Abstract
재 통합을 방해 우리의 인간의 두려움 컨디셔닝 연구에 사용 된 기본 설계는 세 개의 연속 일에 걸쳐 여러 단계에 걸쳐 테스트를 포함한다. 제 1 일 - 공포 취득 단계, 건강한 참가자들은 사진 일련의 프레젠테이션에 노출되어있다. 다른 사진 자극 (CS2-)이 미국 다음되지 않습니다 반면 하나의 그림 자극 (CS1 +)를 반복, 공포 협회의 인수의 결과로, 혐오 전기 자극 (US)에 대응됩니다. 제 2 일 - 메모리 활성화 단계, 참가자는 전형적으로 조절 된 공포 반응을 유발 US (CS1-)없는 조건 자극에 다시 노출된다. 메모리 활성화 후 우리는 프로프라놀롤 염산, 간접적으로 노르 아드레날린 자극 CREB의 인산화를 억제하여 재 통합에 필요한 단백질 합성을 대상으로하는 β 아드레날린 수용체 길항제의 40 mg을 경구 투여를 관리 할 수 있습니다. 에 3 일 - 테스트 단계, Participants 다시 조작에 대한 두려움 감소 효과를 측정하기 위해 비 강화 조건화 된 자극 (CS1- 및 CS2-)에 노출되어있다. 이 보존 시험은 멸종 절차 및 공포의 반환을 테스트하는 상황 트리거의 프레 젠 테이션옵니다. 눈 깜짝 놀람 반사의 증강은 조건화 된 공포가 응답에 대한 지표로 측정한다. 공포 협회의 선언적 지식은 각 CS 프리젠 테이션 동안 온라인으로 미국의 기대 평가를 통해 측정된다. 흡광 학습 달리, 재 통합을 방해하는 것은 이에 공포의 복귀를 방지 원래 공포 메모리를 목표로하고있다. 임상 응용 프로그램들이 아직 초기 단계에 있지만, 두려움 메모리의 재 통합을 방해하는 불안 장애 등의 정신 질환을 앓고있는 환자의 두려움 메모리의 발현을 저해 지속적으로 할 가능성이있는 유망한 새로운 기술이 될 것으로 보인다.
Introduction
우리의 뇌는 배울 프로그래밍된다. 인간이 아니라 위험의 예측 인자를 배울 수있는 잠재적 인 생활에 위험과 어쩌면 더 중요한을 배울 수있는 능력을 갖추고 있습니다. 파블로프 혐오 조절은 인간뿐만 아니라, 생물 1, 2의 넓은 범위에 걸쳐뿐만 아니라 학습 연관 두려움을 연구하는 훌륭한 도구입니다. 이 절차는 유해하거나 유해 무조건 자극 (US), 일반적으로 가벼운 전기 충격 (예 : CS, 톤 또는 그림) 무해한 생물학적으로 중립적 조건 자극을 제시하는 작업이 포함됩니다. CS는 미국의 신뢰할 수있는 예측을하게되면, CS 두려움의 표현으로 개념화, (인간의 놀람 반사를 쥐에 동결 효력을 더, 예를 들면) 종 - 전형적인 조절 된 행동 반응을 이끌어내는 것입니다 (이에 중요한 의견을 3 참조 용어). 뿐만 아니라 혐오 컨디셔닝 조사 분자 세포의 이해에 추가 않는다연관 공포 학습과 기억 (4)의 과정뿐만 아니라 불안 장애 (5)의 원인과 과정을 이해하기위한 기초를 제공한다. 이 언급 곰하지만 그 불안 장애는 반드시 같은 외상 적 사건으로 직접 조절 경험의 결과가 없습니다. 또한 간접 또는 대리 공포 학습 경험 6 발생할 수 있습니다. 그러나 상관없이 학습의 역사, 연관 두려움 메모리는 불안 장애의 핵심에 자리 잡고 있습니다. 파블로 컨디셔닝 패러다임 만 불안 장애의 원인을 이해하는데 유용성을 입증하지 않은, 또한 불안 장애 5 우수한 개발 병진 모델 및 사전 처리이다.
실험실에서 두 개의 가장 광범위하게 연구 절차는 두려움을 알게 줄이기 위해 (1) 소멸과 재 통합 (2) 중단이다. 즉,에 다시 노출 반복되는 비 강화 -도 멸종 훈련하지만CS 7,8 - 효과적인 불안 전략, 동물과 인간의 두려움 컨디셔닝 연구가 안정적으로 조절 된 공포 반응이 쉽게 unsignaled USS (즉, 복직), 컨텍스트의 변화 (즉, 갱신)에 다시 노출에 의해 반환 할 수 쇼 또는 시간의 흐름 (즉, 자연 복구) 7,9,10. 일치는 원래 공포 메모리를 삭제하지 않는 멸종 학습을 구축하는 대신 새로운 억제 메모리의 형성을 반영하고있다. 결과적으로, 두려움 메모리도 원래 성공적인 공포 멸종 후 공포의 반환의 결과로 재 포장 할 수 있습니다. 재발의 다양한 소스는 여전히 임상 연습을위한 주요 과제이다.
또 다른 방법은 약리 에이전트 메모리 재 통합을 방해의 최근 (재) 발견 절차 응답 조건화 된 공포를 감소합니다. 이뿐만 아니라 공조를 감소로이 절차는 매우 유망네드 두려움이 응답하지만 그것도 결국 재발의 문제를 해결할 수있는 연관 두려움 메모리를 지우 것으로 보인다.
메모리 재 통합 이전에 통합 기억이 검색에 일시적인 불안정 상태로 전송하고 14-18 지속 시간에 따라 restabilization을 필요로하는 2 단계의 과정을 의미한다. 유전자 전사, 단백질과 RNA 합성이 restabilization에 필요한 및 기억 상실 에이전트가 공포 메모리에 영향을 미칠 수있는 기회의 창을 제공합니다. 배운 공포에 대한 기억 상실증에 필요한 단백질 합성 14,19,20 또는 신경 전달 물질 (21, 22)의 방출을 대상으로 약물 (예를 들어, 소마 이신)에 의해 동물에서 입증되었다. 단백질 합성은 노르 아드레날린 자극 된 CREB 인산화를 억제 23-25로되어 노르 아드레날린 베타 차단제 프로프라놀롤,에 의해 교란 될 수있다. 프로프라놀롤의 효과를 감소 두려움에서 입증되었다동물과 인간 26-32. 차별적 두려움 컨디셔닝 일련의 연구에서, 우리는 지속적으로 프로프라놀롤 (40 mg)을 이전 또는 메모리 활성화 후 관리가 효과적으로 조절 놀라게 공포 반응을 감소시키고 건강한 참가자에 두려움의 반환을 방지 것을 보여 주었다.
원리의 증명
재 통합을 방해 우리의 인간의 두려움 컨디셔닝 연구에 사용 된 기본 설계 (1) 지원 (재) 기억의 통합 및 (2) 허용 약물하기 위해 최소 24 시간으로 구분 된 세 개의 연속 일에 걸쳐 여러 단계에 걸쳐 테스트를 포함 테스트 전에 씻어. 제 1 일 - 공포 취득 단계, 건강한 참가자들은 사진 일련의 프레젠테이션에 노출되어있다. 하나의 그림 자극 (CS1 +)를 반복 C (다른 사진 자극하는 반면, 두려움 협회의 취득 결과, 혐오 전기 자극 (US)에 대응됩니다S2-)이 미국 다음되지 않습니다. 제 2 일 - 메모리 활성화 단계, 비 강화 조건 자극 (CS1-)에 다시 노출은 일반적으로 조절 된 공포 반응을 트리거합니다. 이 단계에서는, 전신 40 mg을 염산 프로프라놀롤, 25 간접적 재 통합에 필요한 단백질 합성을 대상 β 아드레날린 수용체 길항제를 투여. 프로프라놀롤 (33)의 최고 혈장 농도의 관점에서, 우리는 첫 번째 실험에서 공포 메모리의 재 활성화하기 전에 90 분 프로프라놀롤의 경구 투여 량을 투여. 그러나, 재 통합의 더 최적의 테스트를 위해, 기억 상실증 성 제제는 메모리 활성화 후에 투여한다. 따라서, 우리의 후자의 실험에서 우리는 항상 매우 유사한 결과를 메모리 활성화 후 프로프라놀롤을 투여. 일 3 일 - 테스트 단계, 두려움 메모리의 유지가 개입 후 24 시간 테스트 (즉, 첫 번째 테스트 시험 3 일), 다음멸종 절차 및 상황 트리거는 공포의 반환 (즉, 복직, 갱신, 자연 복구, 빠른 재 취득)에 대한 테스트합니다. 프로프라놀롤의 효과는 두려움 메모리의 활성 검색이 필요한지 여부를 결정하는 경우, 약물은 메모리 (즉, 프로프라놀롤없는 재 활성화 조건) (27, 28)의 재 활성화하지 않고 다른 공포 에어컨 그룹에 투여해야한다. 우리는 응답 컨디셔닝 두려움과 비상 학습에 대한 인덱스 온라인 미국의 예상 등급에 대한 조치로 놀람 반사의 증강을 사용했다. 놀람 반사의 증강은 편도 35 subserved 공포 (34)의 구체적이고 신뢰할 수있는 지표로 생각된다. 가장 일반적으로 사용되는 놀라게-도출 자극은 "놀라게 프로브", 자극시 또는 두 개의 자극 프리젠 테이션 사이의 간격에 헤드폰을 통해 제공되는 큰 소음 (즉, intertrial 간격) 독립적 인 샘플 27-32,37-39 10 연속 일련의 실험에서 우리는 지속적으로 베타 - 아드레날린 차단제 프로프라놀롤에 의해 공포 메모리의 재 통합을 방해 HCl을 효과적으로 조절 놀람 반사를 감소 두려움 (27)의 복귀를 방지 우리의 원래의 발견을 복제 . 차 강화 물 (즉, 복직), 컨텍스트의 변화 (즉, 갱신) 또는 시간 (즉, 자연 복구)의 단순한 통로에 노출로 응답 조절 된 공포의 재 출현으로 이어질하지 않았다 관측은 일반적으로 관찰된다 멸종 훈련 후, 멸종 학습을 통해 재 통합을 방해의 우수성을 지원합니다. 이들 외에도검색 기술은, 재 획득은 앞서 학습 학습 공포 반응 중 어느 절감을 공개하지 않았다. 결론적으로,이 연구 결과는 프로프라놀롤에 의해 연관 두려움 메모리의 재 통합을 방해하는 것은 효과적으로 두려움 메모리의 감정 표현을 감소하는 것이 좋습니다. 또한, 우리는 몇 가지 경계 및 재 통합을 방해하기 위해 필요한 조건을 테스트 : (1) 메모리 활성화 세션이 소멸 훈련 (즉, 비 강화 노출)에 대한 절차 적으로 닮아 있지만, 노르 아드레날린 베타 차단제로 인해 멸종 교육을보다 강화되지 않은 임상 시험을 포함해야한다 (즉, , 프로프라놀롤)도 아닌 원래의 공포 메모리 40, 41 타겟팅 흡광 메모리의 형성을 방해 할 수있다; (2) 메모리 검색 메모리 재 통합의 18,31,42,43 충분하지 않습니다. 프로프라놀롤 만 검색 SESS 동안 배울 수 뭔가있을 때 응답 조건 두려움을 감소이온 (31, 32). (즉, 예측 오차)가 보이는 이미 알게 된 어떤 주어진 검색 세션에 배울 수 사이의 차이는 연관 두려움 메모리 (32)의 재 통합을 유도 필요합니다. 결과는 예측 에러의 발생이 재 통합을위한 필요 조건임을 나타내 개발 및 불안 장애로부터 고통받는 환자에 대해 재 통합 기반 치료를 최적화하기위한 유용한 도구를 제공한다.
Protocol
윤리 문 : 우리의 의사가 승인 한 프로토콜은 인간의 참가자를 테스트하기 위해 암스테르담 대학 심리학과의 윤리위원회의 요구 사항을 충족합니다.
공포 효력을 더 놀라게하고 충격 전극 1. 첨부
- 실험 설정은 사운드 감쇠 참가자의 룸과 분리 실험의 방에서로 구성해야합니다.
- 생리적 반응을 기록 및 모니터링뿐만 아니라 참가자들에게 실험 스크립트를 제시 네 개의 스크린 두 컴퓨터를 사용합니다.
- EMG 전극에 양면 접착 고리를 연결합니다.
- 오른쪽 또는 왼쪽 눈 아래와 알코올 면봉을 사용하여 이마에 참가자의 피부를 청소합니다. 그들의 눈은 잠재적 눈에 심한 자극을 피하기 위해 폐쇄 유지하기 위해 참가자를 지시한다.
- 높은 전도성 전해질 GE와 EMG 전극의 중심 채우기주사기를 사용하여 L. 이 부정적인 영향을 미칠 수있는 녹화 겔 내의 기포의 위험이 증가함에 따라 연속적으로 소량의 겔을 적용하여 전극을 작성하는 것을 시도하지 않는다.
- 앞으로 시선에서 동공과 라인의 오른쪽 또는 왼쪽 눈의 아래 눈꺼풀 아래 EMG 전극 중 하나를 연결합니다. 아래 눈꺼풀의 곡률 다음 2cm 최초의 측 방향의 - 약 1 초 하나를 연결합니다. 약 1cm 헤어 라인 아래의 이마에 접지 참조를 연결합니다. 근육에 전극 상대의 최적 위치는 개별 조정이 필요할 수 있습니다.
- 충격 전극의 전도성 젤 한 방울을 적용하고 나일론 벨크로 스트랩을 사용하여 위 왼쪽 손목에 이러한 사항을 추가. 끈이 너무 꽉 있지 않은지 확인합니다.
- 개별적으로 각 참가자의 2 밀리 전기 충격의 강도를 조절합니다. 충격 "불편하지만 고통스럽지"해야한다 참가자를 알립니다.
- 매뉴얼LY는 충격을 트리거합니다. 1mA의 강도로 시작하고 하나의 충격을 유발 계속 - 점차적으로 2 3mA 단위로 강도를 증가 - 참가자가 충격 "불편하지만 고통 없음"이라고 표시 할 때까지.
- 최종 쇼크 수준을 기록하고 실험의 나머지 부분 동안이 수준을 유지한다.
2. 두려움 취득 - 1 일
소요 시간 약 45 분.
- 충격의 전달과 프로프라놀롤의 HCl 가능한 관리에 대한 참가자를 지시한다. 또한 프로프라놀롤 염산 고혈압을 치료하는 데 사용됩니다 것을 그들에게 알려줍니다. 동의서를 얻습니다.
- 건강과 콘트라 나타냅니다 프로프라놀롤의 HCl 40 mg을 단회 투여 복용 할 모든 조건에 대한 참가자 화면 : 임신, 발작 장애, 호흡기 장애, 심혈관 질환, 첫 번째 줄 친척의 심혈관 질환을, 직경betes, 간 또는 신장 장애, 항우울제 약물, 또는 정신병의 현재 사용.
- 전자 혈압계를 이용하여 혈압 및 심박수 측정을 얻습니다. 소매에서 자신의 팔을 제거하고 위쪽 팔에 단단히 팽창 커프를 넣어 참가자를 요청합니다. 휴식과 자신의 팔이 약간 마음과 같은 수준에 구부려 테이블이나 다른 평평한 표면에 편안하게 쉬고 앉아 참가자를 지시한다. BP는 실험에 포함 60 BPM 위 60분의 90 mmHg로와 심장 박동 이상이어야합니다.
- 국가 형질 불안 재고 (44) 및 참가자가 의학적으로 취소되어 불안 민감도 지수 (45)를 관리. 조건 자극으로 거미의 사진을 사용하는 경우 또한 거미 공포증 설문지 (46)를 관리 할 수 있습니다.
- 컴퓨터 화면 앞에 참가자를 놓고 EMG 충격 전극을 부착 (공포 효력을 더 놀라게 섹션 1 "첨부 파일 참조D 충격 전극 ").
- 두 개의 서로 다른 학습 절차를 사용하여 - 단계 2.6.1과 2.6.2을 참조하십시오. 그들은 컴퓨터 화면에 표시되는 두 개의 서로 다른 사진에 대해 참가자에게 알리십시오. 그들이보고있는 이미지 때 충격이 수신 사이의 관계를 모니터링하도록 지시.
- 비 점근 학습 : 다른 충격이 다음에 결코 반면 이미지 중 하나가 대부분의 경우에 감전 뒤에되도록 참가자 알린다.
- 점근 학습 : 두 사진의 항상 전기 충격 따라야하고있는 그림이 충격에 의해 다음되지 않습니다 참가자에게 알리 (즉, 두려움 학습을 지시).
- 그들은 헤드폰을 통해들을 수 시끄러운 소리에 대해 참가자에게 알리십시오. 소음에 더 관심을 지불하도록 주문한다.
- 감전 두리의 기대를보고 참가자 지시마우스를 사용하여 자신의 기대를 확인하기 위해 자극 개시 5 초 이내에 마우스 왼쪽 버튼을 눌러하여 지속적인 평가 척도에 커서를 이동하여 모든 사진의 표현을 ng를. 확인 저울은 "확실히 전기 충격"을 "불확실"를 통해 "확실히 어떤 전기 충격"에서 레이블이 11 점으로 구성되어 있습니다. 이미지에 관심을 집중하는 참가자를 지원하기 위해 컴퓨터 스크린의 하단에 연속 비늘을 제시한다. 사진 사라질 때 커서가 자동으로 "불확실"위치로 반환해야합니다.
- 화면에 눈을 유지하고 앞의 책상에 최대 손목과 편안한 위치에 배치 양팔로 여전히 가능한 한 앉아 참가자 지시. 헤드폰을 착용. 조명을 차단 문을 종료합니다. 다른 방에서 실험을 시작합니다.
- 공포 획득 동안 두 이미지 중 하나와 공동 종료충격 : CS1, 다른 하나는 충격에 의해 다음되지 않습니다 반면 : CS2를. 인수 동안 공포 연결을 강화하기 위해 공포와 관련된 자극의 사용을 확인합니다. - 1201 IAPS 번호 1200 : 거미의 예를 사진하십시오.
- 8 초 동안 CS1과 CS2를 모두 제시. 시끄러운 소리 또는 프로브 놀라게 - 40 밀리와 104dB - CS 발병 후 7 초를 제시; CS1과, 이들 500 밀리 초 이상 2 밀리 감전 뒤 따른다.
- 초기 놀라게 반응성을 감소 데 10 기준 놀라게 프로브를 제시하여 학습의 실제 공포를 시작합니다
- 비 점근 학습 : 6 CS1 시험은 충격에 의해 강화된다 - 첫 번째와 다섯 번째 재판이 비 강화 있습니다 : 75 % 보강 방식에 8 CS1 시험의 총을 제시한다. 또한 현재 8 CS2 시험뿐만 아니라 간 시행 간격 동안 8 NA 시험.
- 점근 학습 : 100 % 보강 방식에 3 CS1 시험의 총을 제시 : 모든 CS1 시험은 R이다충격 einforced. 또한 현재 3 CS2 시험뿐만 아니라 3과 소음은 혼자 간 시행 간격 동안 프로브 (NA)를 놀라게.
- CS1과 CS2 걸쳐 참가자로서 픽처의 할당을 상쇄. CS2 - - 아니 재판 형은 2 회 이상 반복 없도록 NA CS1 블록 내의 시험 유형의 순서를 랜덤 화. 참가자가 검은 색 화면을 볼 동안 - - 15 초 20 초 20 초, 평균 25 초 사이에 간 시행 간격을 다릅니다.
- 실험 종료 후, 전극을 분리하고 참가자 겔 깨끗히하자.
- 에서 마이너스 5 (즉, 불쾌한) 5 (즉, 즐거운)에 이르기까지 11 점의 평가 척도에 충격의 쾌적 성을 판단하기 위해 참가자를 지시한다.
- 명시 적으로는 CS-US 비상의 보유를 증대하기 위해 공포 획득 동안 배운 기억 다음과 같은 일뿐만 아니라하는 참가자 지시잘못 후속 테스트하는 동안 다른 비상 계획을 기대하는 것을 방지합니다. 또한, 12 시간 동안 운동 카페인과 알코올을 자제하기 위해 참가자를 지시, 다음날 타액 샘플을 촉진하고 음식과 2 시간 동안 닦고 물뿐만 아니라 흡연과 치아 이외의 음료를 방지하기 위해 다음 회의에 앞서 .
- 철저 사용 후 물에 전극을 청소 : AgCl을 층의 일부를 긁적없이 모든 젤 없애. 청소 후 물을 닦아하지 않지만 다음 참가자에 전극의 다른 세트를 사용하고 다른 세트는 시간이 지남에 건조 할 수 있습니다.
3. 메모리 재 활성화 - 2 일
105 분에 대한 시간.
- 무작위로 참가자 조건이 주어진 최대한 가까이 STAI 점수에 일치하는 제한과 프로프라놀롤 염산 또는 위약 알약 조건 중 하나를 할당 특성 anxiet 그Y는 재 통합 47을 방해의 두려움 감소 효과를 결정합니다. 조건 자극으로 거미의 사진을 사용하는 경우뿐만 아니라 SPQ 점수에 참가자를 맞 춥니 다.
- 혈압과 심장 박동 측정뿐만 아니라 타액 샘플을 얻 단지 약 3 분 동안 입에 면봉을 배치 할 참가자를 지시합니다. 제거 후 영하 25 ° C에서 Salivettes을 유지합니다.
- 프로프라놀롤없는 재 활성화 조건 4.8.1 단계로 이동합니다.
- 참조 (컴퓨터 화면 앞에 참가자를 놓고 EMG 충격 전극을 부착 섹션 1 "공포 효력을 더 놀라게하고 충격 전극의 첨부 파일"). 충격의 강도가 동일하게 유지 될 것이라는 참가자에게보고한다.
- 같은 두 사진을 컴퓨터 화면에 표시됩니다 참가자를 알리고 그들이 전날 배운 것을 기억하도록 요구 - AGA 사진 중 하나를합니다대부분의 (즉, 비 점근 학습) 중 하나에 감전이나 다른 반면 모든 (즉, 점근 학습)의 경우가 올 수있는 충격에 의해 다음되지 않습니다. 모든 사진의 프레젠테이션 중에 감전의 기대를보고 참가자 지시합니다. 헤드폰을 착용하고 조명을 차단하여주십시오. 문을 종료하고 다른 방에서 실험을 시작합니다.
- 초기 놀라게 반응성을 감소 10 기준 놀라게 프로브를 제시하여 메모리 활성화를 시작합니다. 다음 단일 NA 시험 다음에 하나의 비 강화 CS1 재판을 제시한다.
- 실험 장치에서 참가자를 분리하고이 젤을 닦아 보자. 다른 테이블 뒤에 그들을 좌석.
- "이중 맹검"위약 알약이나 프로프라놀롤의 HCl 40 mg을 경구 투여를 관리. 약은 연구의 약국 또는 동료 독립의 눈을 멀게한다. 프로토콜 내가 알고있는 통화 또한 의사약물 투여 후 필요하다고 s의.
- "단일 맹검"프로프라놀롤없는 재 활성화 조건 프로프라놀롤의 HCl 40 mg을 경구 투여를 관리.
- 약 90 분의 휴식 시간을 삽입합니다. 읽을 참가자 잡지를 제공합니다. 그 사이에 전극을 청소합니다.
- 다시 BP 및 심박수 측정뿐만 아니라 타액 샘플들을 획득.
4. 테스트 - 3 일
소요 시간 약 45 분.
- BP 및 심박수 측정을 얻습니다.
- 컴퓨터 화면 앞에 참가자를 놓고 EMG 충격 전극을 부착합니다. 다시 충격의 강도가 동일하게 유지 될 것이라는 참가자에게보고한다.
- 동일한 두 이미지가 컴퓨터 스크린 상에 표시 될 참가자 지시. 다시 모든 사진의 프레젠테이션 중에 감전의 기대를보고 참가자 지시의. 헤드폰을 착용하고 조명을 차단하여주십시오. 문을 종료하고 다른 방에서 실험을 시작합니다.
- 10베이스 라인 놀라게 프로브를 제시하여 실험을 시작합니다. 멸종 동안 약 12 비 강화 CS1과 CS2 시험뿐만 아니라 12 NA 시험을 제시한다. 회복 : 멸종 후 참가자들은 세 unsignaled USS를 얻을. 복직 테스트 : 다시 unsignaled USS 다음 약 4 비 강화 CS1과 CS2 시험뿐만 아니라 4 NA 시험에 참가자를 제시한다.
- 전극을 분리하고 참가자 젤을 닦아 보자. 실험에 참여를 위해 참가자들에게 작은 금액을 지불합니다. 완전히 물에 전극을 청소합니다.
Representative Results
조작 체크 프로프라놀롤 : 약 위약과는 달리, 수축기 및 이완기 혈압뿐만 아니라 타액 알파 아밀라아제가 약물 조작 의도 생리 학적 효과를 발휘을 나타냅니다 메모리 활성화, 동안 프로프라놀롤 섭취 후 90 분을 감소하는 두 가지 일을해야한다. BP와 타액 알파 아밀라아제는 다시 3 일에 시험에서 기준선 수준으로 돌아 가야합니다.
미국의 예상 등급 : 현재 프로토콜을 사용하면 미국의 예상 등급에 프로프라놀롤 치료의 효과를 기대하지 않을 수 있습니다. 에 관계없이 약물 치료, 차동 미국의 예상 등급은 두려움 수집하는 동안 증가 이후 48 시간 학습 멸종 동안 감소한다. 또한 unsignaled USS의 프리젠 테이션은 차동 예상 등급 (그림 1A-C)의 수익이 발생할 것으로 예상된다.
응답 두려움을 놀라게 : 1 일 1 성공적인 공포 인수가 응답 차동 깜짝 놀라 두려움의 증가에 의해 입증된다 (즉, CS2 대 CS1) 인수의 마지막 시험 (그림 1D-F)에 대한 첫 번째에서. 이전에 2 일의 메모리 활성화 동안 혼자 잡음에 비해 충격 (CS1)와 결합 된 자극에 응답 높은 놀라게 두려움이 더 공포 기억이 잘 통합되어 있음을 나타냅니다.
시간이되어야합니다 CS1에 응답 놀라게 : 3 일에 테스트 단계에서 당신은 위약군에 응답 그대로 깜짝 놀라 두려움 예상 할 수 있습니다 시험 시작시에 비해 CS2 igher. 멸종 훈련 이후 응답 차동 놀람 (즉, CS1 대. CS2)이 줄어 듭니다. 또한 unsignaled USS의 프리젠 테이션은 CS2 (그림 1D)에 비해 CS1에 응답 공포의 대가로 발생한다.
알약 위약과는 달리, 프로프라놀롤 염산의 관리는 또한 당신이 unsignaled USS 것을 예상 할 수 있습니다 일 3. 테스트 단계의 시작 부분에 (CS2 대 즉, CS1) 응답 차동 놀라게 공포의 제거 될 것으로 예상된다 응답 놀라게 공포 (그림 1E)를 복구하지 않습니다.
알약은 2 일 (그림 1 층)에 메모리 활성화없이 투여 될 때 프로프라놀롤은 두려움 감소 효과가 없어야합니다.
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그림 1. 미국의 기대에 CS1과 CS2 시험에 대한 평가 및 획득 동안 위약, 메모리 활성화, 멸종 및 테스트 (A, D), 프로프라놀롤을 CS1, CS2 및 소음 만 (NA) 시험에 대한 공포 반응을 놀라게 (B, E), 및 프로프라놀롤 아니 - 재 활성화 (C, F) 그룹 R-CS1은 -.. 비 강화 재 활성화 재판을 의미한다 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Discussion
일련의 연구에서 우리는 지속적으로 관계없이 성별, 그것을 보여, 하나 전 또는 메모리 활성화 후 관리 노르 아드레날린 베타 차단제 프로프라놀롤 40 mg을 효율적으로 (즉, 방어 놀라게 응답) 응답 조절 두려움을 중화. 복직, 갱신, 자연 회복과 빠른 재 취득 - - 재발의 네 메커니즘 중에 프로프라놀롤 27-32,37-39로 재 통합을 중단 한 후 관찰되지 않았다. 그것은 두려움 중화 효과는 방어 놀라게 응답을 관찰 주목할만한,하지만 위협 예상 등급에 대한도 피부 전도도 의미하지 않는다. SCR에 대한 일반적인 패턴이 크게 기대 등급에서 벗어나지 않았다으로 전기 피부 컨디셔닝의 데이터는 여기에보고되지 않습니다. 인간의 두려움 컨디셔닝 연구에서는 조절 된 여러 인덱스가 응답 (예를 들어, 미국의 기대, SCR, 놀람 R저 응답, 동공 팽창, 신경 활동)은 일반적으로 교차 유효성 검사 (48)의 이유를 얻을 수있다. 그러나, 서로 다른 응답 수준이 반드시 콘서트에 행동하지 않는, 심지어 서로 3,27-32,34,37,49에서 해리 수 있다는 설득력있는 증거가 지금있다. 놀라는 응답이 부정적인 원자가의 미국과 관련된 일반적으로 중립 또는 긍정적 인 원자가의 USS (49, 50) (예를 들어, 촉각 자극 또는 관찰 할 수없는 CS에 대한 응답으로 효력을 더되는 자동 방어 반사, 유의 반응 시간은 태스크). 따라서, 방어 놀람 반사의 증강은 혐오 컨디셔닝 (34)의 신뢰성 및 특정 인덱스입니다. 대조적으로, SCR 컨디셔닝 무관 US 49,50의 원자가가 발생할 수있다. 미국의 정서적 원자가 SCR을 수정하지 않는 점을 감안, 전기 피부 컨디셔닝 선행 각성의 비 특정 척도이다. 따라서 우리는 SCR이 덜들이라고 생각인간 혐오 조절 연구에 행동 조치로 uited.
우리가 임상 적으로 이러한 연구 결과를 번역 추측 경우, 여러 가지 문제와 잠재적 인 제한 사항을 고려하여야한다. 첫째는 노르 아드레날린 베타 차단제에 의한 약리 조작 재 통합 또는 재 통합을 방해하는 것을 목표 행동 절차 중화 유사한 효과를 얻을 수 있을지 프로세스를 중단 할 필요가 있는지 정말 의심 될 수있다. 프로프라놀롤의 저용량의 한 세션 처리 명확 무독성 비록 완전히 행동 절차는 항상 위에 약리학 적 개입 바람직하다. 흡광 재 통합 트레이닝은 51 윈도우 내에 제공되는 다른 방법은 실제로있다. 여러 연구 쉴러 등. 29,52-54 이러한 원래의 연구 결과를 복제하지만, (55, 56)을 볼 수 있지만 실패했습니다. 이러한 상반되는 결과에 부가하여,재활 과정 내에서 멸종의 다른 잠재적 인 제한은 임상에서 공포 반응은 일반적으로 하나의 세션 노출 치료에 소멸되지 않는다는 것입니다. 두려움은 57 진정하기 전에 예를 들어, PTSD 환자에 대한 상상의 노출은 전통적으로 열 세션을합니다. 따라서, 심지어 완전히 행동 중재에 비해 간단한 약물 치료의 명백한 단점을 인정하고, 우리는 메모리 재 통합의 노르 아드레날린 조작이 재 통합 창 내 멸종보다 더 실현 가능한 것 같다 있다고 생각합니다.
두 번째 문제는 메모리 재 통합을 트리거 할 수있는 최적의 조건에 관한 것이다. 공포의 행동 발현을 매개 메커니즘을 명확하게 재 통합 31,32,58-62 과정을 매개 메커니즘에서 해리되어 성장하는 증거가있다. 예를 들어, 최근의 연구는 동물 및 차등 해리 R을 밝혀이전 조건 두려움 메모리 63, 64의 발현, 불안정 및 restabilization을 매개 기저 편도체에 eceptors. 재 통합 63 공포 발생하도록 메모리의 행동 발현 만 (즉, 메모리에 대한 액세스 추적) 메모리 활성화를 매개하는 공정으로부터 해리되지 않고, 또한 불가결없는 것 같다. 이와 같이, 메모리 활성화 동안식이 메모리 트레이스 불안정한 위상 진입 여부에 유익하지 않아서 걱정. 메모리 불안정이 restabilization 과정이 방해를하는 노르 아드레날린 베타 차단제의 전제 조건임을 감안할 때, 중요한 문제는 우리가 임상에서 성공 메모리 불안정을 추론 할 수있는 방법입니다. 결과의 호스트는 재 통합을 유도 및 메모리 검색 또는 신규 메모리 40,65 중 어느 하나로부터 연결을 재 통합 획정에 결정적인 요인 중 MEM 유도 된 예측 오차의 정도임을 나타내모리 검색 (31, 32). 그러나 객관적인 기준이 임상에서 예측 오차의 최적의 정도를 결정하는 데 사용할 수 없음을 주어, 현재의 실험 결과는 쉽게 치료 프로토콜로 변환 할 수 없습니다.
임상 적으로 신경 과학 문헌 번역을위한 또 다른 문제는 패러다임의 생태 학적 타당성에 관한 것이다. (; 사진 충격, 즉 톤 충격) 방해 재 통합에 대한 증거는 주로 비교적 새로운 (햇) 간단한 두려움 메모리에 대한 동물과 인간에 나타났다. 그것은 큐가 공포 조건화위한 실험실에 도시 한 바와 같은 PTSD 환자로서 이전 강하고 광범위한 메모리 네트워크의 재 통합을 방해하는 것이 효과적임을 자명하지 않다. 또한 종속 변수에 대하여 그것은 인간과 동물 실험 연구에서 관찰 불안 장애 환자에게 일반화 여부 여전히 불분명하다. 공포의 재반으로 줄 효과는 지금까지 주로 혐오 조절의 행동 표현 증명 (즉, 설치류 또는 인간의 방어 놀람 반사의 행동을 동결) 우리는 고통 또한 주관적인 감정이 크게의 노르 아드레날린 봉쇄에 의해 중화 된 것을 증명 하나를 제외하고, 메모리 재 통합 (37). 그것은 실험실에서 이러한 두려움 감소 효과는 불안 장애 환자의 두려움과 회피 행동 특성의 일반적인 경험을 나타내는 여부에 의문을 제기 할 수있다. 미래 연구는 현재의 결과는 참으로 행동, 불안 장애의 핵심 증상 중 하나를 방지하기 위해 일반화 여부를 조사해야합니다.
파블로프 혐오 조절 절차가 공포 학습과 기억의 기본 메커니즘을 연구하는 훌륭한 도구입니다하지만 결론적으로, 우리는 쉽게 임상에 검사 소견을 변환 할 수 없습니다. 통찰력 우리는 H전용 재 통합 기반 치료제의 개발을위한 시작점으로 간주되어야 최적 경계 및 메모리 재 통합에 필요한 조건에 획득 된 집결지. 한편, 멸종 훈련에 대한 광범위한 연구는 여전히 불안 장애 및 기타 관련 질환에 가장 효과적인 치료법에 속하는 멸종 기반 노출 개입, 가져왔다. 메모리 재 통합의 노르 아드레날린 봉쇄 효과적으로 과도하고 불합리한 두려움을 줄이기 위해 유망한 새로운 개입에 재 통합 포인트를 방해, 멸종 학습의 항 불안 효과를 그늘지게 감안할.
Disclosures
저자가 공개하는 게 없다.
Acknowledgments
이 작품은 과학 연구에 대한 네덜란드기구에서 VICI 보조금 (Merel의 Kindt)에 의해 지원됩니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography - EMG - activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1,000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 msec before probe onset to peak differences within 30 - 150 msec following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. - USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator |  Digitimer Ltd. |
DS7A | Generates electrical stimulation |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm x 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO - Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT - the Netherlands | 848125 | 13 mm x 5 mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel - Parker Laboratories Inc. - USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5% - Microtek Medical - the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. - the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt - Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject - Covidien - USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl - 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek - the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
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