Introduction
घाव मस्तिष्क चोट (TBI) एक मस्तिष्क समारोह में परिवर्तन, या एक बाहरी शक्ति 1 की वजह से मस्तिष्क विकृति विज्ञान के अन्य सबूत के रूप में परिभाषित किया गया है. TBIs विशेष रूप से संयुक्त राज्य अमेरिका में, दुनिया भर में एक गंभीर स्वास्थ्य समस्या बने हुए हैं. रोग नियंत्रण और रोकथाम के लिए केंद्र के अनुसार, कम से कम 1.7 लाख TBIs सब चोट से संबंधित मौतों के 30.5% में जिसके परिणामस्वरूप संयुक्त राज्य अमेरिका में प्रतिवर्ष होने. 2000 में, प्रत्यक्ष चिकित्सा लागत और TBIs के अप्रत्यक्ष लागत अकेले संयुक्त राज्य अमेरिका में एक अनुमान के अनुसार $ 76500000000 कुल. पूर्ववर्ती दशकों में तकनीकी और चिकित्सकीय प्रगति TBIs से पीड़ित लोगों के लिए जीवन की गुणवत्ता और लंबाई में सुधार हुआ है हालांकि, कोई कारगर दवा या preventative उपचार वर्तमान में मौजूद हैं. कारण जटिलता और ऊतक घावों, कोशिका मृत्यु, और अक्षतंतु अध: पतन सहित TBIs, की व्यापक पहुँच प्रभाव के लिए, कोई दो चोटों के समान हैं; इस प्रकार, पशुओं के लिए कोई मौजूदा TBI मॉडल सही reproducesTBI के सभी पहलुओं के रूप में मानव में देखा. हालांकि, पशु मॉडल आगे TBIs के नैदानिक अभिव्यक्तियाँ को समझने की आशा के साथ TBI के विभिन्न प्रभावों की जांच के लिए आवश्यक लगभग समान चोटों का उत्पादन करने की क्षमता प्रदान करते हैं.
नियंत्रित cortical प्रभाव (सीसीआई) मॉडल एक पशु के संपर्क में ड्यूरा को शारीरिक प्रभाव देने के लिए एक प्रभाव प्रणाली का उपयोग करता है. यह हल्के से मानव द्वारा अनुभव उन लोगों के लिए गंभीर भी इसी को लेकर TBIs लाती है. इस चोट के कारण पहले भाल 2 में विशेषता थी और बाद में चूहा 3,4, माउस 5-7, और भेड़ 8 में इस्तेमाल के लिए अनुकूलित किया गया था. पहला लक्षण वर्णन के बाद से चोट की साइट midline 2,9 और पार्श्व प्रांतस्था 10 से अधिक दोनों रखा गया है. सीसीआई TBIs के लिए प्रभाव और संभावित उपचार की जांच के लिए एक आसान और सही तरीका प्रदान करता है.
सीसीआई मॉडल, द्रव टक्कर और वजन ड्रॉप करने के अलावा मॉडल सह रहे हैंmmonly TBIs का उत्पादन किया जाता. हालांकि, इन मॉडलों कम चोट मापदंडों पर नियंत्रण, मानव TBIs में नहीं देखा histopathalogical परिवर्तन के उत्पादन, और चूहों 3,5,10 में आकस्मिक मृत्यु का अधिक से अधिक घटनाओं सहित वर्तमान सीमाओं. विस्फोट लहर मॉडल भी TBIs उत्पादन किया जाता है. विस्फोट लहर मॉडल एक यांत्रिक प्रभाव के बाद देखा histopathalogical परिवर्तन पुन: पेश नहीं करता है, इस मॉडल सही विशेष रूप से सैन्य कर्मियों को 11 से अनुभवी TBIs का उत्पादन करता है. नियंत्रित cortical प्रभाव मॉडल की वजह से ऐसे समय, गति, और प्रभाव 5 की गहराई के रूप में विकृति मापदंडों पर सटीक नियंत्रण को नियंत्रित करने के लिए आसान है. इस तरह की सटीकता और अधिक व्यावहारिक जानवरों के एक पूरे समूह भर में लगभग समान चोटों नकल बनाता है. सबसे महत्वपूर्ण बात, सीसीआई मानव TBIs 12 में देखा सुविधाओं के साथ TBIs reproduces. हालांकि, रोग चान की पूरी स्पेक्ट्रम reproducing में पूरी तरह सफल रहा है कि कोई भी पशु मॉडल हैTBI के बाद मनाया GES. इसके अलावा अनुसंधान पूरी तरह TBI के बाद होने वाले तीव्र और जीर्ण परिवर्तन प्रकट करने के लिए आवश्यक है.
प्राथमिक और माध्यमिक चोटों: चोटों के दो प्रकार के एक TBI के बाद हो. प्राथमिक चोट प्रभाव के क्षण में होता है और चिकित्सकीय उपचार के प्रति संवेदनशील नहीं है; हालांकि, शुरुआती चोट के बाद जारी रहती है कि माध्यमिक चोटों उपचार 13 के अधीन हैं. नियंत्रित cortical प्रभाव मॉडल इस प्रकार शोधकर्ताओं माध्यमिक चोटों के संभावित लंबे समय से स्थायी प्रभाव के लिए TBI के प्रभाव और संभावित चिकित्सीय उपचार की जांच करने की इजाजत दी, प्राथमिक चोट पैदा करता है. सीसीआई मॉडल का उपयोग संभावित अनुसंधान के क्षेत्रों neuronal मौत, मस्तिष्क edema, न्यूरोजेनेसिस, संवहनी प्रभाव, histopathalogical परिवर्तन, और स्मृति घाटे और 3,13-16 अधिक शामिल हैं.
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Protocol
पशु की देखभाल
नर C57 बीएल / 6 चूहों समूह रखे थे और भोजन और पानी यथेच्छ के लिए उपयोग करने के लिए स्वतंत्र के साथ एक 12/12 घंटा / प्रकाश अंधेरे चक्र में रखा. इस प्रोटोकॉल में प्रयुक्त जानवर 10-12 सप्ताह पुराने थे. सभी प्रक्रियाओं इंडियाना विश्वविद्यालय के पशु की देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित प्रोटोकॉल के तहत प्रदर्शन किया गया.
1. शल्य चिकित्सा की तैयारी
- एक Ketamine / xylazine मिश्रण (87.7 मिलीग्राम / एमएल Ketamine और 12.3 मिलीग्राम / मिलीलीटर xylazine) का उपयोग माउस anesthetize और आईपी इंजेक्शन के माध्यम से (1 मिलीग्राम / किग्रा) प्रशासन.
- कान के बीच माउस के सिर दाढ़ी.
- सर्जरी के दौरान बाहर सुखाने से रोकने के लिए माउस की आंखों को पेट्रोलियम आधारित जेली लागू करें.
- 10% आयोडीन के साथ मुंडा क्षेत्र को साफ. फिर आयोडीन को साफ करने के लिए 70% इथेनॉल का उपयोग करें.
- कान सलाखों और काटने प्लेट का उपयोग stereotactic फ्रेम में माउस सिर को ठीक करें. मस्तिष्क स्थिर है सुनिश्चित करें.
2. कपालोच्छेदन
3. Impaction
प्रभाव प्रणाली प्रभाव मापदंडों सेट करने के लिए एक नियंत्रण बॉक्स, कसाव प्रदर्शन करने के लिए एक actuator, और अधिनियम सुरक्षित करने के लिए एक stereotactic फ्रेम शामिलप्रभाव के लिए uator और माउस सिर.
- सर्जरी से पहले 3 एम / सेक करने के लिए actuator के वेग पूर्व निर्धारित किया है.
- विभिन्न चोट कठोर अनुशासन के लिए प्रेरित करने के लिए विभिन्न विरूपण गहराई पूर्व निर्धारित किया है. 0.0-0.2 मिमी, 0.5-1.0 मिमी, और 1.2-2.0 मिमी के विकार गहराई क्रमशः, हल्के, मध्यम, और गंभीर TBIs नतीजा होगा. इस प्रोटोकॉल 3 मीटर / सेकंड की एक वेग का उपयोग करके 1 मिमी की एक विकृति गहराई के साथ एक मामूली गंभीर मस्तिष्क की चोट कैसे प्राप्त करने के बारे में बताया.
- स्टीरियोटैक्टिक फ्रेम में धारक को actuator देते हैं और खुले खोपड़ी क्षेत्र के केंद्र में actuator (3 मिमी व्यास) का दौर, फ्लैट टिप सुरक्षित करने के लिए यह चलती micromanipulators का उपयोग करें. तब प्रभाव साइट की सतह के लिए एक कोण समानांतर में टिप समायोजित करें.
- टिप प्रभाव साइट की सतह को छूता तक विस्तार देने मॉडल में actuator नीचे ले जाकर शून्य बिंदु की स्थापना. फिर शून्य करने के लिए स्तेरेओतक्तिक नियंत्रण कक्ष पर जेड चैनल सेट.
- Impactor टिप वापस लेनाएक साथ 1 मिमी नीचे actuator जब चलती है.
- चोट साइट हड़ताल और 1 मिमी की एक विकृति गहराई को प्राप्त करने के लिए प्रभाव बटन मारो.
4. चोट साइट क्लोजर
- किसी भी रक्त निम्नलिखित प्रभाव को दूर करने के लिए कपास इत्तला दे दी applicators का प्रयोग करें, लेकिन चोट के क्षेत्र पर नहीं टिकते.
- शरीर का तापमान बनाए रखने के लिए एक गर्म पैड पर माउस रखें.
- खून बह रहा बंद कर दिया गया है, बंद घाव सीवन. साफ पिंजरे में वापस जानवर रखो और यह गर्म पैड पर रात भर सर्जरी से उबरने के लिए अनुमति देते हैं.
- प्रशासन Buprenorphine 0.05-0.10 मिलीग्राम / किग्रा वर्ग सर्जरी के बाद 2 दिनों के लिए हर 8-12 घंटे.
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Representative Results
नियंत्रित cortical प्रभाव मॉडल हल्के से गंभीर गंभीरता में लेकर TBIs पैदा करता है. बाद के प्रभाव कपाल सूजन की राशि, खून बह रहा है, और प्रभाव स्थल पर कपाल विरूपण गति और विरूपण गहराई मापदंडों से उत्पन्न चोट की गंभीरता को उजागर करेंगे. हल्के TBIs कारण सीमित ड्यूरा भंग करने के लिए प्रभाव साइट और खून बह रहा पर कपाल सूजन में परिणाम. एक मध्यम TBI के कपाल सूजन दर्शाती है और कारण कसाव पर ड्यूरा उल्लंघन (चित्रा 1) के लिए खून बह रहा है की वृद्धि हुई. एक उदारवादी और गंभीर TBI के बीच का अंतर एक माइक्रोस्कोप (चित्रा 2) का उपयोग कर तय ऊतकों पर कल्पित तक अंतर करना मुश्किल हो सकता है; हालांकि, एक गंभीर TBI कभी कभी परिलक्षित विरूपण और कपाल सूजन के बाद प्रभाव प्रदर्शित कर सकता है. सीसीआई मॉडल ऊतक विरूपण (चित्रा 2), neuronal मौत, और histopathalogical परिवर्तन सहित TBIs के कई पहलुओं के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है.
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चित्रा 1. मध्यम घाव मस्तिष्क की चोट के लिए cortical प्रभाव मॉडल नियंत्रित. नियंत्रित cortical प्रभाव के लिए प्रक्रिया इस आंकड़े में सचित्र है. ए) माउस सिर stably कान बार और मुंह बिट्स. बी के साथ stereotactic फ्रेम पर तय की गई थी) को छोड़ दिया खोपड़ी था संपर्क में है और 4 मिमी चक्र शीर्षस्थान और लैम्ब्डा के केंद्र में तैयार की गई थी. सी) हड्डी प्रभाव. डी) के लिए एक खिड़की उत्पन्न करने के लिए ड्रिलिंग से हटा दिया गया था actuator Z-अक्ष पर stereotactic फ्रेम और शून्य बिंदु पर था जुड़ा था की स्थापना की. ई) मस्तिष्क के ऊतकों विकृत और प्रभाव. एफ) के साथ खून बह रहा कारण होता था रक्तस्राव प्रभाव के बाद कई मिनट के लिए बंद कर दिया और खून कपास applicator से हटा दिया गया था./ Ftp_upload/51781/51781fig1highres.jpg "लक्ष्य =" _blank "> बड़ी छवि को देखने के लिए यहां क्लिक करें.
मध्यम घाव मस्तिष्क की चोट के लिए चित्रा 2. प्रोटोकॉल. ए) एक भोली 10-12 सप्ताह पुरानी माउस मस्तिष्क हटा दिया गया था. बी) एक 10-12 सप्ताह पुरानी माउस मस्तिष्क एक 10-12 सप्ताह पुरानी माउस का मस्तिष्क एक उदारवादी के बाद 24 घंटा हटा दिया गया था एक दिखावा नियंत्रण. सी) के रूप में इस्तेमाल किया गया था TBI) डी. सीसीआई मॉडल का उपयोग कर एक 10-12 सप्ताह पुरानी माउस के मस्तिष्क सीसीआई मॉडल का उपयोग कर 6 सप्ताह एक उदारवादी TBI के बाद हटा दिया गया था. मस्तिष्क के ऊतकों में एक खरोज प्रभाव के स्थल पर स्पष्ट है. ई) Nissl धुंधला हो जाना सामान्य ऊतक विज्ञान दिखाने के लिए एक नकली नियंत्रण 10-12 सप्ताह पुरानी माउस मस्तिष्क पर प्रदर्शन किया गया था. एफ) Nissl धुंधला हो जाना एक 10-12 सप्ताह पुराने पर प्रदर्शन किया गया था था कि माउस मस्तिष्कसीसीआई मॉडल का उपयोग कर एक उदारवादी TBI प्राप्त किया. एक गुहा गहरी प्रांतस्था में विस्तार से दिखाई देता है. बड़ी छवि को देखने के लिए यहां क्लिक करें.
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Discussion
सफलतापूर्वक एक सीसीआई पैदा करने के लिए एक इलेक्ट्रॉनिक चुंबक प्रभाव प्रणाली का उपयोग कर संगत TBIs पैदा करने के लिए सबसे महत्वपूर्ण कदम हैं: 1) stably stereotactic फ्रेम में माउस सिर फिक्सिंग; 2) चूहों के बीच हड्डी खिड़की का एक ही आकार पैदा करने और कपालोच्छेदन दौरान इसके तहत ड्यूरा को नुकसान पहुँचाए बिना हड्डी को दूर; 3) सही ढंग से खुले क्षेत्र के केंद्र में प्रभाव टिप स्थिति और असर पड़ रहा से पहले शून्य बिंदु की स्थापना.
एक माउस सिर बहुत कसकर प्रभाव से पहले stereotactic फ्रेम में तय किया जाना चाहिए. ढीला निर्धारण चोट स्तर में बड़े बदलाव उत्पन्न होगा. निर्धारण स्थिर है यह सुनिश्चित करने के लिए, माउस सिर stereotactic फ्रेम में तय की और खोपड़ी स्थिर बनी हुई है कि इस बात की पुष्टि हो जाने के बाद खोपड़ी पर दबाव लागू करने के लिए संदंश का उपयोग करें. उजागर खोपड़ी के संक्रमण से बचने के लिए एहतियाती उपाय. खोपड़ी को प्रकाश में लाने के बाद, नियंत्रित cortical प्रभाव सर्जरी का सबसे कठिन हिस्सा करने के लिए कदम: एक परिपत्र ड्रिलिंगनीचे ड्यूरा मेटर को नुकसान पहुँचाए बिना खोपड़ी में कटौती.
ड्रिल बिट टिप के इष्टतम आकार 0.5 मिमी है. उपयुक्त गति 10,000-20,000 RPM है; हालांकि, एक उच्च गति का उपयोग कर एक बेहतर हड्डी खिड़की ड्रिलिंग सुविधा कर सकते हैं. ड्रिलिंग विशेष रूप से जिसका हड्डी और ड्यूरा जुड़े होते हैं युवा चूहों में, मस्तिष्क को नुकसान पहुंचा सकता है कि गर्मी उत्पन्न करेगा. , मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाए को रोकने ड्रिलिंग जबकि खोपड़ी की सतह को खारा लागू करने के लिए. खारा लागू करने के लिए यह आवश्यक drilled चक्र को देखने के क्रम में एक विदारक माइक्रोस्कोप का उपयोग करने के लिए कर देगा. चूहों परिपक्व हैं, तो एक अंतरिक्ष इस प्रकार ड्रिलिंग से उत्पन्न गर्मी का प्रभाव बहुत कम प्रभाव का उत्पादन होगा, हड्डी और ड्यूरा के बीच विकसित करता है.
ड्रिलिंग, एक परिपत्र मार्ग के किनारे धीरे धीरे और लगातार ड्रिल सा कदम है. अन्यथा, बिट रेखा से स्थानांतरित कर सकते हैं या हड्डी के माध्यम से सीधे जा सकते हैं और मस्तिष्क के ऊतकों को नुकसान पहुंचा. धीरे ड्रिलिंग का निरीक्षण करने संदंश का उपयोग हड्डी खिड़की स्पर्श. यदि खोपड़ी की हड्डी ईएsily हड्डी और ड्यूरा के बीच अंतरिक्ष में संदंश के ठीक टिप चाल है, ऊपर और नीचे जाता है. तो इस प्रकार खिड़की बनाने, पूरे हड्डी को दूर करने के लिए उठा. ऐसा करने से मस्तिष्क के ऊतकों को चोट लगी हो सकता है, क्योंकि एक और एक तरफ से हड्डी लिफ्ट नहीं. समान आकार की हड्डी Windows बनाना संगत मस्तिष्क की चोटों पैदा करने के लिए महत्वपूर्ण है. हड्डी निकाले जाने के बाद कारण intracranial दबाव के लिए, मस्तिष्क इस प्रकार नाबालिग मस्तिष्क विकृति के कारण, खुले क्षेत्र का उभार बाहर होगा. हड्डी विंडो का आकार बदलता है, तो मस्तिष्क विकृति का स्तर प्रभाव साइट में मस्तिष्क की सतह की अवस्था के समान किया जा रहा है, अलग अलग हो जाएगा. यह हड्डी खिड़की से छोटी थी तब से हड्डी की सर्जरी के बाद प्रभाव साइट पर repositioned नहीं किया गया था. ऐसा करने से हड्डी मस्तिष्क के ऊतकों को सीधे पालन करने के लिए प्रेरित करेगा. हड्डी खिड़की सील करने के लिए गोंद लागू करने से बढ़ intracranial दबाव में परिणाम हो सकता है. 3 सप्ताह एक नया झिल्ली डब्ल्यू मस्तिष्क के ऊतकों को कवर पाया गया था एक सीसीआई सर्जरी के बाद एक प्रभाव साइट की जांचप्रभाव स्थल के बाहर ith कोई मस्तिष्क ऊतक वृद्धि. कोई ज्ञात ऊतकीय परिवर्तन के कारण हड्डी को कवर की कमी के कारण होते हैं.
इलेक्ट्रॉनिक चुंबक प्रभाव प्रणाली निहायत स्थिर है और ठीक वेग और विरूपण गहराई को नियंत्रित कर सकते हैं. हालांकि, हड़ताली जबकि वजह से डिजाइन करने के लिए, प्रभाव टिप से जुड़े तार बदलाव कर सकते हैं और प्रभाव साइट की एक पारी में परिणाम. यह कोई अन्य जटिलताओं को छोड़कर, असंगत चोटों का प्रमुख कारण है. प्रभाव साइट स्थानांतरण के लिए संभावना के बावजूद, नियंत्रित cortical प्रभाव विधि इस प्रकार TBIs के अल्पकालिक और दीर्घकालिक प्रभाव की जांच के लिए सीसीआई एक पसंदीदा तरीका है, जिससे द्रव टक्कर और वजन छोड़ तरीकों की तुलना में नियंत्रित करने के लिए और अधिक सटीक और आसान रहता है , साथ ही संभव चिकित्सीय उपचार. महत्वपूर्ण हालांकि TBI अनुसंधान के लिए, पिछले प्रभाव के लिए खोपड़ी के एक हिस्से को हटाने सीसीआई मॉडल के नैदानिक प्रासंगिकता सीमा.
देस ऊपर प्रोटोकॉलएक माउस में एक मध्यम TBI के उत्पादन के लिए प्रक्रिया cribes. प्रभाव साइट वांछित चोट के पशु और गंभीरता के आधार पर व्यास में 1-6 मिमी से लेकर कर सकते हैं. प्रोटोकॉल प्रभाव टिप व्यास में 3 मिमी, कपालोच्छेदन गलती हड़ताली हड्डी को रोकने के क्रम में प्रदर्शन किया गया था व्यास में एक 4 मिमी था कहा गया है. प्रभाव साइट के आकार में फेरबदल के अलावा, विरूपण की impactor और गहराई की गति जरूरत गंभीरता तक पहुँचने के लिए समायोजित किया जा सकता है.
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Acknowledgments
इस काम इंडियाना स्पाइनल कॉर्ड और मस्तिष्क चोट अनुसंधान अनुदान (SCBI 200-12) से धन के द्वारा समर्थित किया गया था, राल्फ डब्ल्यू और अनुग्रह एम. Showalter अनुसंधान पुरस्कार, इंडियाना विश्वविद्यालय के जैव अनुसंधान अनुदान, एनआईएच अनुदान RR025761 और 1R21NS072631-01A.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Povidone-iodine 7.5% | Purdue product L.P. | Surgical scrub | |
| Cotton tipped applicators | Henry Schein | 100-6015 | Remove blood and debris |
| Scissor | Fine Science Tools | 14084-08 | Surgery |
| Forcept | Fine Science Tools | 11293-00 | Surgery |
| Hemostat | Fine Science Tools | 13021-12 | Surgery |
| Rechargeable Cordless Micro Drill | Stoelting | 58610 | Combine with Burrs for generating the bone window |
| Burrs for Micro Drill | Fine Science Tools | 19007-05 | |
| Suture monofilament | Ethicon | G697 | Suture |
| tert-Amyl alcohol | Sigma | 152463-250ML | Making 2.5% Avertin |
| 2,2,2-Tribromoethanol | Sigma | T48402-25G | Making 2.5% Avertin |
References
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