Summary
内膜過形成（IH）及び静脈グラフト不全の発症を導くメカニズムはまだよく理解されていない。本研究では、制御された流れと圧力の下で、人間の静脈を灌流するためにex vivoでシステムが記載されている。さらにIHの開発を制限する外部メッシュ補強の効率を評価した。
Abstract
大規模な閉塞性動脈疾患のための現代的な治療の主力は、静脈バイパス移植である。しかし、その耐久性は、最終的には血管閉塞及び移植の失敗につながる内膜肥厚（IH）の脅威にさらされている。機械的な力、特に低せん断応力と高い壁の張力は、開始するために、これらの細胞および分子の変化を維持すると考えられているが、それらの正確な寄与は解明されていない。選択的にIHの生物学上の圧力とせん断応力の役割を評価するために、ex vivoで灌流システム（EVPS）は、動脈レジメン（高せん断応力および高圧）の下で人間の伏在静脈のセグメントを灌流するために作成されました。さらなる技術革新は、同じ静脈、外部メッシュで補強された1から2のセグメントの同時灌流を可能にした。静脈は、非接触技術を使用して採取し、直ちにEVPSアセンブリ実験室に移した。たてISOLの一つのセグメントated静脈（コントロール、0日目）に灌流されていませんでした。他の二つのセグメントが最大7日間灌流し、1は完全に4ミリメートル（直径）外部メッシュで保護されている。圧力、流速、および脈拍数を連続的にモニターし、大腿動脈内で優勢な血行力学的条件を模倣するように調整した。潅流が完了すると、静脈がディスマウントされ、組織学的および分子分析のために使用される。 エキソビボ条件下では、高圧灌流（動脈、平均値= 100 mmHgで）がIHおよびヒト静脈のリモデリングを生成するのに十分である。これらの変化は、外部ポリエステルメッシュの存在下で還元されている。
Introduction
心血管疾患は、欧米諸国1における罹患率および死亡率の主要な原因である。血管内治療の進歩にもかかわらず、バイパス手術は、このように万人以上の静脈グラフトは、米国で毎年行われている、現代的な治療法の柱のまま。しかし、研究の数十年にもかかわらず、下肢静脈グラフト30〜60％が内膜肥厚（IH）2による第一年以内に失敗する。機械的な力、特に低せん断応力（SS）と高い壁張力が、この過形成応答3,4の開始と発展に極めて重要である。この問題に対処するために、ex vivoで静脈灌流システム（EVPS）は厳密に制御され、血行動態条件（圧力およびせん断応力）、ヒト伏在静脈の行動の下で、研究し作成した。本研究では、動脈のような循環への挿入に続いて、高圧（= 100mmHgの平均）prolifを刺激するのに十分であったや機能の内膜層（IH）5への平滑筋細胞の遊走。
哺乳類の研究は、「動脈血静脈」をサポートし、急性の血行動態は静脈が一度動脈環境に移植の顔に変化に対抗するための効率的な方法として、外部の補強を使用することを示唆している。過膨張を防止メッシュは、せん断応力が増加し、壁張力、その結果、IH 6-10を減少させた。しかし、根底にある機序およびバイパス開通性を向上させる上で、人間の静脈への適用は十分に特徴付けられていない。私たちのEVPS静脈を一旦動脈レジメン（高いせん断応力および圧力）、外部マクロ多孔質ポリエステル管状メッシュの非存在下および存在下でのヒト伏在静脈の挙動に挿入面する変化を模倣する条件において、比較した。病理学的リモデリングおよびIHを防止することにより、メッシュは、その潜在的な臨床効率11の証拠を提供
この研究は1）は、外部マクロ多孔質ポリエステルメッシュはIHを減少させ、その潜在的な臨床応用するために重要な情報を提供することを実証制御された圧力とせん断応力の2）の下でex vivoでのヒト伏在静脈灌流のモデルを紹介します。
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Protocol
ローザンヌ大学の倫理委員会は、ヒト組織の使用のために1983年に改訂され、1975年のヘルシンキ宣言で概説した原理に従っている実験を、承認した。
1人間の大伏在静脈の収穫
- 虚血下肢バイパス手術を受けた患者から非静脈瘤人間伏在静脈の余剰部分を取得します。手術室では、ヨウ素溶液で脚全体を消毒し、足に脚の付け根から足を露出するために患者をドレープ。
- 膝への鼠径部から正中切開を行います（中断された皮膚の部分を残して）。
- 周囲の組織（ノータッチ技術）の椎弓と大伏在静脈を収穫。 4-0シルクネクタイと静脈のセキュアな側枝。すぐにRPMI-1640、G、4℃で9センチメートル2.5〜4ミリメートルの外径と大伏在静脈の長い余剰セグメントの最小値を格納するlutamax培地、12.5％ウシ胎児血清を補充した、実験室に持ってきて。
2 EVPSデザイン
- 図1に示されている一般的な機器を組み立てます。すべての機器をオートクレーブ滅菌条件下ですべてのコンポーネントを保つ。また、システムは、防水であり、培地中に化学物質を漏洩しないことを確認してください。表紙にポリメチルメタクリレート（PMMA-GS）を使用します。スチール（X5クロムニッケル18 10）と静脈のサポートなどポリオキシメチレンプラスチック（POM）。
- 静脈との接続の配置を可能にするために所望の形状に灌流チャンバーを設計します。 （円筒構造を使用している場合、または半径）の深さを確認してください、それが培養培地により一定報道（ 図1）と一緒に容器の最小限の屈曲および拡張を可能にするように少なくとも2.5 cmです。シールは、主要な問題であり、長方形のPMMA-GS建設が使用されている理由である。
- 希望geometrに静脈のサポートをデザインyを。静脈よじれや膨満の上を回避するには、（静脈がねじで一緒にねじられるようねじは、その目的のために使用することはできません）押したり引っ張って長さ調節が可能です。
NOTE：L字型（血管に適合するように直径5mm）2静脈シリンダをサポートピース及び静脈（ 図1Bおよび図2）スライド2によって接続されたフルスチールロッドは、ここで使用されている。 - のp流体柱の= 0-10 = hxをρ×gではp =圧力（N / m 2であり、ペンシルベニア州）は、h =高さ（m）ρ：システムに適用される「静止圧」であることなど、低圧塔を設計する=液体の密度（㎏/ m 3）であり、g =重力定数（9.81メートル/秒2）。上から下へのデザイン4つの接続ダクト、：（静脈へ）、（静脈）からの流出のために、流入圧力を加えると培地交換を可能にするために。
- メディアを準備します。これまでの研究5,11-14に基づき、12.5グルタマックスを補充した、RPMI-1640]を選択します％ウシ胎児血清および1％抗生物質 - 抗真菌溶液（10,000 U / mlのペニシリンG、プラス10 mg / mlの硫酸ストレプトマイシンを加えた25 mg / mlのアムホテリシンB、プラス0.5 / mlの：ゲンタマイシン）。剪断応力（SS）は3 Qは流速（ml /秒）であるSS = 4μQ/π* rで与えられる、静脈セグメントの半径（cm）のrは、μは灌流媒体の粘度である。
- 70kDaのデキストランを添加して粘度を調整することでSSを調節する。粘度計粘度を測定します。ここでは、9〜15ダイン/ cm 2とSSを設定するために、8％の70kDaデキストランを追加します。
- 60パルス/分、圧力システムに適用され、コンピュータによって制御から独立した150±15ml /分の一方向の流れを生成する一定振幅の拍カージオイド信号を誘導するために歯車ポンプを設定する。運転ソフトウェアは一定の取得と監視圧力、流速、脈拍数、及び信号を積分いることを確認してください。必要に応じて、第二のポンプを使用します（非同期hronized）非層流、乱流を生成する。
3 EVPSアセンブリ（図1）
- 開始する前に、すべての機器が滅菌されていることを確認してください。層流フード内で無菌状態の下で、以下のすべての手順を実行します。
- 媒質で満たされたペトリ皿に静脈を置きます。外科用メスを使用して、3等分静脈を分割。
- すぐに、PBS中の1セグメントをすすぐ。 3部にセグメントを分割し、形態計測のためにホルマリンに1を修正。定量的な転写産物（RT-PCR）とタンパク質（ウェスタンブロット）分析のために他の二つをフリーズします。コントロールとして、これらのセグメントを考慮して、非灌流静脈。
- 灌流2残りのセグメントを使用してください。
- 非常に穏やかに静脈内に媒体を注入し、通常の流れ方向を決定する;弁の存在下で、静脈が反転される。
- 静脈をシーリング実験成功に最も重要である。担保を通して漏れがないか確認してください。 6-0絹縫合糸を持つ任意のリークを固定します。 </オール>
- 時間（2.3、 図1）での静脈2つの金属シリンダー間のセグメント、一方の端を接続します。くぼみの周りEthibon 3-0（ 図1AおよびB）でシリンダーを固定します。
- 以前媒質で満たされた灌流チャンバー内に全体を静脈セグメントを配置します。第二のセグメントに対して同じ手順を繰り返します。
注記：正しくシリンダに静脈をシールしないと、漏れの原因となる再介入を必要とし、大幅に感染し、実験失敗のリスクが増加します。
- 以前媒質で満たされた灌流チャンバー内に全体を静脈セグメントを配置します。第二のセグメントに対して同じ手順を繰り返します。
- （メッシュ）第二のセグメントを強化するには、L字型のピース（2.3及び図1）から（添付静脈で）2シリンダーを離します。
- やわらかに、任意の楽器と静脈を触れないでください。静脈へのその後のシリンダの最初のメッシュをスライドさせます。プッシュ/プル押し合いは、静脈上のメッシュを取得します。
- メッシュはJを確保静脈の全面を覆うたらEthibon 3-0とシリンダにacketed静脈。
- L字型の支持体に静脈/シリンダ化合物を再構成し、以前媒質で満たされた灌流チャンバーに移す。
- 3.2ミリメートルの内径過酸化物で処理したシリコンチューブを使用して、Yスプリッタにそれぞれ金属製の円筒（インおよびアウトフロー）を接続します。
- チューブの同じタイプを使用して第2のYスプリッタに流出スプリッタを接続します。このYスプリッタからは、両方の血管を通る灌流圧を測定するために一本のチューブを使用しています。閉ループ系（ 図2）を形成するために戻って列に、もう一方を接続します。
- インキュベーターの内部では、ポンプヘッドに低圧塔を接続するために長い（1メートルの長さ）のチューブを使用しています。
- 他の長尺管を流入Yスプリッタにポンプヘッドを接続することにより設定します（ 図1）完了します。
4。静脈灌流
- EVPSアセンブリは、同時された後mpleted、（補充できるように、静脈流出ダクトの下に留まる）培地でカラムを埋める。システムが一杯になるまでカラムに多くの媒体を追加します。 pHが37±0.1℃に維持インキュベーターにすべてのシステムを移動（ヘンダーソン·ハッセルバッハ式に基づいてCO 2 / pHのアルゴリズムを使用して）7.40±0.01で一定に保った。
- インキュベーターの外歯車ポンプヘッドを持参し、ギアポンプドライブに接続します。アセンブリを固定する棒をねじ込み。
- ポンプパワーのスイッチを入れ、それが駆動ソフトウェア上で起動しても同様に、すべての区画内に分配される媒体5分を許可していることを確認してください。
- 圧力を監視するには、動脈ラインの監視を使用しています。コンピュータにリンクされた圧力変換器にEVPS圧力出力を（それが動脈カテーテルに相当）を接続します。
- チューブが完全に媒体で充填され、任意の気泡を含んでいないことを確認してください。 「動脈リチウムを通じて脱泡培養システムね"チューブ（ 図2）。ディスプレイに注意を払い、60パルス/一定の振幅の分の拍動カーディオイド信号を探します。この時点で、平均圧力0〜10 mmHgでの間である。圧力が<0で、列には、漸進的に（静脈とチューブとの間の静脈担保または不十分なシール）漏れを探して空になります。
- 静脈試験用または動脈試験のための90ミリメートルHgで6ミリメートルHgのに最小限の圧力を設定してください。これらの条件下で、空気インジェクタ、カラムおよびシステムに必要な圧力を加える。
- 高圧塔に接続されたチューブを使用して、2日ごとに培地を変更します。圧力変化の損傷を防止するために、最初の列プラグを開く。
灌流の5。完了
- 灌流の3または7日後：インキュベーターからEVPSを取ると静脈をディスマウント。捨てる5mmの近位および遠位静脈が機器に付着し終了します。中央、厚さ5mm厘をカット残りのセグメントからのGSとホルマリンに（形態計測）を固定。残りのフラグメントを凍結し、さらなる分子解析のための粉末に減らす。
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Representative Results
EVPSは、人間の伏在静脈の再構築およびIHをグラフト上で独立して血流力を評価するための貴重なツールを提供します。
図1は、灌流チャンバーと静脈のサポートを示しています。 図1AおよびBにおいて、前静脈サポート（ 図1A）および後（ 図1B）アセンブリは、それぞれ描かれている。これは、簡単に（左から右へ）スライドできる2 L字型片の支持体として働く9センチメートルを測定する1プレーンステンレス鋼管の、（上から下に）構成さに信頼性の高い技術を提供される静脈への支援の大きさを調整します。これらの作品はそれぞれ、統合されたネジ（矢印）によって所定の位置に固定された鋼製のシリンダ（静脈コネクタ）に合うように、POMディスクを保持している。 図1C-Dが単独（C）および静脈サポート（D）の挿入後に灌流チャンバーを示しています。灌流チャンバーでは、くぼみがするように設計されている場所（上）に静脈のサポートを保持し、静脈（下）から来る内外にコネクティングチューブのよじれを避けること。
図2は、リアルタイムの画像（ 図2A）とEVPSの略図（ 図2B）を示す。灌流チャンバー、静脈およびその担体、並びに低圧塔は、すべてのインキュベーターの外に残ってポンプ、圧力注入器、および制御装置に対し、制御された環境（温度、CO 2およびO 2）に維持される。図は、流速（3）、圧力（4）を監視し、最小の拡張期血圧（5）を制御するコンピュータ（2）によって制御拍動性信号を生成する（1）歯車ポンプを示す図である。同じ伏在静脈の2つのセグメントは、別個の灌流チャンバー内の灌流ポンプに並列に接続（6aおよび6b）細胞培養インキュベーター内に配置される。
図3の、組織形態計測分析は外部の補強、そうでなければ、高圧下で7日間（動脈のレジメン、平均= 100ミリメートルHgの）灌流後に観察され、内膜過形成および病理学的なメディアリモデリングを防止することを示している。 図3Aでは、代表的な組織切片はヘマトキシリン-エオシンについて染色（HE）は、内皮細胞およびすべての条件での媒体層におけるSMCの核の核によって内腔のライニングを明らかにしている。3B-Cは （代表ファン·ギーソン弾性板を示しているフィギュア VGEL）染色切片。 図3Bにおいて、内膜は高圧で灌流静脈内（IH）厚くする非灌流静脈を制御するために比べて7日間、現象が大きく、外部メッシュの存在下で減少した（100mmHgでは=平均）。 図3Cに示し病理学的には、外向きに改造し、メディアは、動脈圧の7日にかけ静脈間伐。これは、主に外部補強することによって防止される。 Furthermoreは、 図3D、マッソンの三重染色（青=結合組織、赤=筋肉）に一つだけの内層（内膜）における3筋肉層および平滑筋細胞の蓄積の永続性を備えたこの病的なリモデリングを関連付けます。外部補強のSMCとメディア構造の分布を保持します。
図4は、外部メッシュの現在の臨床応用を示す。例示的な実施例は、動脈瘤の動静脈瘻（血液透析アクセス）の外部補強によって提供される。 図4Aは、（上から下へ）静脈補強材の経時的表現を示す。静脈の四肢がマンドレル（上のパネル）に固定されている最初のメッシュは、硬質管の周りに配置した。その後、静脈がマンドレルにチューブのおかげを通して引っ張った。静脈が定位置になったら、チューブをゆっくりと静脈の周りにメッシュ（uのを残して、引っ込められたPPERおよび中央のパネル）。この特定のケースでは、手順は、静脈の両側に繰り返し、静脈セグメントとメッシュ補強材は、エンドツーエンドの吻合（下パネル）により組み立てた。 図4Bは、動静脈端の拡大表示を提供メッシュは動脈の後壁に沿って、それを接続することにより吻合の周りに巻かれていることを示す-to側吻合、。
図1の静脈のサポートと灌流チャンバー。 A.静脈のサポートは、1プレーンなチューブで構成され、2 L字型のピース、ディスクおよびシリンダー（上から下へを形成する）。B.静脈サポートは一旦組み立て。灌流チャンバーのC.見る。D.灌流チャンバは、所定の位置に静脈サポートを保持するように設計され、その接続を可能にする静脈と連結管にイオン。
図2 のex vivo灌流システム。 A.ザ·完全細胞培養インキュベーター中でEVPSを組み立てる。B.略図を。 1）ポンプは拍動カーディオイド波を発生させる。 2）圧力、流量（タイプ、速度および振幅）を制御するコンピュータ; 3）流量計; 4）圧力トランスデューサ - 動脈ライン; 5）圧力インジェクター; 6）非常に同じ伏在静脈の2つのセグメントが（図6a）なしで、または外部メッシュ補強で灌流されている（図6b）。
外部補強。図は、内膜過形成を防ぐことができます。 Aヘマトキシリン-エオシン（HE）で染色した。代表組織学的切片。バーでは、エラスチン（VGEL）について染色し50μmである。 紀元前。代表組織切片を表します。 L =ルーメンM =メディア、IH =内膜過形成。バーでは、マッソントリクロームで染色し50μmである。D.代表組織切片を表します。バーは、50μmを表す。
動脈瘤瘻の4外部の補強図。静脈補強材（上から下へ）。動静脈端側吻合のB.拡大ビューのA.タイムコース写真。
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Discussion
この研究は、ヒトの静脈に広範囲血行動態の研究を実行するためのex vivoで静脈灌流システム（EVPS）をuncovers。このシステムは、 生体内で細胞を循環させることによって放出された炎症性悪化や成長因子の非存在下で定義された血行動態パラメータの下に伏在静脈灌流を可能にします。このように、人間の静脈グラフト5,11,12,15におけるIHの制御に関与根底にある経路のより良い理解を提供します。
再現性のある定量化可能な血行力学的摂動は、in vivoで制限されている。いくつかの複雑なネズミ顕微手術手順が記載されている。右総頸動脈及び流出枝連結、ミッドグラフト又は総頚動脈狭窄の追加作成にドナーマウスから大静脈の介在を経由してバイパス同系移植モデルを用いて、流れ、SSは急性減少し、IH 3強化。外側に内向きに改造に対するさらなる相互ことができます遠位総頸動脈狭窄16対半ば焦点を使用してrogated。大型動物（ヒツジ、ブタ、およびヒヒ）では、バイパス移植は技術的に容易であり、そのような本研究8-10で使用したメッシュのような前臨床人間サイズのデバイスをテストするための魅力的なアプローチを表しています。しかし、そのコストおよび検証分子ツールの不足は、これらの戦略の使用を制限する。最後に、これらのフロー操作は常に壁の張力を変化させ、1つの構成要素を調べることができない。また、血行動態および免疫および内分泌系の間の複雑な関係は、さらに、単一の俳優の分析を制限します。
いくつかの問題がEVPSの使用と起こる。 1）低悪性細菌汚染は、多くの場合、人間の静脈収穫と循環細胞のex vivoでの不在を伴う感染症の重要な原因として立っている。これは主の前にすべての材料をオートクレーブ後、個別に部品を洗浄する手によって防止される使用しています。さらに、アセンブリは、90分未満で厳密な無菌状態下で行われる。繰り返される滅菌に耐える2）シール。この理由のため、長方形のPMMA-GS構築は、関節の使用を回避し、変形を制限し、使用した。 3）SSと壁の張力が一定と血管腔の半径（組織学）、流量および粘度に基づいて、定義された時点で計算される。連続して静脈の直径および/または流れが局所的な流れの変化についての詳細な情報を提供し、巡回ひずみの計算を可能にする監視する縦イメージング（高精細カメラ、レーザーまたはドップラー）の統合。 4）二つの平行静脈セグメントは、それらの壁のコンプライアンスおよび半径の制御不能な違いがある場合がございます。従って、本発明者らは、同じ静脈からのセグメントを比較し、同じ圧力下で、流量パターンは、両方のセグメントにおいて同様であると仮定する。
本研究では、静脈拍動は、層流に供した。しかしながら、50％oをfは、内膜過形成病変は層流が中断され、静脈グラフトの端部から側部にperianastomotic領域で起こる。乱流の条件は、第1ポンプと非同期した第2のポンプを追加してモデル化することができる。今後の研究は、特に、層流IH上の破壊およびメッシュ補強材の潜在的に有益な効果の影響を評価するために実施される。既に動脈瘤瘻17（ 図4）修復する実行されるように興味深いことに、メッシュの柔軟な構造は、吻合部位での周折り返しを可能にする。このように、メッシュは、perianastomotic拡張を制限するために有用であることが判明層流の中断、その結果、吻合部位でIHを減らすことができる。これは、遠位バイパス移植に特に有益で頻繁に静脈と脛骨または腓骨動脈の直径のミスマッチの影響を受ける場合があります。
要約すると、ここに示した設定は、ヒトVの並列灌流を可能にする同一の血行動態の条件下でアインス、。これらのデータは、外部のマクロ多孔性管状ポリエステルメッシュの使用は、動脈環境11に挿入された静脈移植片におけるIHの発展を制限するための効率的な方法であることを示している。このシステムは、研究のいくつかの領域を利益を得ることができます。特に、それは人間の材料でIHを減少させるためにさまざまなアプローチの実現可能性および効率を試験する前臨床試験を行うための強力なツールとして出現し、およびインビボ動物モデルでの貴重な付加である。他の補綴支持体又は薬剤でコーティングされたメッシュは、この方法6-10を使用して評価される。加えて、1つは近生理学的状態の下で、ヒト組織中でIHを防止するために局所的に適用される薬理学的分子を試験するために想像ができる。遺伝子治療介入は、目的の標的遺伝子を過剰発現するか、沈黙する静脈部分を伝達も達成可能である。
結論として、私たちのシステムは、私たちの解除が増加します人間の静脈グラフト病に対する血行力学的貢献の理解。それは、新しい治療戦略をテストするための革新的なプラットフォームを提供し、発生する可能性があるとして、「横の翻訳ツールにベンチ。 "
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Disclosures
著者らは、開示することは何もない。
Acknowledgments
この作品は、SNF [31003A-138528]、OctavとマルセラBotnar財団、ノバルティス財団とエママスチャンプ財団からの補助金によってサポートされていました。私たちは、その優れた技術支援のためにマルティーヌLambelet、ジャン=クリストフシュテーレに感謝します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| RPMI 1640 - Glutamax | Life Technologies | 61870-010 | |
| Penicilline/Streptomycine/Fungizone | Bioconcept | 4-02F00-H | |
| Dextran from Leuconostoc spp. 500 g | Sigma-Aldrich | 31390 | |
| Tampon PBS CHUV pH 7.1-7.3 1 L | Laboratorium und Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG | 100 0 324 00 | |
| Cryosectionning embedding medium - Tissue-Tek OCT Compound | Fisher Scientific | 14-373-65 | |
| Silicon Tubing (Peroxide) L/S 16 (96400-16 ) - 7.5 m | Idex Health & Science GMBH | MF0037ST | |
| Y-splitter | Idex Health & Science GMBH | Y-connector | |
| 35 mm Culture dish | Sigma-Aldrich | CLS430165-100EA | |
| 15 ml Falcon tube | BD Bioscence | 352096 | |
| 50 ml Falcon tube | BD Bioscence | 352098 | |
| Gearing pump - Reglo-Z | Idex Health & Science GMBH | SM 895 | App-Nr 03736-00194 |
| Pump Head | Idex Health & Science GMBH | MI0008 | |
| Monitoring Kit TRANSPAC IV | icumedical | 011-0J736-01 | |
| 20 ml Syringes | B. Braun Medical SA | 4612041-02 | |
| Etibon 3-0 FS-2 | Ethicon- Johnson&Johnson | EH7346H | |
| Mesh ProVena 6-8mm | B. Braun Medical SA | 1105012-14 | |
| NaCl: Sodium chloride solution perfusion 0.9% (100 ml) | B. Braun Medical SA | 534534 | |
| Masterflex L/S Standard Drive | Cole-Parmer Instrument Co | 7521-10 | |
| Acquisition card | National Instruments | PCI-6024 E | |
| Flowmeter module | Transonic Systems Inc. | TS410 and T402 | |
| Stopcock with 3-ways | BD Connexta Luerlock | 394600 | |
| Millex Filter | Milian | SE2M229I04 |
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