 図1）3-9 CCに変換され、C-ヘテロ原子結合することができる。多くの場合、これらの酸化的カップリング反応は、合成酸化剤、高価な触媒や高温度を必要とする。したがって、多くの試みが端末酸化剤10として安価な触媒は、良性状態及び酸素又は空気を使用する方法を開発するために行われる。
図1。酸化的カップリング反応。 この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
多くの有機化合物はヒドロペルオキシド部分11,12を形成し 、効果的にO 2を挿入することにより、C-H結合を官能することができます自動酸化反応で空気中の酸素とゆっくり反応する。自動酸化プロセスは、炭化水素原料から生成された含酸素化合物を工業的規模で使用されるが、それは、貴重な化合物または材料の分解をもたらす場合には自動酸化はまた、望ましくないプロセスであるている。いくつかの場合において、例えばジエチルエーテル、大気中で形成されたヒドロペルオキシドも爆発することができる。最近では、酸化還元活性触媒13,14を必要とせずにC-H結合から新しいC-C結合を形成するための自動酸化を利用して反応を発見15によって、第2の基板で置換されている中間ヒドロペルオキシド、の容易な形成である。この反応は、しかしながら、キサンテンに制限し、容易に酸素と生成物の雰囲気下で酸化されているいくつかの関連化合物は、これまでに見つかっていないアプリケーションを有している。それにもかかわらず、この発見に触発され、私たちは、薬学的に活性なインドール誘導体16を合成するための中間過酸化物（チップ）を経由して、CH官能の原理を利用し、関連する酸化カップリング法を開発した。
インドール類、特に1テトラヒドロカルバゾール、容易に可視光増感剤20を用いて生成することができる一重項酸素17-19の存在下で2クメンに酸化することができる。 hydroperoxide部分は、脱離基として、原則として同法に酸触媒により活性化されている場合と求核21,22の導入を可能にすることができる。またクメンヒドロペルオキシド、ホック法23からのフェノールの工業的合成に利用される酸は転位触媒反応を受けることが知られている。慎重な最適化研究によって、我々は再配列16による不要な分解経路上のアニリン3様N-求核試薬で所望の置換反応を支持するための条件を見つけることができる。ここでは、可視光のみ、増感剤、酸素および酸を用いて、詳細には、この二段階のCHIPSの手順が記載されている。選択された商品の中でも、高い抗ウイルス活性を示すまたは腫瘍治療のための重要な24〜26であることができる血管内皮増殖因子（VGF）を阻害するインドール誘導体4である。
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Protocol
テトラヒドロカルバゾールヒドロペルオキシドの1の合成
- テトラヒドロカルバゾールが非常に着色されている場合は、ヒドロペルオキシドの形成が遅くなる。この場合、無色の出発物質を得るために、トルエン/ペンタンを用いて再結晶により、またはカラムクロマトグラフィーによりそれを精製する。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル及びアルミナの上部層の下層でカラムを詰める。カラムの上部にテトラヒドロカルバゾールを入れて、トルエンで溶出する。すべての不要な黄色と黒色の副生成物は、カラムに吸着され、無色のテトラヒドロカルバゾールを溶出している。すぐに溶媒を蒸発し、暗所でアルゴン雰囲気下で精製された白色の生成物を保管してください。
- 250mlフラスコ中に、（1、報告された方法16に従って合成）のテトラヒドロカルバゾール又は置換されたテトラヒドロカルバゾール1gを秤量。このフラスコに100mLのトルエンを追加します。
- 2（ローズベンガルを量るmg）及び上記反応混合物に追加します。
- 攪拌棒を加え、セプタムでフラスコをカバーしています。
- 隔壁を通して酸素バルーンを追加します。これは、反応に酸素雰囲気の正圧を保持します。
- 23ワットランプで反応混合物を照射する。
- （70:30の比率でヘキサン/酢酸エチルの混合物を使用して、TLC、本明細書に記載のヒドロペルオキシドのR f値は、0.2と0.3の間である）薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を確認から、または1 H NMRによってサンプル撮影（ロータリーエバポレーターで溶剤を蒸発させ、DMSO-d6中の残留物を溶解させる）。反応時間は1.1部で述べたように、光源と、出発物質の純度に依存して変化し得る。一般的には、テトラヒドロカルバゾール1の完全な変換は、3時間かかります。
- 出発物質の完全な変換後に析出した固体を濾過する。固体の洗浄のほとんどを除去するためにペンタンを用いて行うことができるトルエンが、精製のために必要ではない。
- 減圧下で単離した固体を乾燥させます。
注意：私たち一緒に働くのか、この作品に記載されている化合物の処理にも問題を経験したことはありませんが、過酸化物を処理する場合、予防措置を講じなければならない。特に、加熱するか、金属または金属塩とそれらを混合するためにニート過酸化物を露出させるために、可能な限り避けるべきである。ブラストシールドの背後にあるこのような反応を行うことは推奨されます。
図2カップリング反応 - メタノール中の10モル％トリフルオロ酢酸を用いた方法A
- （ステップ1から。0.49ミリモル、1.0当量）のヒドロペルオキシドを計量し、所望のアニリンの求核（0.49ミリモル、1.0当量）を12ミリリットルバイアルまたは適切な丸底フラスコに。
- トリフルオロ酢酸10ミリリットルのメタノールを追加し、その後に3.74μL（TFAを、0.049ミリモル、0.1当量）をバイアルまたは丸底フラスコに。
- キャップ付きの容器を閉め、4時間室温で反応混合物を撹拌する。
（反応の過程で沈殿する製品のための） 後処理変種A1： - 所望の生成物を得るために、沈殿した固形物をろ過する。メタノール（3×0.5ml）で生成物を洗浄。
- 製品の第二画分を得るために、ろ液からメタノールを蒸発させる。室温に冷却し、次いで、40℃で酢酸エチル5mlの粗生成物を溶解し、純粋な生成物が沈殿する3〜5mlのペンタンを加える。
- 製品の異なる画分を組み合わせて、高真空下に乾燥させます。
（沈殿しない製品のための） 後処理変種A2： - 直接ロータリーエバポレーターを用いて反応後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン）で指定されたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
3カップリング反応 - 。方法B酢酸を用いて
- （ステップ1から。0.49ミリモル、1.0当量）のヒドロペルオキシドを計量し、所望のアニリンの求核（0.49ミリモル、1.0当量）を12ミリリットルバイアルまたは適切な丸底フラスコに。
- バイアルまたは丸底フラスコにに10ミリリットルの酢酸（AcOH中）を追加します。
- キャップ付きの容器を閉め、4時間室温で反応混合物を攪拌する。
（反応の過程で沈殿する製品のための） 後処理変種B1： - 所望の生成物を得るために、沈殿した固形物をろ過する。のAcOH（3×0.5ml）で生成物を洗浄。
- 製品の第二画分を得るために、ろ液から酢酸を蒸発させる。室温に冷却し、次いで、40℃で酢酸エチル5mlの粗生成物を溶解し、純粋な生成物が沈殿する3〜5mlのペンタンを加える。
- 製品の異なる画分を組み合わせて、高真空下に乾燥させます。
後処理変種B2 - 直接ロータリーエバポレーターを用いて反応後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン）で指定されたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
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Representative Results
1 - （5 -ニトロインドリン-1 -イル）-2,3,4,9 -テトラヒドロ-1H-カルバゾール（図4a）。
方法A は、R f = 0.63（ヘキサン/酢酸エチル70:30）に従って合成。
精製 ：方法A、精密検査変種A1（2.4、2.5、2.6ステップ）を使用して生成物を精製する。オレンジ色の固体、収率：95％。
1 H NMR（500 MHzの、DMSO-6）：δ10.90（単数、1H）、7.97（DD、J = 8.9 Hzで、J = 2.4ヘルツ、1H）、7.86の（d、J = 2.2ヘルツ、1H）、7.42の（d、J = 7.8ヘルツ、1H）、7.27の（d、J = 8.0ヘルツ、1H）、7.05（T、J = 7.8ヘルツ、1H）、6.97（T、J = 7.8ヘルツ、1H）、6.53（dは、J = 8.9ヘルツ、1H）、5.21から5.19（mは、1H）、3.68から3.63（qは、J = 18.7 Hzで、J = 9.3ヘルツ、1H）、3.47から3.41（qは、J = 17.8 Hzで、J = 8.8ヘルツ、1H）、3.05（T、J = 8.6 Hzの、2H）、2.70から2.64まで（M、2H）、2.09から2.02（M、2H）、1.91から1.85（M、2H）、PPM;
13 C NMR（125 MHzの、DMSO-6）：δ156.5（q）は、136.3（q）は、136.2（q）は、131.5（q）は、130.7（q）は、126.6（q）は、126.4（t）は、121.1（ t）は、120.1（t）は、118.3（t）は、118.0（t）は、111.6（q）は、111.1（t）は、104.0（t）は、49.9（t）は、48.8（複数可）、26.3（複数可）、26.1（単数または複数）、21.9（複数可）、20.4（単数または複数）ppmで;
HR-MS（ESIpos）のm / z：M +計算値。 ; 356.136948：C 20 H 19 N 3 O 2のNa 1 [M +のNa] +の場合発見：356.137207。
図2（a）（500 MHzの、DMSO-D6）の代表的な1 H-NMRスペクトル。 LAを表示するには、こちらをクリックしてください。この図のrgerバージョン。
図3（a）の代表的な13 C-NMRスペクトル（125 MHzの、DMSO-D6）。 この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
4 - （6 -ブロモ-2,3,4,9 -テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1 -イルアミノ）ベンゾニトリル（図4b）
方法Aに従って合成し、反応時間は12時間では、R f = 0.44（イソヘキサン/酢酸エチル70:30）であった。
精製 ： 精製 ：（2.4、2.5、2.6ステップ）方法A、後処理の変種A1を使用して生成物を精製する。収率：80％。
1 HNMR（500 MHzの、DMSO-6）：δ11.14（単数、1H）、7.61（単数、1H）、7.49（dは、J = 8.5 Hzの、2H）、7.26（dは、J = 8.5 Hzの、2H）、7.16 （のt、J = 8.6 Hzで、2 H）、6.81（dは、J = 8.6 Hzの、2H）、4.88から4.90（mは、1H）、2.68から2.71（mは、1H）、2.58から2.61（mは、1H） 、1.98から2.03（M、1H）、1.89から1.92（M、1H）、1.81から1.83（M、2H）PPM;
13 C NMR（125 MHzの、DMSO-6）：151.2（q）はδ、135.4.0（q）は、134.7（q）は、133.4（t）は、128.4（t）は、123.5（t）は、120.7（q）は、 120.2（t）は、113.0（t）は、110.8（q）は、110.5（q）は、95.7（q）は、45.3（q）は、29.0（複数可）、20.4（複数可）、19.7（単数または複数）ppmで;
HR-MS - （EI）（M / Z）：C 19 H 16 Brの1、N 3のNa 1、388.041988ためのM +の計算値; 388.041996を見つけました。
4 - （2,3,4,9 -テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1 -イルアミノ）ベンゾニトリル（図4c）。
メタに従って合成外径B、R fは = 0.62（ヘキサン/酢酸エチル70:30）。
精製 ： 精製 ：方法B、後処理の変種B1の（3.4、3.5、3.6ステップ）、白色の固体を使用して生成物を精製する。収率：80％。
1 H NMR（500 MHzの、DMSO-6）：δ10.89（単数、1H）、7.48の（d、J = 8.6 Hzの、2H）、7.43の（d、J = 7.8ヘルツ、1H）、7.29の（d、J = 8.0ヘルツ、1H）、7.13の（d、J = 8.1ヘルツ、1H）、7.05（T、J = 7.2ヘルツ、1H）、6.96（T、J = 7.2ヘルツ、1H）、6.81の（d、J = 8.8ヘルツ、2H）、4.88から4.87（mは、1H）、2.75から2.70（mは、1H）、2.64から2.59（mは、1H）、2.02から1.96（mは、1H）、1.95から1.90（mは、1H）、1.87 -1.80（M、2H）PPM;
13 C NMR（125 MHzの、DMSO-D6）：151.2、136.0、133.5、133.3、126.4、121.0、120.6、118.1、117.8、111.1、110.5、95.4、45.2、28.9、20.6、19.6 ppmのδ;
e_content "> HR-MS（ESIpos）のm / z：M +計算値C 19 H 17 N 3のNa 1 [M +のNa] +の場合：310.131469、実測値：310.1314466 -ブロモ-N-フェニル-2,3,4,9 -テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1 -アミン（4D）の合成：
方法Bに従って合成し、反応時間は12時間は、R f = 0.79（ヘキサン/酢酸エチル70:30）であった。
精製 ： 精製 ：カラムクロマトグラフィー用溶出液ヘキサンの混合物、酢酸エチルとトリエチルアミン（90:5:5）を用いて、方法B、後処理変種B2を（ステップ3.7）を用いて生成物を精製する。白色の固体。収率：60％。
1 H NMR（500 MHzの、DMSO-6）：δ11.10（単数、1H）、7.59の（d、J = 1.7ヘルツ、1H）、7.26の（d、J = 8.56 Hzで、1 H）、7.15（DD、J = 8.51ヘルツ、J = 1.90 Hzで、1 H）、 7.10（T、J = 7.4 Hzの、2H）、6.73（dは、J = 7.9 Hzの、2H）、6.56（T、J = 7.3ヘルツ、1H）5.97の（d、J = 8.9ヘルツ、1H）、4.79 - 4.77（M、1H）、2.70から2.66（M、1H）、2.62から2.57（M、1H）、2.02から1.93（M、2H）、1.85から1.77（M、2H）、PPM;
13 C NMR（125 MHzの、DMSO-D6）：147.8、136.8、134.7、128.5、123.1、120.1、115.8、113.0、112.6、110.6、110.0、45.9、28.9、20.5、19.9、PPMδ;
HR-MS（ESIpos）のm / z：M +計算値。 ; 363.046740：C 18 H 17 Brの1、N 2のNa 1 [M +のNa] +の場合見つかりました：363.046458
図4。中級過酸化物を経由して、CH官能基化によるテトラヒドロカルバゾール誘導体の合成（チップ）。S :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig4highres.jpg "ターゲット=" _blank ">この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
これらの代表的な結果は、テトラヒドロカルバゾール便利中間過酸化物（チップ）を経由して、CH官能によって官能化することができる方法を示しています。この方法は、二段階の方法（ 図4）において、薬学的に活性な化合物を含むアニリンの求核試薬とのカップリング生成物を合成することができる。
最初のステップは、ヒドロペルオキシド2を与え、テトラヒドロカルバゾール（1）又は酸素元素17,19とその誘導体の周知の光触媒酸化である。トルエン中で実行した場合、ヒドロペルオキシド生成物が沈殿し、都合よく、濾過により単離することができる。さらに精製する必要はありません。
第二段階では、ヒドロペルオキシド2は 、アニリンで処理する
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Discussion
要約すると、我々は、テトラヒドロカルバゾールにおけるCH結合は都合の二段階の方法でCN-カップリング生成物を生成するために官能化され得ることを実証できた。
最初のステップは、ヒドロペルオキシド2を与え、テトラヒドロカルバゾール（1）又は酸素元素17,19とその誘導体の周知の光触媒酸化である。トルエン中で実行した場合、ヒドロペルオキシド生成物が沈殿し、都合よく、濾過により単離することができる。さらに精製する必要はありません。
第二工程は、酸触媒求核置換反応である。このステップの機構的根拠を図5に示す。活性求電子6は 、酸触媒作用によって助け、イミン-エナミン互変異性化によって形成されると考えられている。潜在的に、ヒドロペルオキシド2は、プロトン化され、酸性条件下で過酸化水素を失い、形成カルボカチオン5。互変異性化は、芳香族、インドールコアを復元する、より安定カルボカチオン6および最終製品4に求核試薬との反応につながる。
図5。最終製品4ヒドロペルオキシド2の酸触媒変換のための機械論的提案。
アニリン求核試薬の電子的性質に応じて、反応条件を変更する必要がある。ニトロ基を有する電子不足アニリン非常ために、 例えば 、メタノール中のトリフルオロ酢酸の触媒量を選択する方法である。適度例えば 、ハロゲン置換基を有する、不足アニリンの電子に対する、追加の酸触媒なしの溶媒として酢酸が選択される方法である。ftp_upload/51504/51504fig5highres.jpg "ターゲット=" _blank ">この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
プロトコル内の重要なステップは、ヒドロペルオキシドへの出発材料の光酸化である。濃い黄色や黒のテトラヒドロカルバゾールと、時々市販の供給源から受信し、光増感酸化が仕事や非常に低い収量でないか。このような場合、出発物質は、上記のプロトコール（ステップ1.1）に記載のように精製しなければならない。
反応は、これまでヒドロカルバゾール誘導体又はその一部に限定される。しかしながら、2,3 - ジアルキルのアルキル置換基は、メチルより長い鎖である場合にインドールを利用することができる置換されたインドールで成功していない。既知のアクセス可能な製品のリストが公開されている。16
既存の方法についての重要性が温和な条件下にあり、簡単にするOF浄化、持続可能性と薬学的に活性な製品のアクセシビリティ。反応は、高温または保護基を必要とせず、5〜6時間以内に高収率でカップリング生成物4を得ることができます。特別な精製または出発材料および溶媒の乾燥は、一般に必要ではない。酸素の作用によって形成された中間過酸化物（チップ）の置換を経由してC-H結合を官能化する戦略は、持続可能な化学のための大きな可能性を保持している - 唯一の触媒、酸素や可視光が必要である。選択した製品の中では、薬学的に活性なインドール誘導体4B はアール- Dを 。それは、ヒトパピローマウイルス、C型肝炎ウイルスに対して活性であり、血管内皮増殖因子24-26を阻害するような生成物4dは 、注目に値する。
チップの戦略は、原則的に異なる基板CLAS、様々に適用可能であるべきであるSES。他の合成興味深い製品にアクセスするには、この方法の反応機構と拡張機能へのさらなる調査は現在、私たちの継続的な努力の焦点である。
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Disclosures
著者らは、開示することは何もありません。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
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