Summary
מיקרוסקופיה קוהרנטית אנטי סטוקס פיזור ראמאן (CARS) בשילוב עם התקנת זרימה דרך פנימי פירוק כדי לאפשר באתר והדמיה של פני השטח של טבליות תרופות עוברות פירוק בזמן אמת. באמצעות התקנה שהותקן זה, זה אפשרי, כדי לקשר בין סרטוני מכוניות עם פרופילי פירוק תרופה שנרשמו באמצעות ספקטרוסקופיית ספיגת UV מוטבעת.
Abstract
בדיקות פירוק תרופות מסורתיות לקבוע את כמות התרופה מומסת לאורך זמן על ידי מדידת תכולת סמים במדיום הפירוק. שיטה זו מספקת מידע ישיר מועט על מה שקורה על פני השטח של לוח ההמסה. כרכב פני השטח הלוח והמבנה יכולים להשתנות במהלך פירוק, זה חיוני כדי לפקח על זה במהלך בדיקת פירוק. בעבודה זו מיקרוסקופיה אנטי סטוקס ראמאן קוהרנטי פיזור משמשת לתמונת פני השטח של טבליות במהלך פירוק תוך ספקטרוסקופיה קליטת UV היא בו זמנית לספק ניתוח מוטבע של ריכוז תרופה מומס לכמוסות המכילות תערובת 50% מanhydrate תאופילין ותאית אתיל. המדידות הראו כי במכוניות אתר מיקרוסקופיה מסוגלת הדמיה סלקטיבי תאופילין בנוכחות תאית אתיל. בנוסף, anhydrate תאופילין יומר למונוהידראט תאופילין במהלך פירוק, בקריאה בצורת מחטstals גובר על פני השטח הלוח בזמן הפירוק. המרה של anhydrate תאופילין למונוהידראט, בשילוב עם חשיפה מופחתת של התרופה למדיום הפירוק זורם הביאה שיעורי פירוק ירד. התוצאות שלנו מראות כי בשילוב במיקרוסקופיה מכוניות אתרו עם ספקטרוסקופיה קליטת UV המוטבעים הוא מסוגל ניטור פירוק לוח תרופות ומקשרים שינויי פני השטח עם שינויים בקצב פירוק.
Introduction
במהלך הפיתוח של צורות מינון תרופות אוראליות כגון טבליות וקפסולות יש דגש חזק על בדיקות פירוק. צורות מינון אוראלית נדרשות לפזר לפני שהם יכולים להיספג ליעילות טיפולית. יש תרופות מסיסים היטב בדרך כלל בעיות להגיע ריכוז נאות מה שהופך את בדיקת פירוק חשובה במיוחד 1. שיטות פירוק פרמקופאות הם נפוצים ביותר לניתוח פירוק. ברוב המקרים זה דורש הכנת התרופה כטבליות או כמוסה אשר ממוקמות אז לתוך כוס של זורם בינוני פירוק. ריכוז התרופה המומס נקבע אז על ידי ניתוח דגימות של מדיום הפירוק באמצעות טכניקה ספקטרוסקופיות סטנדרטית כגון ספיגת UV ספקטרוסקופיה 2. שיטות פירוק תרופות המסורתיות אלה אינם מספקים כל ניתוח ישיר של המדגם או כל שינוי שעשוי להיות המתרחש על פני השטח ההמסה של צורת המינון.ניתוח ישיר של המדגם במהלך הפירוק יכול לספק מידע נוסף על צורת מינון ההמסה ואפשרות לזהות בעיות גורם לכשל בבדיקת פירוק.
ניתוח ישיר של המסת צורות מינון מחייב שימוש בטכניקות אנליטיות אתרו שהם מסוגלים ניטור תהליך הפירוק. כדי להקליט באתר במהלך פירוק השיטה אנליטית לא חייבת להיות מושפעת על ידי נוכחותו של מדיום הפירוק והטכניקה צריכה רזולוציה גבוהה זמנית למדוד באופן מהימן את שינויים בצורת מינון ההמסה בסדר הגודל של שניות. סך הכל ספקטרוסקופיה UV ההחזרה נחלש הוכח להיות מתאים למדידת שינויים במהלך פירוק אך חסרת רזולוציה מרחבית הניתנת על ידי טכניקות הדמיה 3. טכניקות הדמיה תרופות מסורתיות כגון מיקרוסקופיה סריקת אלקטרונים (SEM), ומיפוי ראמאן ספונטני לשניהם יש גורמים מגבילים שימנעו את השימוש שלהם באתרו לפירוק.
ההדמיה SEM היא טכניקת הדמיה מהירה ברזולוציה גבוהה מסוגלת הדמיה פני השטח של צורות מינון תרופות. עם זאת, ההדמיה SEM מבוצעת בדרך כלל בתנאי ואקום ודורשת ציפוי מדגם שהופך אותו מתאים בתחום ההדמיה פירוק אתרו. ספקטרוסקופיית ראמאן הספונטנית מצמידים סיבים בשילוב עם זרימה דרך התא וספקטרוסקופיה קליטת זרימה דרך UV, שבוצעה כדי לפקח על מערכות סמים שונות באתרו במהלך פירוק, כולל תאופילין 4, קרבמזפין, וindomethacin 5. ספקטרוסקופיית ראמאן הייתה מסוגלת לזהות שינויי פני השטח מתרחשים במהלך פירוק אבל זה לא נתן שום מידע מרחבי על איפה שינויי פני השטח היו מתרחשים. מיפוי ראמאן ספונטני משתמש בספקטרום ראמאן ומספק מידע מרחבי על פני השטח של המדגם אבל הדמיה לוקחת בסדר הגודל של דקות עד שעות, תלוי באזור בתמונה, מה שהופךזה לא מתאים להדמית פירוק אתרו.
מיקרוסקופיה קוהרנטית אנטי סטוקס פיזור ראמאן (CARS) היא טכניקת ההדמיה מהירה ושילוב עם ספקטרוסקופיה קליטת UV מוטבע, זה אפשר לנו לפתח טכניקה מסוגלת בניתוח פירוק אתרו. מיקרוסקופיה מכוניות מספקת הדמיה כימי סלקטיבית מהירה שאינו מושפעת על ידי הנוכחות של מדיום פירוק מה שהופך את שיטה למתאימה לניתוח בפירוק אתרו. טכניקות מכוניות מחולקות באופן גס לשתי קבוצות על בסיס משך הפעימה של הלייזרים; אחד להיות מכוניות צר (לייזרים פעמו picosecond), ומכוניות האחרות להיות בפס רחב (לייזרים פעמו femtosecond). מערכת מיקרוסקופ מכוניות טיפוסית מורכבת משני מקורות לייזר פעם ומיקרוסקופ הפוכה. כדי לייצר אות מכוניות, אחד מהלייזרים פעמו צריך להיות מתכונן כך יש הבדל בתדר בין שני הלייזרים התואמים רטט ראמאן. בנוסף,שני הלייזרים נדרשים חפיפה במרחב (מרחבי) וזמן (זמני), עם פולסים משני הלייזרים המגיעים באותו האזור של המדגם באותו הזמן. כתנודות ראמאן הן כימיים ספציפיות ואות מכוניות נוצרה רק בתוך נפח המוקד של מיקרוסקופ, מיקרוסקופית מכוניות מסוגל הדמיה כימית סלקטיבית עם רזולוציה עד לגבול ההשתברות.
מיקרוסקופיה המכוניות צר באמצעות מצב רטט ראמאן בודד מאפשרת הדמיה על 100x מהר יותר בהשוואה לטכניקות מיפוי ראמאן הספונטניות 6. תמונות מיקרוסקופית מכוניות בפס רחב על פני טווח רחב יותר של רוח רפאים (600-3,200 -1 סנטימטר לעומת ~ 4 סנטימטר -1) אך יש לו רזולוציה נמוכה יותר של רוח רפאים (כ -1 סנטימטר לעומת 10 ~ 4 -1 סנטימטר) ומהירות איטית הדמיה (50 אלפיות השני / פיקסל לעומת 5 ~ μsec / פיקסל) בהשוואה למיקרוסקופיה מכוניות צרת 7.
מיקרוסקופיה המכוניות צר כבר בשימוש לDRU תמונהשחרור גרם מכמה מערכות תרופות. באזור של ניסוחים תרופות, קאנג et al. 8-10 סרטי פולימר סמים נטענים הדמיה. בתחילה הם צילמו את ההפצה של התרופה הטעונה, אשר בעקבות הדמיה של שחרור התרופה ממדיום פירוק סטטי. Jurna et al. 11 וWindbergs et al. 12 הלכו צעד אחד קדימה וצלמו ראשית את התפלגות תאופילין בצורות מינון שומנים בדם ואחרי ההדמיה פירוק התרופה באמצעות מדיום פירוק דינמי.
פיתחנו שיטה אנליטית חדשה כדי לפקח בו זמנית משטח שינויים בלוח עוברים פירוק עם מיקרוסקופיה מכוניות צר בעת הקלטת ריכוז התרופה מומסת עם ספקטרוסקופיה קליטת UV. אנו מדגימים את השימוש בטבליות הדמיה בשיטה זו המכילות תאופילין תרופת המודל בשילוב עם תאית אתיל עוברת פירוק במים כמדיום פירוק.
Protocol
איור 1. סכמטי הממחיש את התקנת מיקרוסקופ מכוניות עם הזרימה הפנימית באמצעות התקנת פירוק. נתון זה שונה מפוסל et 13 אל.
1. הפעלת המערכת
- הפעל את psec 20 פעמה 1,064 לייזר מכוניות ננומטר ולאפשר הלייזר לחימום (כ 1.5 שעות).
- הפעל את מקור אור UV מנורת דאוטריום ולאפשר לו לחימום (כ 10 דקות).
- לפתוח את התריס על מקור אור UV מנורת דאוטריום ידי הגדרת מתג התריס כדי "לפתוח".
- הפעל את מחשב שליטת מיקרוסקופ ולפתוח את תוכנת שליטת מיקרוסקופ.
- הפעל את מחשב ספקטרומטר UV ולפתוח את תוכנת שליטת ספקטרומטר.
2. Miהתקנת croscope
- בחר את מטרת מיקרוסקופ הרצויה. השתמש אובייקטיבי 20X/0.5 NA כדי להשיג את התוצאות שהוצגו בעבודה זו.
- הגדר את המסננים בצריח להגדיר מסנן לשדר לייזרי עירור ומשקפים את אות המכוניות. בחר מראה 775 ננומטר ארוך לעבור dichroic ומסנן 40 ננומטר להקה עובר 650 ננומטר לשכפל את התוצאות שמוצגים בעבודה זו.
- הנח מסננים מתאימים מול גלאי צינור מכפיל (PMT) שמשדרים מכוניות לאותת ולסנן אור לא רצוי. לסנן את האור עם מסנן 750 ננומטר קצר לעבור ומסנן 40 ננומטר להקה עובר 650 ננומטר כדי לשחזר את הניסויים שנערכו בעבודה זו.
3. בדיקת מערכת
- הפעל את משאבת peristaltic ובינוני פירוק משאבה לכמה דרך זרימת UV התא בצורת Z דקות כדי לנקות את הנוזל קודם מהצנרת.
- לקבוע את קצב הזרימה של המשאבה על ידי שקילת כמות בינונית פירוק נשאבת בדקות 2. התאם בלתי מהירות משאבההוא הגיע עד שקצב זרימה רצויה. לשאוב את מדיום הפירוק בקצב זרימה של 5 מיליליטר / דקה כדי להשיג את התוצאות שדווחו בעבודה זו.
4. מדידת פירוק UV
- בתוכנת שליטת ספקטרומטר UV, לחץ על התפריט "קובץ" ולאחר מכן לחץ על "מדידת הספיגה חדשה" כדי לפתוח חלון המפרט את כל ספקטרומטרים הזמינים.
- לחץ על ספקטרומטר UV הנכון ולאחר מכן לחץ על "הבא" כדי לפתוח חלון המציג את הפרמטרים רכישת נתונים.
- להגדיר גם את זמן האינטגרציה ומיצוע של רוח רפאים. בחר זמן אינטגרציה של 150 אלפיות שניים עם 200 ממוצעים לשכפל את התוצאות שמוצגים בעבודה זו.
- לחץ על הכפתור שכותרתו "הבא" כדי להעלות את המסך משמש להקלטת ספקטרום ההתייחסות.
- לחץ על הכפתור שנראה כמו נורה צהובה להקליט ספקטרום התייחסות. לשאוב בינוני פירוק ברציפות במדידה זו.
- סגור את התריס על מקור אור UV מנורת דאוטריום ידי הגדרת המתג למצב "סגור".
- לחץ על הכפתור שכותרתו "הבא" כדי להעלות את המסך משמש להקלטת הספקטרום הכהה.
- לחץ על הכפתור שנראה כמו הנורה אפורה כדי להקליט ספקטרום כהה. לשאוב בינוני פירוק ברציפות במדידה זו.
- לחץ על הכפתור שאומר "סיום" על מנת להתחיל את המדידות ספיגת UV.
וידאו פירוק 5. מכוניות
- בשליטת מיקרוסקופ קליק תוכנת מכוניות על הכפתור שבוחר מדידה "XYT".
- לחץ על התיבה הנפתחת ולבחור את גודל התמונה בפיקסלים. בחר את גודל תמונה של 512 x 512 פיקסלים לשחזר את התמונות שדווחו בעבודה זו.
- גרור את מחוון מהירות הדמיה לאחד, "בינוני", "המהיר", או העמדה "איטית". השתמש במהירות הסריקה מהירה (1.12 שניות לכל תמונה) על מנת להשיגהתוצאות שמוצגים בעבודה זו.
- לחץ על החצים שכותרתו "זום" כדי לכוונן את רמת הזום. בחר זום "2x" לשכפל את רמת הזום ושדה הראייה (350 x 350 מיקרומטר) המשמש לתוצאות הללו.
- לחץ על התיבה הנפתחת ובחר את המטרה בשימוש.
- לחץ על תיבת הקלט והקלד את כמות המסגרות הנדרשות לוידאו מכוניות פירוק (תלוי באורך של ניסוי). לנהל פירוק ל-15 דקות על ידי הקלטת 900 מסגרות לשחזר את התוצאות שמוצגים בעבודה זו.
6. מכוניות אורך גל כוונון
- שימוש במתנד הפרמטרים האופטי (OPO) בקר להתאים את ההגדרות של OPO כגון טמפרטורה, מיקום piezo, ואת מיקום מסנן Lyot עד לפלט לייזר מקסימאלי בתדירות ראמאן הרצויה. מנגינת OPO ל2,960 -1 סנטימטר כדי להקליט את אותן תוצאות כמו אלו שהוצגו במאמר זה.
7. ניסוי הפירוק
- הנח לוח לבעל מדגם של מנהג מכוניות נבנו תא הזרימה, לדפוק את בעל המדגם סגור היטב כדי למנוע דליפה.
- צרף את הצנרת למכוניות תא זרימת חיבור מכוניות תא זרימה לכוס המכילה מדיום הפירוק ומשאבת peristaltic.
- הנח את תא זרימת מכוניות המכיל לוח על הבמה מיקרוסקופ.
- בדוק שמכוניות תא הזרימה מחובר לכוס הפירוק בינונית, משאבת peristaltic, תא זרימת UV בצורת Z ואת כוס האיסוף פסולת.
- לחץ על לחצן "חזור על XY" כדי להתחיל בסריקת מערכת מיקרוסקופ במצב סריקה רציפה.
- התאם את המיקוד של המיקרוסקופ ידי הזזת האובייקטיבית עד פני השטח של הלוח הוא בשדה הראייה על מסך מחשב שליטת מיקרוסקופ.
- לחץ על המחוון בתוכנת שליטת מיקרוסקופ שכותרתו "PMT". התאם את רגישות הגלאי על ידי הגדלת / הקטנת מתח PMT עדתמונת משביעת רצון (לא כהה מדי ולא רווי) היא נראה על המסך. הערה: שים לב שלא יעמיסו יותר מדי על PMT באמצעות מתח גבוה. עבור עבודה זו, השתמשנו מתח PMT סביב 600 V אבל זה יכול להשתנות בהתאם לPMT בשימוש.
- לחץ על "עצור" בתוכנת שליטת מיקרוסקופ כדי לעצור את הסריקה רציפה.
- בו זמנית (או קרוב זה לזה ככל האפשר) להתחיל לשאוב בינוני פירוק, להתחיל להקליט סריקת XYT יחידה, ולהתחיל לאסוף ספקטרום ספיגת UV.
- במהלך ניסוי הפירוק, לפקח על קלטת וידאו ולהתאים את הפוקוס באופן ידני מיקרוסקופ כדי להבטיח את הלוח הוא ללא הרף בפוקוס.
8. פירוק ההודעה
- עצור את משאבת peristaltic ידי כיבויו.
- לחץ על התפריט "הקובץ" ולאחר מכן לחץ על "שמור כוידאו" בתוכנת שליטת מיקרוסקופ כדי לשמור את סריקת XYT כוידאו.
- לחץ על התפריט "הקובץ", ולאחר מכן לחץ על "שמור "ולאחר מכן לחץ על" עצור יצוא "על תוכנת שליטת ספקטרומטר לעצור את האוסף של ספקטרום ספיגת UV.
- הסר את מכוניות תא זרימה מבמת מיקרוסקופ והסירו את הלוח מתא זרימת מכוניות.
- שטוף את מכוניות תא זרימת שימוש במים ואתנול, ולאחר מכן לייבש באמצעות נייר טישו.
Representative Results
בניתוח פירוק אתרו באמצעות מכוניות מיקרוסקופיה נערכה בטבליות (בקוטר מ"מ 12, פנים שטוח) המכיל תערובת של 50:50 anhydrate מודל תאופילין סמים ותאית אתיל עם מים מזוקקים נשאב ב5 מיליליטר / דקה כמדיום הפירוק. תמונות מכוניות (512 x 512 פיקסלים) נאספו כל שניות 1.12 בתדירות רטט ראמאן 2,960 -1 סנטימטר שהוא סלקטיבי לתוכן תאופילין בלוח למשך תקופת ניסוי הפירוק. איור 2 מראה שנבחר מסגרות מוידאו הפירוק. בתחילת הפירוק (איור 2, זמן 0 שניות) יש תחומים של ירוק המראים את תוכן תאופילין של הלוח ויש גם אזורים הכהים שבו יש רק אתיל הווה תאית על פני השטח של הלוח. באזורים הכהים על פני השטח של הלוח ניתן לראות את תוכן תאית אתיל קלוש. זאת, משום שהוא דיווח כי cellulo אתיל יש se תדרי רטט ראמאן עם מקסימום סביב 2,930 ו2,975 -1 סנטימטר 14. לאחר כ60 שניות נראה שיש ההתחלה של צמיחת גביש מונוהידראט תאופילין על פני השטח שבו ניתן לראות כגבישים בצורת מחט צרים גדל החוצה מגרעין גביש אחד לפחות במרכז הפריים (איור 2, שניות 60 זמן) . גידול גבישי מונוהידראט יכול להיות הרבה ראה בצורה ברורה יותר לאחר 130 שניות (איור 2, שניות 130 זמן). בנוסף, בשלב 130 שניות זמן זה ניתן לראות כי גביש מונוהידראט לא התפשט לגמרי על פני השטח של הלוח. נראה כאילו הנוכחות של אזורי תאית אתיל חסמה את ההתארכות של מחטי מונוהידראט מבחינה פיזית. לאחר 250 שניות, ניתן לראות שכיסוי מונוהידראט של פני השטח הוא לא בולט כמו שמצביע על כך שגבישי מונוהידראט הם עצמם מתחילים להתמוסס.
ether.within-page = "תמיד"> 
איור 2. מסגרות מוידאו פירוק מכוניות. תמונות נבחרות מכוניות (2,960 -1 סנטימטר) מוידאו לפירוק anhydrate תאופילין עם לוח תאית אתיל. תמונת 0 שניות נרשמה באזור אחד של המדגם תוך 60, 130, ו250 תמונות שניות נרשמות באזור אחר של המדגם. וידאו המכוניות זמין כמידע משלים. בר סולם הוא 50 מיקרומטר.
ספקטרוסקופיה אולטרה סגול (UV) היא סוג של ספקטרוסקופיה קליטה באמצעות אור UV כמקור העירור. צעדי ספקטרוסקופיה UV אלקטרון מעברים ממדינת הקרקע למדינה מתרגשת 15. יש תאופילין שיא רחב סביב 270 ננומטר תוך תאית אתיל היא כמעט בלתי ניתנת לפתרון בטווח בינוני הפירוק ולכן לא צפויה לתרום לספקטרום UV המוקלט. ניתוח של dissoבינוני lution באמצעות תא זרימת UV בצורת z מוטבע מאפשר לנו לקבוע את כמות התרופה מומסת במהלך פירוק כמותית. איור 3 מציג את פרופיל UV-הפירוק לפירוקה של anhydrate תאופילין עם לוח תאית אתיל. פרופיל פירוק UV (איור 3) מראה כי פיזור anhydrate תאופילין מתחיל להגיע לריכוז מרבי של כ -90 מיקרוגרם / מיליליטר בתוך 120 שניות במהירות; לאחר זמן שלב זה קצב הפירוק מתחיל ירידה. הירידה בקצב הפירוק יכולה להיות בגלל הנוכחות של מונוהידראט תאופילין (מסיסות 6 מ"ג / מיליליטר ב25 ° 16 C) גבישים על פני השטח שבו הם פחות מסיסים מאשר anhydrate תאופילין (מסיסות 12 מ"ג / מיליליטר ב ° C25 16 ) ונראה בבירור בוידאו פירוק מכוניות (איור 2) בנקודה זו בזמן. קצב פירוק הפחתה ההדרגתית יכול גם להיות מוסבר באופן חלקי בהפחתת יה בחשיפת תאופילין למדיום זורם. ירידה זו מתרחשת משום תאית אתיל היא כמעט בלתי מסיס במים, ולכן כתאופילין ממס את תאית אתיל שנותר מעכבת חשיפת תאופילין למדיום הפירוק.
איור 3. פרופיל פירוק UV. ריכוז לעומת עלילת זמן לanhydrate תאופילין בשילוב עם לוח תאית אתיל מראה את הריכוז של תאופילין במדיום הפירוק במהלך ניסוי הפירוק.
Disclosures
החוקרים מצהירים כי אין להם אינטרסים כלכליים מתחרים.
Acknowledgments
AF נתמך על ידי ההולנדים הטכנולוגיה הקרן STW, המהווה את חטיבת המדע היישומי של NWO, וטכנולוגית התכנית של המשרד לענייני כלכלה. (STW OTP 11114).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Paladin 1,064 nm laser | Coherent | Prototype model not for sale | |
| Levante Emerald Optical parametric oscillator | APE Berlin | ||
| IX71 Microscope | Olympus | ||
| Fluoview 300 scanning unit | Olympus | ||
| Photomultiplier tube R3896 | Hamamatsu | ||
| Free standing optics / filters | Thorlabs and Chroma | ||
| Reglo peristaltic pump | ISMATEC | ||
| USB2000+ spectrometer | Ocean Optics | ||
| DT-MINI-2-GS light source | Ocean Optics | ||
| FIA-Z-SMA-TEF Z shaped flow cell | Ocean Optics | ||
| QP400-2-SR-BX optical fiber | Ocean Optics | ||
| Plastic piping | ISMATEC | ||
| CARS dissolution tablet flow cell | Homebuilt at university - designed to hold 12 mm diameter, 3 mm thick tablets. The flowcell has a channel depth of around 0.5 mm. | ||
| Glass beakers | VWR | D108980 | |
| Theophylline anhydrate | BASF | 30058079 | |
| Ethyl cellulose | Colorcon |
References
- Ku, M. Use of the Biopharmaceutical Classification System in Early Drug Development. The AAPS Journal. 10, 208-212 (2008).
- The United States Pharmacopeia. United States Pharmacopeial Convention 32nd ed. , Rockville, MD. 1-8 (2009).
- Florence, A. J., Johnston, A. Applications of ATR UV/vis spectroscopy in physical form characterisation of pharmaceuticals. Spectrosc. Eur. 4, John Wiley & Sons Ltd. (2004).
- Aaltonen, J., et al. In situ measurement of solvent-mediated phase transformations during dissolution testing. J. Pharm. Sci. 95, 2730-2737 (2006).
- Savolainen, M., et al. Better understanding of dissolution behaviour of amorphous drugs by in situ solid-state analysis using Raman spectroscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 71, 71-79 (2009).
- Slipchenko, M. N., et al. Vibrational imaging of tablets by epi-detected stimulated Raman scattering microscopy. Analyst. 135, 2613-2619 (2010).
- Parekh, S. H., Lee, Y. J., Aamer, K. A., Cicerone, M. T. Label-Free Cellular Imaging by Broadband Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Biophys. J. 99, 2695-2704 (2010).
- Kang, E., et al. In Situ Visualization of Paclitaxel Distribution and Release by Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Anal. Chem. 78, 8036-8043 (2006).
- Kang, E., Robinson, J., Park, K., Cheng, J. -X. Paclitaxel distribution in poly(ethylene glycol)/poly(lactide-co-glycolic acid) blends and its release visualized by coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy. J. Controlled Release. 122, 261-268 (2007).
- Kang, E., et al. Application of coherent anti-stokes Raman scattering microscopy to image the changes in a paclitaxel-poly(styrene-b-isobutylene-b-styrene) matrix pre- and post-drug elution. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 87A, 913-920 (2008).
- Jurna, M., et al. Coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy to monitor drug dissolution in different oral pharmaceutical tablets. Journal of Innovative Optical Health Sciences. 2, 37-43 (2009).
- Windbergs, M., et al. Chemical Imaging of Oral Solid Dosage Forms and Changes upon Dissolution Using Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Anal. Chem. 81, 2085-2091 (2009).
- Fussell, A., Garbacik, E., Offerhaus, H., Kleinebudde, P., Strachan, C. In situ dissolution analysis using coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) and hyperspectral CARS microscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 85, 1141-1147 (2013).
- Lua, Y. -Y., Cao, X., Rohrs, B. R., Aldrich, D. S. Surface Characterizations of Spin-Coated Films of Ethylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose Blends. Langmuir. 23, 4286-4292 (2007).
- Skoog,, Holler, F. J., Crouch, S. R. Principles of Instrument analysis. 6 ed. , Thomson Brooks/Cole. (2007).
- Rodríguez-Hornedo, N., Lechuga-Ballesteros, D., Hsiu-Jean, W. Phase transition and heterogeneous/epitaxial nucleation of hydrated and anhydrous theophylline crystals. Int. J. Pharm. 85, 149-162 (1992).
