Abstract
Kompletterande strukturella och funktionella neuroradiologiska tekniker som används för att undersöka standardläge Network (DMN) skulle kunna förbättra bedömningar av psykisk sjukdom svårighetsgrad och ger extra giltighet till den kliniska diagnostiska processen. Nyligen neuroradiologiska forskning visar att DMN processer kan störas på ett antal stressrelaterade psykiska sjukdomar, till exempel posttraumatiskt stressyndrom (PTSD).
Även om specifika DMN funktioner förblir under utredning, är det allmänt tros vara inblandade i introspektion och självbehandling. Hos friska individer den uppvisar störst aktivitet under perioder av vila, med mindre aktivitet, som observeras som avaktivering, under kognitiva uppgifter, t.ex. arbetsminnet. Detta nätverk består av den mediala prefrontala cortex, bakre cingulate cortex / precuneus, laterala cortex parietal och mediala temporala regioner.
Flera funktionella och strukturella fantasing metoder har utvecklats för att studera DMN. Dessa har oöverträffad potential för att öka förståelsen för den funktion och dysfunktion i detta nätverk. Funktionella metoder, till exempel utvärderingen av vilotillstånd anslutning och uppgift-inducerad deaktivering, har goda möjligheter att identifiera riktade neurokognitiva och neuroaffective (funktionella) diagnostiska markörer och kan tyda på sjukdom svårighetsgrad och prognos med ökad noggrannhet och specificitet. Strukturella metoder, till exempel utvärdering av morfometri och anslutningar, kan ge unika markörer för etiologi och långsiktiga resultat. Kombinerade, funktionella och strukturella metoder ger starka multimodala, kompletterande och synergistiska metoder för att ta fram giltiga DMN-baserad avbildning fenotyper i stressrelaterade psykiatriska tillstånd. Detta protokoll syftar till att integrera dessa metoder för att undersöka DMN struktur och funktion i PTSD, som avser resultaten av sjukdom svårighetsgrad och relevanta kliniska faktorer.
Introduction
Neuroimaging utgör ett verktyg med oöverträffad potential att undersöka diagnostisk giltighet, svårighetsgrad av sjukdom, prognostik och behandling svar i neuropsykiatri. Ett brett utbud av kompletterande neuroradiologiska tekniker finns nu att karakterisera strukturen och funktionen av viktiga hjärnsystem, och för att underlätta identifieringen av neuroradiologiska fenotyper i psykiatriska populationer. Av dessa system har standardläge Network (DMN) fått stor uppmärksamhet i kognitiv och klinisk neurovetenskap litteratur under det senaste decenniet.
Den DMN är en så kallad "vilotillstånd nätverk" som inkluderar den mediala prefrontala cortex (MPFC) som den huvudsakliga främre nod, posterior cingulate cortex / precuneus (PCC) som principen bakre nod, tillsammans med underlägsen-laterala cortex parietal och mediala temporala regioner. De viktigaste aspekterna i detta nätverk är att den uppvisar sin högsta aktivitet under perioder av vila, which inträffar när individer är vaken och alert, men inte deltar i en specifik uppgift; detta vilotillstånd aktivitet myntade "Standardläge" av hjärnans funktion 1. Vilotillstånd aktivitet i DMN är också mycket mer i fas, vilket beskrivs som vilotillstånd funktionell anslutning. Den andra viktiga inslag i DMN är att det visar minskad aktivitet under perioder av ökade externa kognitiva krav, som observeras som uppgift-inducerad deaktivering vid funktionell neuroradiologiska Paradigmer 2,3. Det antas att balansen mellan den inre (dvs. vilotillstånd) och externa (dvs aktivitetsrelaterad verksamhet) krav som behövs för att bevara friska hjärnans funktion 3-5.
Följande avsnitt ger en kort översikt av tre metoder för att studera den DMN: funktionella anslutningsmöjligheter och aktivitetsrelaterade avaktivering, följt av strukturell anslutning. Dessa tre metoder är described som kompletterande sätt att karakterisera detta nätverk i kliniska prover, till exempel patienter med posttraumatiskt stressyndrom och relaterade psykiatriska tillstånd.
Vilotillstånd DMN Funktionell Connectivity
Vilotillstånd funktionell uppkoppling har nyligen blivit en vanlig metod som används för att utvärdera mönster av baslinjen hjärnans funktion i avsaknad av uppgiften kräver. Funktionell anslutning är en analytisk metod som kvantifierar konsekvens, eller graden av synkronisering i beroende signalblodsyrenivån (BOLD) över tid, mellan olika områden i hjärnan. En växande mängd forskningslitteratur visar att den typiska mönster av DMN-anslutning kan förändras i klinisk och riskgrupper, och särskilt de med tidigare exponering för betydande stress eller trauma. Det vanligaste fyndet har minskat DMN vilotillstånd funktionell uppkoppling i samband med PTSD 6. Denna minskade connectivity kan HAVe direkta kliniska tillämpningar, som minskade DMN-anslutning kan vara prediktiva för dem som kan utveckla PTSD efter en akut stressfaktor 7. Minskad DMN funktionell uppkoppling kan tolkas på flera sätt, vanligast att den återspeglar dålig kommunikation mellan viktiga områden i hjärnan som är involverade i självbehandling, vilket kan leda till en oförmåga att omfördela interna resurser från baslinjen DMN bearbetning till yttre krav. Detta nätverk störningar kan förklara centrala kliniska symptom på psykiska störningar, såsom PTSD och andra stressrelaterade psykiatriska tillstånd 8. Ytterligare utredning i etiologin av dessa störningar är ett viktigt område för framtida forskning.
Ur ett mer allmänt perspektiv, fördelarna med att undersöka den funktionella anslutningsmöjligheter av DMN innefattar relativt enkel implementering och en robust mönster av vilotillstånd funktionell uppkoppling i friska kontroller som möjliggör en tillförlitlig jämförelse 9,10
Task-associerad DMN inaktiveringar
Undersöka DMN svar under arbetsminne (WM) erbjuder ett annat tillvägagångssätt för att undersöka funktion och dysfunktion i detta nätverk bortom vilotillstånd synkront. Detta tillvägagångssätt, vilket återspeglar en mer vanlig funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) metoden, ger olika information om svar på uppgiften kräver som kan ha klinisk betydelse 11. Tidigare forskning har dokumenterat att deltagare med PTSD demonstrerar nedsatt WM funktion och en högre grad av DMN inaktiveringar under WM uppgifter, kanske återspeglar en ökad kognitiv ansträngning 12-15. Using WM som en fMRI utmaning har flera fördelar. Till exempel, på ett tillförlitligt sätt frikopplar det flera viktiga DMN regioner, från vilande till ett aktivt tillstånd. Mest relevanta för PTSD och andra stressrelaterade psykiatriska tillstånd, WM uppgifter tillförlitligt koppla ur MPFC, den stora främre DMN nod som är inblandad i kritiska banor oreglerad i PTSD. Det har väl konstaterats att MPFC modulerar stigande amygdala aktivitet och sannolikt spelar en avgörande roll i rädsla konditionering 16. Bedömningar av MPFC aktivitet kan också vara ett användbart mått på framtida klinisk vård. Till exempel i en tidigare studie av traumatiserade poliser, ökad exponering psykoterapi MPFC aktivitet och minskad amygdala aktivitet under traumatiskt minne hämtning. Dessa neuroradiologiska förändringar var associerade med minskad PSTD symptom 17. Denna instans av WM-inducerade mPFC inaktiveringar är bara ett exempel på hur neuroradiologiska mätetal kan tillämpas på kliniska populationer, och ytterligare prospekteringav andra DMN komponenter kommer sannolikt att vara ett fruktbart område för framtida forskning.
I detta protokoll, är det n-back uppgift verbala arbetsminnet används. Den n-back uppgift används ofta i FMRI forskning, och ger tillförlitlig aktivering av verkställande aktivering och standardläge nätverk avaktivering regioner 18,19. Denna uppgift innehåller tre komponenter, en 0-back brev vaksamhet uppgift, den 2-back uppgift arbetsminne och vila baslinje för jämförelse. Under 0-back vaksamhet uppgift Deltagarna svarar "ja" när ett förutbestämt mål konsonant ("H" eller "h") dök upp och "nej" för andra konsonanter som använder en två-knapp svarsrutan medan inne i scannern. Sex 0-back styrblock 9 konsonanter presenteras under denna uppgift. Under 2-back, är en serie av konsonanter som presenteras visuellt för 500 ms vardera, med en interstimulus intervall på 2.500 ms. Deltagarna gör ett "ja" eller "nej"svar, efter varje konsonant presenteras, för att ange om det är samma eller olika från konsonanten presenterade två tidigare i en serie (t.ex.., w, N, R, N, R, Q, R, Q, N, W osv. , med rätta svaren anges i fetstil). Under 2-back, sex 45 sek serie av 15 konsonanter presenteras. För att utföra framgångsrikt deltagaren måste upprätthålla en krävande kognitiv uppsättning som inkluderar konstant fonematisk buffring (dvs. Hålla konsonanter i korttidsminnet), subvocal phonemic repetition (dvs. Upprepade konsonanter utan att artikulera högt), och verkställande samordning. I både 0 - och 2-back block, är graden av presentationen densamma, 33% av målen presenteras i slumpmässiga platser, och kapitalisering slumpas uppmuntra verbal kodning. En 30 sek vila baslinjen med ett hårkors fixering punkt presenteras före varje 0-back-block; denna baslinje används för subsequent jämförelser av uppgiften-associerad aktivitet jämfört med baseline under dataanalyser.
Tagna tillsammans föreslår ännu existerande data som karakterisering av uppgiften associerade DMN aktivitet under en mängd olika uppgifter kan spela en viktig roll i den kliniska användningen av funktionella DMN analys. Det finns andra fördelar med att använda WM som en fMRI utmaning i stressrelaterade psykiatriska tillstånd. Liknar vilotillstånd anslutning, finns det ett tydligt mönster av DMN inaktiveringar under WM hos friska individer, vilket underlättar jämförelser med kliniska prover. WM också trauma neutral, vilket kan undvika att utlösa kliniska PTSD-symptom under skanning. Därför denna metod har också potential att utvecklas till en neuroradiologiska biomarkör som speglar hur hjärnan reagerar på yttre krav på stressrelaterade psykiska sjukdomar.
DMN Strukturell Connectivity
Medan funktionell avbildning kan beskriva förändringar i hjärnans anslutning eller aktivitet i samband med stress exponering behöver funktionella metoder inte beskriva etiologi bakom observerade förändringar i hjärnan. Strukturavbildningsmetoder, såsom diffusion tensor imaging (DTI), kan mäta och kvantifiera integriteten för de vita substans förbindelsehjärnregioner. DTI är det vanligaste strukturella neuroimaging metod och åtgärderna vita substansen integritet baserad på den anisotropa (dvs. riktnings) flödet av vattenmolekyler tillsammans vita substans, såsom vattenflöden, främst längs vita substans (jämfört med över dem). Denna skillnad i riktat flöde uttrycks som fraktionerad anisotropi (FA). Lägre grad av FA tros spegla mikrostrukturella förändringar i vita substans, som kan vara manifestationer av nervskada från en mängd olika orsaker, bland annat konsekvenserna av stress exponering 4. Ur ett nätverksperspektiv, samordnat hjärnaktivitet (dvs. vilotillstånd aktivitet eller samställda uppgiftsrelaterat aktivitet) måste förlita sig på strukturella anslutningar. I fallet med tidigare DMN fynd, försämrar strukturell skada kommunikationen mellan DMN noder, vilket leder till minskad DMN funktionell uppkoppling. På samma sätt kan ökad mönster avaktivering reflektera mikrostrukturella skador som kräver rekrytering av större områden av hjärnbarken under aktivitetssvar. Relevant för PTSD och DMN, har flera studier visat minskad furfurylalkohol i cingulum knippet 20,21, som är den vita substansen kanalen som förbinder stora limbiska strukturer i hjärnan 22. Det är troligt att mer precisa åtgärder som utnyttjar tractography (dvs. att direkt spåra vita substans på neuronal nivå) kommer att kunna belysa specifikt som vita substansen fibrer är involverade i nätstörningar. Fördelarna för DTI avbildning är att det är relativt lätt att få eftersom det inte finns några obligatoriska uppgifter att utföra i skannern.
I following protokoll, är de funktionella metoder för vilotillstånd funktionell uppkoppling och kvantifiering av uppgifts inducerade inaktiveringar kombinerat med en granskning av struktur uppkoppling med hjälp av DTI, i syfte att kart DMN struktur och funktion och relatera dessa resultat till sjukdom svårighetsgrad och kliniska relevanta faktorer i PTSD . Vi har tidigare genomfört detta tillvägagångssätt i traumaexponerade friska vuxna 18,23 och fann att detta protokoll ger ett övertygande sätt att karakterisera DMN som lämpar sig för anpassning till studiet av PTSD och andra stressrelaterade psykiska sjukdomar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Kvalificerade deltagare undertecknar skriftligt informerat samtycke till att delta i forskningsprojektet. Forskningen utförs i enlighet med de institutionella, nationella och internationella riktlinjer för mänsklig välfärd.
1. Deltagare Screening och Diagnos Intervjuer
- Efter informerat samtycke, utföra diagnostiska intervjuer för att verifiera diagnosen PTSD och sjukdom svårighetsgrad. OBS: Dessa åtgärder omfattar den Strukturerade Kliniska Intervjun för DSM-IV-TR (SCID) 24 och klinikern Administered PTSD Scale (CAPS) 25, samt Folstein Mini-Mental Status Exam (MMSE) 26 för att utvärdera kognitiv status.
- Be deltagarna att fylla i självrapportskalor relevanta för stress och humör.
OBS: Dessa inkluderar Life stress Checklista-Revised (LSC-R) 27, Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) 28 Upplevd stress Scale (PSS) 29 och Quick Inventering av depressiva symtoms (QIDS-SR) 30. - Schema berättigade deltagare för MRI, där deltagarna anländer ca 1 timme före schemalagd sökning session, för att se över komponenter som behövs för skanning, till exempel MRI säkerhet och studieförfaranden.
- Skaffa urin, graviditet (i förekommande fall), och toxikologitester innan du börjar skanna.
2. Utbildnings Deltagare att Utför N-back Task
- Börja den första körningen med 0-back brev vaksamhet test.
- Instruera deltagarna att ange "Ja" till ett mål konsonant ("h" eller "H") via en två-knapp svarsrutan och "Nej" till alla andra konsonanter.
- Visa deltagaren 9 konsonanter för 500 ms vardera, med en interstimulus tid på 2.500 ms, för totalt 27 sekunder, och be dem att svara enligt anvisningarna ovan. OBS: Målet konsonant visas 4 gånger inom varje 0-back blocket.
- Därefter har deltagarna övar 2-back test.
- Instruera deltagarna att göra ett "Ja" eller "Nej" svar på två knappar svarsrutan efter varje konsonant presenteras, för att ange om det är samma eller olika från konsonanten presenterade två tidigare i en serie.
- Visa deltagaren en serie av 15 konsonanter, till 500 ms vardera, med en interstimulus intervall på 2500 millisekunder, för en summa av 45 sek. OBS: Ett mål stimulans visas fem gånger.
- Tåg deltagarna att utföra n-back uppgift utanför scannern, tills deras prestanda uppnår> 75% rätt på den 2-back-komponent. OBS: Ovanstående parametrar kan automatiseras med hjälp av stimulans presentationsprogram (se tabell av material / utrustning).
3. MRI Acquisition
- Har deltagaren förändringen i MR-kompatibel kläder, och ta med dem i en 3 Tesla magnetkamera rum. Låt dem bära öronproppar för att skydda hörseln, och sedan ligga ner på en bår som till slutligen flytta in dem i mitten av MRI-maskin.
- Placera kuddar runt huvudet för att minimera huvudrörelse. Förse dem med MR-kompatibla svarslåda för n-back arbetsminnesuppgift, pressa lampan för att avbryta granskningen i en nödsituation, och placera en pulsoximeter på sitt finger för fysiologisk övervakning och registrering.
- Placera 32-kanals huvudspole och presentationsskärm över deltagarens huvud, och flytta dem in i mitten av skannern.
- Se till att deltagaren är bekväm och kan se skärmen, och sedan börja MRT session. Börja med förvärv av hög upplösning (1 mm 3) anatomiska hjärnskanningar. Ange högupplösta MRI-parametrar på skannerkonsolen på Echo Time (TE) = 2,98 ms, Repetition Time (TR) = 1,900 ms, Synfält (FOV) = 256 mm 2 och matrix storlek 64 2 i 1 mm skivor. Starta MRI förvärv genom att trycka på knappen "run" på genomsökningenner konsolen.
- Ställ fMRI BOLD bild ackvisitionsparametrar på skannerkonsolen som TR = 2500 ms, TE = 28 ms, FOV = 192 mm 2, och matrisstorlek 64 2 i 3 mm axiella skivor.
- Därefter förvärvar fMRI bilder på arbetsminnet med hjälp av n-back-test (se avsnitt 2) med följande parametrar:
- Presentera en 30 sek baslinje fixering kors, till patienten, innan var och en av de 0-back block med stimulans presentationsprogram. OBS: Detta kommer att ge en utgångspunkt för jämförelse för de andra 0 - och 2-back block under dataanalys.
- Projekt instruktionerna till patienten i 3 sek före varje 0 eller 2-back uppgift med hjälp av stimulans presentationsprogram.
- Totalt omfattar tre 0-back och 2-bakre delarna tillsammans med två baslinjen block, i två avbildnings körningar, som presenteras i kontra balanserad ordning.
- Tryck på "run" på magnetkamera konsolen för att starta.
- Efter fullbordan av n-baksida, se tilldeltagaren är bekväm och redo att gå vidare. Instruera dem att resten blocket är nästa, och berätta för dem att inte somna. Använd stimulans presentationsprogram för att visa en fixering kors på skärmen.
- Förvärva vilotillstånd bilder för nästa 4 min, med samma fMRI inställningar som användes för att förvärva n-back bilder (se 3.3), genom att trycka på "run" på magnetkamera konsolen.
- Upprepa steg 3.4. och 3,5. Inför varje nytt avsnitt, frågar deltagaren om de är bekväma, och om de har möjlighet att fortsätta. Om de kan, fortsätter protokollet. Om de inte är, pausa magnetkamera och göra justeringar för komfort som behövs.
- Därefter berättar deltagaren att skannern kan skaka under de följande sekvenserna, och instruera dem att blunda och slappna av så gott de kan i skannern. Sedan skaffa en DTI sekvens genom att trycka på knappen "run" på skannerkonsolen.
- Ställ DTI bild ackvisitionsparametrar i skannern consula med dubbel spin eko-plana diffusion viktade bilder (DWI), med diffusion gradienter som tillämpas i 64 icke-collinear riktningar (b = 1.000), en DWI för varje lutning riktning och 10 oviktat (b = 0) normaliseringsbilder, TR = 10.060 ms, TE = 103 ms, FOV = 226 mm, 128 2 matris, skiva tjocklek = 1,8 mm, med delvis ekon och interpolering på.
- Ta bort deltagare från skannern, och fråga om hur mötet gick. Svara på alla frågor de har, och tacka dem för deras medverkan. Har magnetkamera datorn skriva en dvd med deltagarnas bilder och fysiologisk inspelning för efterföljande dataanalyser.
4. Dataanalys
- Data Förbehandling
- Använda FMRI bearbetning programvara, rekonstruera rådata i 3D + tidsdatamängder, sammanfoga och registrera dig för att den femte volymen av den första serien, för att minimera rörelse artefakter och ger korrigeringsparametrar rörelse. Applicera bandpassfiltrering (0,009-0,08 Hz) för att isolera DMN frekvensdomänen och minska effekterna av låga frekvensdrift och högfrekvent ljud. OBS: Nuisance variabler för varje voxel bör omfatta genomsnittlig kammare och vit substans tidsserier samt 6 parameterskattningar av huvudrörelse; dessa uppskattningar bör omfatta både förnedrade och derivatvärden. Den förutspådda tidsförloppet för störande variabler bör tas bort från den fullständiga voxel tidsserier för att ge en "övrig" tidsserieuppgifter som ska användas för senare korrelation analyser 31.
- Skala uppgifter att normaliseras inom drivna intensitet, och släta data upp till en 4 mm fulla bredd halv max (FWHM) Gausskärna. Censor bilder med större än 1,5 mm förskjutning från dataset 32. Utför inte den globala signal regression (GSR) sedan GSR kan påverka sambanden i vila tillståndsdata 33,34.
- Vilotillstånd Connectivity Analyser
- Använd frö-region anslutning analyser för att utvärderaförhållandet mellan a priori definierade områden för att utvärdera funktionella anslutningsmöjligheter 11. OBS: Frön som ingår är de stora främre och bakre noder i DMN, de MPFC och PCC, respektive. Funktionella koordinaterna för dessa platser är i allmänhet överlägsna atlas definierade lägen 35.
- Extrahera den genomsnittliga BOLD tidsserier från dessa frön och genomföra en hel-hjärna korrelationsanalys. Transkorrelations R-värden på Z-poängen 36 för efterföljande hypotesprövning.
- Jämför Z-värden mellan grupper på en voxel för voxel grund för att utvärdera betydande skillnader i funktionell konnektivitet mellan PTSD och kontroller som det primära effektmåttet. Tröskel dessa resultat på en två-tailed signifikans vid p <0,05, med hjälp av familj-wise (dvs. kluster) felkorrigering. OBSERVERA: Cluster korrigering genereras med Monte Carlo-simuleringar för att uppskatta sannolikheten för falskt positiva kluster. Använda statistisk algorithms för att beräkna klusterkorrigering som en funktion av FOV, upplösning, jämnhet och signalintensitet på individuell voxel nivå 37.
- För att utvärdera relationen mellan kliniska symptom och bildresultat, genomföra uppföljande analyser som omfattar samband mellan rating skalan och genomsnittliga Z värderingar för anslutning av DMN regioner. Inkludera korrelation analyser som utgör relevant demografisk information, till exempel depression svårighetsgrad, traumatisk hjärnskada, samt utbildning och därmed sammanhängande.
- Arbetsminne Analyser
- Använd FMRI programvara för att pre-process data och voxel-baserad GLM att kvantifiera uppgift-specifik aktivitet i varje hjärna voxel av enskilda datamängder 11,31. OBS: Oberoende variabler i GLM är den tidsmässiga förlopp vila och 0 - och 2-back uppgifter (inklusive hemodynamiska övergångar modelleras som en gammafunktion) och kovariater (linjär drift och observerad rörelse), med den BOLD signal över tiden som den beroende variabeln.
- Genomsnittlig resulte GLM betavikter över specificerade DMN regioner. OBS: Dessa genomsnitt n-back svar från individnivå dataset fungera som grundläggande mått på hjärnaktivitet i efterföljande statistiska analyser gruppnivå.
- Användning analyser av kovarians att undersöka skillnader gruppnivå mellan PTSD och icke-PTSD-grupper och för att uppskatta effekterna av aktivitets svårigheter (dvs. jämförelser av aktivitet under 0 - vs 2-back uppgifter) i varje DMN region; Också innehålla analyser av relevanta statistiska kontrollsteg som krävs under vilotillstånd analyser i 4.2.
- Strukturell Connectivity Använda DTI
- Förbehandling
- Använda DTI programvara för, samar registrera icke-diffusion (dvs. B = o) bilder för att korrigera för rörelseartefakter, och använda som en normalisering bild för efterföljande diffusion-viktade bilder. Använd en 12 parameter affin transformationatt registrera diffusion-viktade bilder för att stå för rörelse och virvelströms artefakter.
- Se till att gradientvektorn för varje spridningsriktningen roteras för att redogöra för transformationer före modellera montering. Beräkna en andra ordningens diffusion tensor per voxel från diffusion viktade signal dämpningar med hjälp av en icke-linjär begränsad passande förfarande 38.
- Använd diffusion-viktade bilder för att beräkna egenvärde, egenvektor och fraktionerad anisotropi kartor över diffusion.
- Använd tractography programvara för att kvantifiera den integritet hos cingulum knippet. Använda färdiga atlaser för val frö regionen, liksom de från Mori et al. 39 och Catani och De Schotten 40. Filtrera resulte tractography genom en mittlinje utanförskap region för att avlägsna fibrer passerar mellan hjärnhalvorna. Beräkna medelvärdet FA, spår, axiella och radiella diffusivitet för alla voxlar genom vilka cingulum bunten passerar. </ Li>
- Använd blandad modell ANOVA för varje diffusion åtgärd, med halvklotet som inom individer variabel, att jämföra gruppskillnader mellan PTSD och icke-PTSD-deltagare, statistisk kontroll för andra faktorer, såsom depression svårighetsgrad, drogmissbruk, mild TBI och utbildning och demografisk variabler med hjälp av ANCOVA.
- Förbehandling
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Representativa resultat baseras på data som samlats in med hjälp av samma avbildningsteknik i två olika prover av individer med en historia av barndomstrauma och misshandel, men utan PTSD 21,22. Resultat från vilotillstånd funktionell uppkoppling analyser avslöjade ett rumsligt mönster i linje med viktiga noder i DMN (figur 1) 1-3,8 inklusive MPFC, PCC, kantiga gyrus / underlägsna parietal lob och medeltemporala regioner. Bekräftelse av denna rumsliga fördelningen fungerar som en inledande giltighetskontroll, och möjliggör efterföljande hypotesprövning.
Mönster av hjärnaktivitet under arbetsminnet visas i Figur 2. Bilder från 2-back-komponent (Figur 2a) visar ökad aktivering i den verkställande nätverk som samar sker med avaktivering inom DMN. Aktivering i ledande regioner, till exempel mitt frontal gyrus, kompletterande motorområdet och inferior parietal lob avbildas i orange och rött, sida vid sida med avaktivering i DMN regioner (dvs. mPFC, PCC och mediala temporala regioner) visas i blått. Detta mönster stämmer överens med tidigare n-back litteratur 11,41 och fungerar som en giltighetskontroll innan du fortsätter till hypotesprövning. Figur 2b visar resultat från 0-back komponent i n-back, vilket visar blyg avaktivering, särskilt i PCC , men utan starka MPFC avaktivering. Måttlig aktivering syns också i den mediala frontala cortex.
Senaste, omfattningen av cingulum bunten, vilket framgår av sannolikhets tractography, visas i figur 3. Tredimensionella bilder visar den övergripande formen och fördelningen av cingulum fibrer, vilket ungefär spåra den övergripande formen av DMN regioner (Figur 3a). För att kontrollera riktigheten av de visade fibrerna, rekommenderas att dessa resultat överlagras med en indivi duals "kortikal karta (t.ex. genereras av program som skiljer vissa kortikala regioner). Figur 3b visar den vita substansen vägarna som passerar genom MPFC och PCC, och figur 3c visar skrifter når de mediala temporala regioner. Detta säkerställer att efterföljande analyserar innehålla fibrer som förbinder relevanta områden i hjärnan.
Figur 1. Vilotillstånd Funktionell Connectivity Karta över standardläge nätverk. Dessa bilder visar en sagittal visning av DMN områden som uppvisar betydande positiva funktionell anslutning med PCC. Bilderna thresholded vid ap <0,05, korrigerat för multipla jämförelser. X-koordinaterna för varje skiva visas längst ned till vänster på motsvarande bild.
Figur 2. Spatial Mönster av aktivering Under Working Memory. a) sagittal sektion av hjärnan för att illustrera mönster som är associerade med 2-back arbetsminnesuppgift. Aktiveringsmönster inom executive nätet illustreras i orange / röd och DMN avaktivering visas i blått. Bilderna thresholded vid p <0,05 och korrigerat för multipla jämförelser. B) visar 0-back-aktivitet, som vanligtvis kombineras med arbetsminne för att kontrollera om uppmärksamhet. Aktiverings mönster i orange / röd och avaktivering i blått; uppenbart här är lite DMN avaktivering med lite verkställande aktivering. Bilderna thresholded vid p <0,05, korrigerat för multipla jämförelser.
g "width =" 500 "/>
Figur 3. Probabilistic tractography / Strukturell Connectivity av cingulum Paket. a) visar den tredimensionella form och mönster av dessa fibrer, med tvärsnitt av hjärnan ingår för visuell referens, b) visar hur dessa fibrer resa genom MPFC och PCC (röd och blå, respektive), och c) visar hur dessa fibrer resa genom den mediala temporala komponenten av DMN.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De två mest kritiska stegen för framgångsrikt genomförande av neuroimaging-protokollet är korrekt fånga vilotillstånd och arbetsminneseffekter.
Begreppsmässigt är förvärvet av vilotillstånd bilder okomplicerad. Eftersom det inte finns någon uppgift att utföra, praktiker beskriver ofta hjärnaktivitet under dessa epoker som "vila". Men eftersom detta område är relativt ny i jämförelse med andra delar av neuroimaging 1, finns det inget uttryckligt samförstånd om hur man exakt definierar "vila "i skannern. De flesta protokoll, inklusive denna, be deltagarna att se en fixering kors på en skärm. Varaktigheten av den individuella vilotillstånd scan är också mycket varierande i litteraturen, i allmänhet från 4 till 12 min, och antingen med ögonen öppna eller slutna ögon 42. I detta protokoll, har två 4 min skannar genomförts för totalt 8 minuter, med ögonen öppna, tittar på en enkel vit fixering kors igenst en svart bakgrund. Framtida forskning skulle ha stor nytta av godkännande av en standardiserad metod för att vilotillstånd datainsamling för att underlätta generalisering över studierna.
En annan viktig fråga under vilotillstånd förvärvet är effekten av huvudrörelse. Ny forskning har tydligt visat att rörelse under vilotillstånd skanningar leder till falska korrelationer i efterföljande funktionell uppkoppling analyser 43-45. Därför måste deltagarna vara så stilla som möjligt under hela vilotillstånd skanningssessionen. Under protokollutveckling, mycket oroliga deltagare inte kunde vara stilla särskilt länge, ofta i storleksordningen 4-5 min. Reflekterande denna erfarenhet, kan flera förfaranden minimera effekterna av deltagarens rörelse, inklusive förvärv av två 4 min vilotillstånd skannar och censurera några bilder med rörelse större än 1,5 mm (motsvarande 1/2 voxel) 32. Censurera något mindre än 1 mm movement (t.ex. 0,5 mm) i kliniska deltagare kan leda till datareduktion som äventyrar ytterligare dataset analyser.
En annan viktig komponent i bildtagning är det viktigt att träna arbetsminnesuppgifter före avbildning. Eftersom principen intresse av det här protokollet är i avaktivering av DMN som svar på svåra uppgiften kräver, skall den verkställande nätet vara tillräckligt utmanade. Detta kräver slående en noggrann avvägning mellan överväldigande en klinisk deltagare (som kan ha betydande ångest) och ta bilder under den kognitiva utmaningen. Denna balans kan träffas genom att deltagaren träna arbetsminnet uppgiften utanför skannern. Detta görs vanligtvis när du sitter i ett separat rum, med hjälp av en identisk inmatningsenhet (om möjligt) som används i skannern. En snabb poängsättning av de N-Back beteende resultat avslöjar huruvida deltagarna tillräckligt effektiv. Det är också viktigt att påminnadeltagarna att experimentet som avser att stimulera kognitiv ansträngning och perfekta poängen förväntas inte. I tidigare studier, DMN inaktiveringar skedde på samma sätt med både korrekta och felaktiga svar 18,23. Detta kan förväntas med tanke på den typ av n-back paradigm, vilket framkallar en kognitiv uppsättning som kräver konsekventa kognitiva funktioner under hela uppdraget, oavsett riktigheten i det som givet svar.
Detta tillvägagångssätt har flera begränsningar som är inneboende till ett område som snabbt fortskrider. Till exempel var termen DMN myntades år 2001, så det är rimligt att anta att de avbildningsmetoder för att karakterisera dess struktur och funktion kvarstår, om inte i barndomen, i början av tonåren. Nya avbildningsprotokoll och parametrar utvecklas ständigt relevanta för stressrelaterade psykiatriska tillstånd 23,46, upp frågan om tidigare resultat kan reproduceras med hjälp av olika metoder. En annan utmärkt expel på detta är effekten av motion på vilotillstånd skanningar, som vunnit allmänt erkännande i 2012 43-45. Medan nuvarande forskare genomför korrigeringsförfaranden rörelse, avsaknaden av denna korrigering komplicerar tolkningen av tidigare publicerade data. Ett annat viktigt exempel är kontroversen om avlägsnandet av globala signal, vilket är en vanlig förbehandling teknik som används för att minska bullret, men kan framkalla falska korrelationer i vilotillstånd uppgifter 33,34.
Sammanfattningsvis använder detta protokoll kompletterande vilotillstånd, arbetsminne och strukturella neuroradiologiska metoder för att visualisera DMN. Den huvudsakliga fördelen med detta tillvägagångssätt är dess multimodal utvärdering av en enda hjärna nätverk; var och en av dessa neuroradiologiska metoder ger unika och kompletterande information om funktionen hos denna viktiga nätverk. Medan det protokoll som beskrivs här användes för att karakterisera korrelat av stress exponering, kombinationer av någon or alla dessa metoder lämpar sig för ytterligare utveckling som neuroimaging biomarkörer för humör och ångest.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Acknowledgments
Generering av representativa uppgifter stöddes av NIH Grant R01HL084178, 5R01MH068767-08, och bidrag från Brown MRI Research Facility och Rhode Island Foundation. VA CSR & D Grant 1 k2 CX000724-01A2 stödde protokollutveckling och fortsatt arbete. Vi tackar alla våra deltagare.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3T TIM TRIO | Siemens | 3T MRI | |
| MRI-compatible pulse oxymeter | Siemens | model # 07389567 | |
| Analysis of Functional Neuroimaging | NIH | http://afni.nimh.nih.gov/ | Data analysis software package |
| Eprime | Psychology Software Tools, LLC | http://www.pstnet.com/eprime.cfm | Stimulus presentation software |
| Slicer | Brigham and Women's Hospital | http://www.slicer.org/ | Probabilistic tractography software |
References
- Raichle, M. E., et al. A default mode of brain function. Proc Natl Acad Sci U S A. 98, 676-682 (2001).
- Fransson, P. How default is the default mode of brain function? Further evidence from intrinsic BOLD signal fluctuations. Neuropsychologia. 44, 2836-2845 (2006).
- Fransson, P., Marrelec, G. The precuneus/posterior cingulate cortex plays a pivotal role in the default mode network: Evidence from a partial correlation network analysis. Neuroimage. 42, 1178-1184 (2008).
- Conrad, C. D., et al. Chronic glucocorticoids increase hippocampal vulnerability to neurotoxicity under conditions that produce CA3 dendritic retraction but fail to impair spatial recognition memory. J Neurosci. 27, 8278-8285 (2007).
- Patel, R., et al. Disruptive effects of glucocorticoids on glutathione peroxidase biochemistry in hippocampal cultures. J Neurochem. 82, 118-125 (2002).
- Bluhm, R. L., et al. Alterations in default network connectivity in posttraumatic stress disorder related to early-life trauma. J Psychiatry Neurosci. 34, 187-194 (2009).
- Lanius, R. A., et al. Default mode network connectivity as a predictor of post-traumatic stress disorder symptom severity in acutely traumatized subjects. Acta Psychiatr Scand. 121, 33-40 (2010).
- Sripada, R. K., et al. Neural dysregulation in posttraumatic stress disorder: evidence for disrupted equilibrium between salience and default mode brain networks. Psychosom Med. 74, 904-911 (2012).
- Greicius, M. D., et al. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 100, 253-258 (2003).
- Fox, M. D., Greicius, M. Clinical applications of resting state functional connectivity. Front Syst Neurosci. 4, 19 (2010).
- Sweet, L. H., et al. Effects of nicotine withdrawal on verbal working memory and associated brain response. Psychiatry Res. 183, 69-74 (2010).
- Samuelson, K. W., et al. Neuropsychological functioning in posttraumatic stress disorder and alcohol abuse. Neuropsychology. 20, 716-726 (2006).
- Vasterling, J. J., et al. Attention and memory dysfunction in posttraumatic stress disorder. Neuropsychology. 12, 125-133 (1998).
- Yehuda, R., et al. Learning and memory in combat veterans with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 152, 137-139 (1995).
- Moores, K. A., et al. Abnormal recruitment of working memory updating networks during maintenance of trauma-neutral information in post-traumatic stress disorder. Psychiatry Res. 163, 156-170 (2008).
- Rougemont-Bucking, A., et al. Altered processing of contextual information during fear extinction in PTSD: an fMRI study. CNS Neurosci Ther. 17, 227-236 (2011).
- Peres, J. F., et al. Police officers under attack: resilience implications of an fMRI study. J Psychiatr Res. 45, 727-734 (2011).
- Philip, N. S., et al. Early life stress is associated with greater default network deactivation during working memory in healthy controls: a preliminary report. Brain Imaging Behav. 7, 204-212 (2013).
- Sweet, L. H., et al. Imaging phonological similarity effects on verbal working memory. Neuropsychologia. 46, 1114-1123 (2008).
- Abe, O., et al. Voxel-based diffusion tensor analysis reveals aberrant anterior cingulum integrity in posttraumatic stress disorder due to terrorism. Psychiatry Res. 146, 231-242 (2006).
- Kim, S. J., et al. Asymmetrically altered integrity of cingulum bundle in posttraumatic stress disorder. Neuropsychobiology. 54, 120-125 (2006).
- Vogt, B. A., et al. Functional heterogeneity in cingulate cortex: the anterior executive and posterior evaluative regions. Cereb Cortex. 2, 435-443 (1992).
- Philip, N. S., et al. Decreased default network connectivity is associated with early life stress in medication-free healthy adults. Eur Neuropsychopharmacol. 23, 24-32 (2013).
- First, M. B., Spitzer, R. L., Gibbon, M., Williams, J. B. W. Structured Clinical Interview for Axis I DSM-IV Disorders. , (1994).
- Blake, D. D., et al. The development of a clinician-administered PTSD scale. J Trauma Stress. 8, 75-90 (1995).
- Folstein, M. F., et al. Mini-mental state'. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 12, 189-198 (1975).
- Wolfe, J. W., Kimerling, R., Brown, P. J., Chrestman, K. R., Levin, K. Psychometric review of The Life Stressor Checklist-Revised. , Sidran Press. (1996).
- Bernstein, D. P., Fink, L. Childhood trauma questionnaire: a retrospective self-report. , Pearson Education, Inc. (1998).
- Cohen, S., et al. A global measure of perceived stress. J Health Soc Behav. 24, 385-396 (1983).
- Rush, A. J., et al. The 16-item quick inventory of depressive symptomatology (QIDS), clinician rating (QIDS-C), and self-report (QIDS-SR): A psychometric evaluation in patients with chronic major depression. Biol Psychiatry. 54, 573-583 (2003).
- Reynolds, R. AFNI program: afni_proc.py. http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/program_help/afni_proc.py.html. , (2006).
- Posner, J., et al. Antidepressants normalize the default mode network in patients with dysthymia. JAMA Psychiatry. 70, 373-382 (2013).
- Murphy, K., et al. The impact of global signal regression on resting state correlations: are anti-correlated networks introduced. Neuroimage. 44, 893-905 (2009).
- Saad, Z. S., et al. Trouble at rest: how correlation patterns and group differences become distorted after global signal regression. Brain Connect. 2, 25-32 (2012).
- Shirer, W. R., et al. Decoding subject-driven cognitive states with whole-brain connectivity patterns. Cereb Cortex. 22, 158-165 (2012).
- Fisher, R. A. Frequency distribution of the values of the correlation coefficient in samples of an indefinitely large population. Biometrika. 10, 507-521 (1915).
- Cox, R. W. AFNI program: 3dClustSim. http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/program_help/3dClustSim.html. , (2010).
- Smith, S. M., et al. Tract-based spatial statistics: voxelwise analysis of multi-subject diffusion data. Neuroimage. 31, 1487-1505 (2006).
- Mori, S., Wakana, S., Nagae-Poetscher, L. M., van Zijl, P. C. M. MRI Atlas of Human White Matter. , (2005).
- Catani, M., Thiebaut de Schotten, M. A diffusion tensor imaging tractography atlas for virtual in vivo dissections. Cortex. 44, 1105-1132 (2008).
- Sweet, L. H., et al. Default network response to a working memory challenge after withdrawal of continuous positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnea. Brain Imaging Behav. 4, 155-163 (2010).
- Cole, D. M., et al. Advances and pitfalls in the analysis and interpretation of resting-state FMRI data. Front Syst Neurosci. 4, 8 (2012).
- Power, J. D., et al. Spurious but systematic correlations in functional connectivity MRI networks arise from subject motion. Neuroimage. 59, 2142-2154 (2012).
- Satterthwaite, T. D., et al. Impact of in-scanner head motion on multiple measures of functional connectivity: relevance for studies of neurodevelopment in youth. Neuroimage. 60, 623-632 (2012).
- Van Dijk, K. R., et al. The influence of head motion on intrinsic functional connectivity MRI. Neuroimage. 59, 431-438 (2012).
- Philip, N. S., et al. Regional homogeneity and resting state functional connectivity: associations with exposure to early life stress. Psychiatry Res. 214, 247-2453 (2013).
