Summary
신경 병증 성 통증은 체성 시스템에 영향을 미치는 장애 또는 질병의 결과이다. 생쥐의 신경 병증 성 통증의 "팔목 모델은"좌골 신경의 주요 지점 주위에 폴리에틸렌 커프스의 주입으로 구성되어 있습니다. 기계적 이질통은 본 프레이 필라멘트를 사용하여 테스트된다.
Abstract
신경 병증 성 통증은 병변 또는 체성 시스템에 영향을주는 질환의 결과로서 발생한다. 부상 감각 뉴런과 중추 신경계 내에서 전체 통각 경로를 따라 부적응 변경에서이 증후군은 결과. 그것은 일반적으로 만성 치료에 도전합니다. 신경 병증 성 통증의 치료를 연구하기 위해, 다른 모델은 설치류에서 개발되었다. 이러한 모델은 따라서 말초 신경 손상, 중앙 부상 및 신진 대사, 전염성 또는 화학 요법과 관련된 신경 병증을 재현, 알려진 원인 질환에서 파생됩니다. 말초 신경 손상의 뮤린 모델은 종종 액세스하기 쉽고, 뒷발에 통각 테스트를 허용 좌골 신경을 표적으로한다. 이러한 모델은 압축 및 / 또는 섹션에 의존한다. 여기에서, 마우스에있는 신경 병증 성 통증 "커프스 모델」에 대한 상세한 수술 절차를 설명한다. 이 모델에서, 표준화 된 길이 (2 ㎜)의 PE-20 폴리에틸렌 튜브의 커프스는 일방적으로 내가있다좌골 신경의 주요 지점 주위에 mplanted. 그것은 오래 기계적 이질통을 유도 즉., 본 프레이 필라멘트를 사용하여 평가 될 수있다 일반적으로 비 침해 수용성 자극에 대한 통각 반응. 자세한 수술 및 테스트 절차 외에도, 신경 병증 성 통증 감각과 anxiodepressive 측면의 연구를위한 신경 병증 성 통증의 메커니즘의 연구 및 신경 병증 성 통증 치료의 연구를위한이 모델의이자에 대해서도 설명합니다.
Introduction
신경 병증 성 통증은 보통 만성 및 병변 또는 체성 시스템에 영향을주는 질환의 결과로서 발생한다. 중추 신경계 내에서 부상 감각 뉴런과 전체 통각 경로를 따라 부적응 변경이 복잡한 증후군에 참여한다. 다양한 모델은 신경 병증 성 통증의 치료 1-3을 연구 설치류에서 개발되었다.
당뇨병에서 관찰되는 신경 병증, 말초 신경, 중추 손상, 삼차 신경통, 항암 화학 요법, 포진 후 신경통 등으로 연속 신경 병증에 부상을 흉내 낸 알려진 원인 질환, 신경 병증 성 통증 목표의 모델에 따라 서로 다른 모델의 설치류에 말초 신경 손상은 좌골 신경에 초점을 맞 춥니 다. 이러한 모델은 압축 및 / 또는이 신경의 섹션에 따라 달라집니다. 실제로, 좌골 신경은 상대적으로 쉽게 수술을 가르치시 발 철수 반사에 따라 검사 할 수 있습니다. 미주리만성 신경 압축의 DELS 예를 들면 다음과 같습니다 : 만성 수축 손상 (CCI) 4, 5, 6-9을 정돈 해 놓을 좌골 신경, 부분 좌골 신경 결찰 (PSL) (10), 척수 신경 결찰 (SNL) 11, 또는 공통 비골 신경 결찰 12. "아끼지 신경 손상"(SNI)이라 모델도 널리 사용된다. 제 3 분기가 13-15 그대로 유지하면서 그들은 단단히 결찰 및 좌골 신경의 세 단자 가지 중 두 가지의 axotomy으로 구성되어 있습니다. 좌골 신경을 대상으로 신경 병증 성 통증의 다양한 모델, 부상 뒷발에 만성 기계적 이질통 (일반적으로 비 침해 성 자극에 대한 통각 응답) 결과.
여기에서, 마우스에있는 신경 병증 성 통증 "커프스 모델」에 대한 상세한 수술 절차를 설명한다. 그것은 좌골 신경 6-9의 주요 지점 주위에 폴리에틸렌 커프스의 주입으로 구성되어 있습니다. 일본 프레이 필라멘트 전자의 사용은 설명한다. 이 필라멘트는이 모델에 존재 오래 지속 통각 증상 기계적 이질통을 평가 할 수 있습니다.
Protocol
프로토콜은 "위원회 (CCT) D' ETHIQUE EN MATIERE 디부 실험 ANIMALE 드 스트라스부르"(CREMEAS)에 의해 승인되었습니다.
발 탈퇴 임계 값의 1.베이스 라인 측정
- 마우스는 시험 절차를 시작하기 전에 이주에 적어도 10 일 동안 동물 시설 길들 허용.
- 본 프레이 테스트 셋업과 4 장에서 설명하는 본 프레이 절차에 마우스를 길들.
- 수술하기 전에 4.3 절에 설명 된대로 본 프레이 필라멘트와 기계 발 철수 임계 값을 평가합니다. 참고 : 적어도 세 안정적으로 연속 값이 발 철수 임계 값에 얻을 때까지 다른 일에 절차를 반복합니다.
- 이 그룹은 처음 발 철수 임계 값에 차이가되지 않도록 다른 실험 그룹에 마우스를 할당합니다.
팔목 Implantati 2. 수술 절차에
- 동물의 무게를 측정. 참고 : 마우스 체중 후술 커프스 삽입 절차 20g 이상이어야한다.
- 케타민 (17 ㎎ / ㎖) 및 마취 약 45 분을 제공 0.9 %의 NaCl에서 자일 라진 (2.5 ㎎ / ㎖)의 혼합물을 4 ㎖ / kg의 복강 내 주사로 동물을 마취.
- 핀셋 뒷 발을 집어 발 반사의 부재를 확인하고 동물이 완전히 마취되어 있는지 확인하기 위해 눈 반사의 부재를 확인합니다.
- 전기 면도기를 사용하여 엉덩이에 무릎에서 오른쪽 다리를 면도.
- 면봉으로 눈에 눈 보호 액체 젤을 적용합니다.
- 그 왼쪽에 동물을 배치하고 작은 베개에 오른쪽 뒷다리를 배치하고 접착 테이프로 베개에 오른쪽 뒷다리를 유지한다.
- 거즈 패드 나 면봉을 사용하여 클로르헥시딘 70 % 에탄올로 수술 필드를 소독.
- 집게 손가락을 사용하여 대퇴골을 찾아 확인약 0.5 cm의 절개는 대퇴골의 대퇴골과 약 1.5 mm 전방에 평행.
- 두 멸균 스틱 대퇴골에 가까운 근육을 분리합니다. 주의 사항 : 근육을 절단하지 마십시오. 일반적으로 근육 층은 출혈없이 쉽게 분리 및 좌골 신경은 볼 수 있습니다. 출혈의 경우, 혈액을 흡수하는 멸균 면봉을 사용합니다.
- 주요 지점을 노출하는 좌골 신경 아래 두 멸균 스틱을 삽입하고, 멸균 생리 용액 (0.9 % 염화나트륨)과 신경을 수화.
- 분할 PE-20 폴리에틸렌 튜브 (커프스) 날카로운 강철 스틱의 도움과 불독 클램프, 0.38 mm의 ID / 1.09 mm 외경의 사전 준비 멸균 2mm 부분을 잡습니다.
- 약간을 열 때, 팔목에 날카로운 강철 막대기를 삽입합니다.
- 커프 측면 개구를 사용하여, 커프스의 한쪽 끝에 불을 삽입하고 커프 평행. 그것은으로 커프를 개최 있도록 불독 (180 °) 회전측면 개방에 반대면. 불독을 닫고 날카로운 강철 막대기를 제거합니다. 참고 : 회전이 들고 온 커프 삽입에 최적화 된 위치에, 불독 클램프도 부분적으로 개방 커프를 유지하는 데 도움이되는 수 있도록하기위한 것입니다. 모델 및 불독 클램프의 크기가 절차의이 단계에 중요하다.
- 두 번째 실험은 신경에서 두 개의 스틱을 잡고 부드럽게 약 4 mm 길이입니다 좌골 신경의 한 부분에 대한 액세스를 용이하게하기 위해 스틱을 분리해야합니다.
- 엉덩이에 인접하다 신경의 부분의 주위에 불에 말단 인 커프스 부분을 삽입하여 시작, 좌골 신경의 주요 지점의 주위에 2mm의 커프를 삽입합니다.
- 튜브의 형태를 압박하거나 변경하지 않고, 플라이어와의 두 말단 측에 압력을 행사하여 부드럽게 팔목을 닫습니다. 올바르게 닫혀 있는지 확인하기 위해 커프를 켭니다.
- 면도, 피부 층의 재치를 봉합H 수술 매듭.
- 깨끗한 집 케이지의 왼쪽에 마우스를 놓습니다. 마우스가 깨어 때까지 가열 램프 아래에 보관하십시오.
- 여분의 물을 추가하고 홈 케이지에 직접 어떤 중국 사람을 배치합니다.
샴 제어 3. 수술 절차
- 단계 2.15-2.17으로 수행 한 다음, 2.9 단계 2.1 단계에서 전술 한 바와 같이 동일한 수술 절차를 적용한다. 가짜 컨트롤의 경우, 2.14 유일한 관심사 커프 삽입에 단계 2.10를 생략합니다.
4. 본 프레이 테스트
- 부드러운 스테인리스 스틸 (1 MX 50cm, 천공 테두리 사이에 2.5 mm로 5mm의 원형 구멍)의 상승 공판에 구멍이 명확 개별 박스 (7cm X 9cm X 7cm)에 마우스를 놓습니다. 참고 : 최대 12 생쥐 병용이 세트 업에 테스트 할 수 있습니다. 운영하는 동물은 수술 후 하루 테스트 할 수 있습니다. 그러나, 복구의 3 일을 관찰 수술 후 과민 반응을 감소하는 것이 좋습니다가짜를 제어합니다.
- 동물 시험을하기 전에 15 분 동안 습관화 할 수 있습니다.
- 상승하는 힘의 계열의 각 뒷발의 발바닥 표면에 본 프레이 필라멘트를 적용합니다. 주의 사항 : 본 프레이 필라멘트 보정 직경의 플라스틱 머리입니다. 그들은 오래 5 cm이며, 휴대용 어플리케이터에 고정되어 있습니다. 필라멘트 애플리케이션의 속도가, 굽힘 및 애플리케이션의 재생 시간의 정도는이 테스트 3으로 수득되는 임계 값에 영향을 미칠 수있다. 마우스에서 본 절차, 가장 자주 사용되는 필라멘트는 0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10g이다.
- 필라멘트 단지 굴절 될 때까지 왼쪽의 발바닥 표면에 선택 필라멘트를 적용합니다. 절차에게 3-5 회 연속 반복 한 다음 오른쪽 발에 동일한 작업을 수행. 필라멘트는 양쪽 발에서 테스트되면, 다음 동물을 시험한다. 참고 : 더 민감 할 수 있습니다 발 측면 테두리를하지 마십시오. 예상 응답은 발입니다철수, 갑자기 주춤하거나 발을 핥는. 적어도 세 예상 응답이 다섯 시험 중 관찰되는 경우에 긍정적으로 응답을 고려하십시오. 주어진 발은 항상 세 번 테스트,하지만 네 번째와 다섯 번째 시험이 완료되는 경우에만 1 또는 2 응답 (들)은 처음 세 개의 테스트 동안 관찰 (했다)였습니다. C57BL/6J 마우스에서 1.4 g 필라멘트와 미리 수술 테스트를 시작합니다. 수술 후, 0.4 g 필라멘트와 테스트를 시작합니다. 긍정 응답이 제 시험 필라멘트 관찰되면, 단계 4.3.2에서 (대신 그 이상) 낮은 힘의 필라멘트를 테스트한다.
- 4.3.1 절차에 따라 다음 동물에 같은 필라멘트를 적용합니다. 모든 동물이 테스트되면, 더 큰 힘의 다음 필라멘트와 첫 번째 동물에 다시 시작합니다. 모든 쥐가 긍정적 인 응답을 줄 때까지 절차를 반복합니다. 주의 : 시험 각 동물 두 개의 연속 된 필라멘트가 긍정적 인 응답을 줄 때까지. 발 재치로 긍정적 인 반응을 준 낮은 필라멘트의 그램 값을 고려이 동물에 대한 hdrawal 임계 값.
Representative Results
± SEM 의미로 데이터가 표현된다. 통계 분석은 분산의 다중 요인 분석 (ANOVA) 또는 실험 설계에 따라 짝 t 검정을 사용하여 수행 하였다. 이러한 분석을 위해, 가짜와 팔목 수술 그룹뿐만 아니라 약물 치료 대 식염수 그룹 간 요인으로 간주되었다. 해당되는 경우, 반복 측정 분석은 시간 코스 데이터를 사용 하였다. 사후 비교는 던컨 테스트를 사용하여 수행 하였다. 통계적 유의성은 P <0.05에서 고려 하였다.
상술 된 절차를 사용하는 경우, 동측 이질통에서 커프스 주입 결과는도 1에 도시 된 바와 같이. 마우스가 시험 절차에 순응하면, 본 프레이 시험에서의 발 움츠림 임계 값의 값은 시간에 안정적으로 유지하고있다 가짜 동물에 도시 된 바와 같이, 그 자체 외과 적 치료에 의해 영향을받지 않습니다. 그러나 그것은해야일시적인 수술 후 무해 자극 통증은 일반적으로 위장 마우스에서 관찰 할 수 있다고 지적했다. 이러한 무해 자극 통증이있을 때, 발 금단 반응은 며칠 후 수술 후 초기에 반환합니다. 팔목 마우스에서 동측 이질통은 첫 번째 일 후 수술에 이미 존재하고 2 개월 이상 유지되어 (9 참조, 그림 1, F8, 344 = 29.5, P <0.001). 전술 한 바와 같이이 본 프레이 시험에 의해 측정 될 때 커프 유발 이질통은 C57BL/6J 생쥐 동측 남아 있지만, 다른 조건에있는 반대측의 발에 이질통의 존재도 8을 관찰 할 수있다. 기준선에 대한 절대 값은 C57BL/6J 생쥐 4 6g 사이 일반적이지만, 시험 프로토콜은 이러한 값에 영향을 미칠 수있다.
삼환 성 항우울제는 신경 병증 성 통증에 대한 임상 첫 선 치료 중입니다. 이 모델에서, 삼환계 항우울제 노르 트립 틸린 (5 ㎎ / kg, 복강 내, 하루에 두번) R그림 2에 나타낸 바와 같이, 치료 약 2 주 후에 신경 병증 성 이질통을 elieves (F7 = 15.3 91, P <0.001, 사후 (CuffNor = 샴)> CuffSal P에서 <0.001 일에 29-34). 이 용량에서 우울증의 급성 진통 작용은 16, 17를 관찰하지 않습니다. 이러한 약물을 복용 환자에 존재하는 지속적인 통증을 모방하기 위해, 마우스는 후가 아닌 아침 약물 투여하기 전에 테스트 할 수 있습니다. 이러한 절차는 치료 이전 일에 끝났다 오래 지속 효과의 평가를 할 수 있습니다. 이 경우에는 신경 병증 이질통 가지는 릴리프를 관찰하는 처리를 1 ~ 2 주 정도 필요하다. 치료가 중단되면, 재발은 일반적 3-4일 (18) 내에서 관찰된다. 일부 항우울제 옆 gabapentinoids는 신경 병증 성 통증에 대한 다른 첫 번째 선택 치료합니다. 가바펜틴이 모델 (16)의 급성 및 일시적인 진통 작용을 가지고 있지만, 또한 지연 및 경도를 표시 G 지속 (그림 3, P <0.001), 약물 투여 전에 매일 동물을 테스트 할 때 antiallodynic 조치를. 이 작업은 항우울제보다 빠릅니다.
안정된 기준이 (베이스 라인이 그래프에 점 0에 표시된다)를 얻을 때까지 생쥐의 신경 병증 성 통증의 커프스 모델의 그림 1. 기계 발 철수 임계 값은. 성인 남성 C57BL/6J 마우스는 본 프레이 절차에 길들여졌다. 두 발을 시험 하였다. 하향 발 철수 임계 값 (그룹 당 N = 10)에 의해 보이는 것과 같이 커프 마우스는 동측의 기계적 이질통을 표시합니다.
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삼환계 항우울제의 그림 2. 지연 antiallodynic 조치는. 이주 수술 후 후, 마우스는 그룹별로 0.9 % 염화나트륨 또는 5 ㎎ / ㎏ 노르 트립 틸린 염산염 (N = 5 또는 6 중 하나에 하루에 두 번 (아침과 저녁) 복강 내 치료를받은 ). 본 프레이 검사는 아침에 처리하기 전에 이루어졌다. 이 절차를, 노르 트립 틸린의 지연 antiallodynic 조치는 치료 약 12 일이 요구하는 관찰된다.
gabapentinoid의 그림 3. Antiallodynic 조치는. 삼주 후 수술 후, 마우스는 0.9 %의 NaCl 또는 10 ㎎ / ㎏ 가바펜틴 (그룹 당 N = 5) 하나와 함께 하루에 두 번 (아침과 저녁) 복강 내 치료를 받았다. 본 프레이 검사는 아침에 치료하기 전에 이루어졌다MENT. 이 절차를 가바펜틴의 지연과 지속 antiallodynic 조치가 관찰된다. 데이터는 치료를 시작하기 전에 및 치료의 6 일에 발표된다.
Discussion
"커프"모델은 처음에 좌골 신경 6 주위에 여러 소맷 부리의 주입과 표준화 및 재현 만성 수축 부상을 얻기 위해 쥐에서 개발되었다. 그것은 다음 몇 가지 연구 그룹은 여전히 여러 팔목 삽입 19 ~ 22를 사용하더라도 하나의 커프스 7,8 이식 수정되었습니다. 그 다음 형질 전환 동물을 사용할 수있는 가능성을 열었다 생쥐 9,23에 적응시켰다. 커프는 보통 2mm 긴하지만, 다른 길이도 쥐 22에 사용되었습니다. 폴리에틸렌 튜브는 종에 따라 다릅니다 마우스 9 PE-20, 및 쥐에서 PE-60 (24, 25) 또는 PE-90 7,8,26,27.
기계적 이질통은 본 프레이 머리카락으로 측정된다. 이 테스트에서, 발 철수 임계 값의 절대 값은 동물 28 3 구부리는 필라멘트의 기간에 스탠드하는 표면에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 요인은하지 않습니다신경병 이질통의 검출에 영향을 미친다.
"커프"모델은 신경 병증 성 통증의 메커니즘의 연구에 대한 관심입니다. 그것은 유수와 수초 섬유 6,29 및 감각 신경, 차 구 심성 신경과 척추 신경 19,21,22,30-35의 기능 변화의 형태 학적 변화를 연구하는 데 사용되었다. 그것은 아교 세포 활성화 및 신경 음이온 그라데이션의 중심 이동이 활동하고 척추 통각 신경 세포의 반응 및 신경 병증 성 이질통 24,36-38의 변화에 참여하는 것을 데모를 허용했다. 오피오이드 수용체 16,42-45과 니코틴 수용체 (46)의 글루타민산 염 수용체 7,39-41의 영향은이 모델을 연구 하였다.
모델의 또 다른 관심은 신경 병증 성 통증, 즉., gabapentinoids과 항우울제의 현재의 치료에 대한 응답이다. 임상 관찰과 유사 : gabapentinoids은 모두 표시N 높은 복용량에서 급성 짧은 지속되는 진통 작용 및 억제제 관련 투여 급성 진통 효과가없는 치료, 삼환계 항우울제 및 선택적 세로토닌과 노르 아드레날린 재 흡수의 몇 일 후에 관찰하지만 그들은 완화 지연 지속을 표시하는 지연 지속 완화 조치 1 ~ 2 주간의 치료 및 선택적 세로토닌 재 흡수 억제제 플루옥세틴을 요구 조치는 16 비효율적이다. 이 모델은 환자의 48 ~ 51에서 테스트하기 위해 새로운 치료 표적을 보여줄 수 있습니다 이러한 치료에게 16-18,44,45,47의 기초가되는 분자 메커니즘을 연구하는 것이 적절하다.
마지막으로, 모델은 신경 병증 성 통증의 anxiodepressive 결과의 연구를 할 수 있습니다. 임상 적으로, 이러한 결과는 신경 병증 성 통증 환자의 세 번째의 주위에 영향을 미치지 만, 전임상 적은 고통의 감각 측면보다 연구한다. 이 모델에서, 불안과 같은 및 depres의 시간에 따른 개발시브 같은 표현형은 본 (52)이며, 관련된 메커니즘 따라서 해결 될 수있다.
신경 병증 성 통증의이 마우스 모델에서 표준화 된 팔목과 절차는 기계적 이질통에 대한 낮은 interindividual 변화가 발생. 유전자 변형 동물 17,18,44-47,52, 오래 지속되는 이질통을 사용하는 가능성은, 임상 치료에 사용되는 반응과 anxiodepressive 증상의 시간에 따른 개발은 다양한 측면의 연구를위한 모델 적절한 만들고 이미 연구의이 분야에 가치있는 정보를 가져왔다 신경 병증 성 통증과 치료의 결과.
Disclosures
저자는 더 경쟁 재정적 이익이 없다는 것을 선언합니다.
Acknowledgments
이 작품은 (IY에) 두뇌 게임 및 행동 연구 재단에서 센터 내셔널 드 라 공들인 Scientifique (계약 UPR3212), 스트라스부르 대학과 NARSAD 젊은 탐정 그랜트에 의해 지원되었다. 출판 비용은 Neurex 네트워크 (프로그램 INTERREG IV 어퍼 라인)에 의해 지원된다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| PE-20 polyethylene tubing | Harvard Apparatus | PY2-59-8323 | Splitted before surgery |
| Ketamine | Centravet | IMA004 | |
| Xylazine HCl | Sigma | X1251 | Freshly prepared before surgery |
| Ocry-gel | Centravet | ||
| Pliers | FST | 11003-12 | 52.5 mm straight |
| Bulldog clamp | FST | p130 18038-45 | |
| Perforated plate | CTTM | ||
| von Frey filaments | Bioseb | NC-12775 |
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