Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Ослабление сигнала в крысиной модели обсессивно-компульсивное расстройство

Published: January 9, 2015 doi: 10.3791/52287
Automatic Translation
*1, *1, *1, 1,2
1School of Psychological Sciences, Tel-Aviv University, 2Sagol School of Neuroscience, Tel-Aviv University
* These authors contributed equally

Summary

Цель протокола, описанного в этой статье, чтобы вызвать компульсивное типа поведения у крыс для изучения обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Такое поведение осаждают путем ослабления сигнала, указывающего, что ответ на нажатие рычага был эффективен в производстве продуктов питания.

Abstract

В затухание сигнала крысиной модели обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), рычаг прессования для производства продуктов питания следует презентации соединения стимул, который служит в качестве обратной связи кия. Этот отзыв позднее ослабляется повторных презентаций стимула без пищи (без крыс, излучающего ответ на нажатие рычага). На следующем этапе, рычаг прессования оценивается в условиях исчезновения (т.е. питание не подается). На этом этапе крысы отображать два типа рычага-прессов, те, которые следуют попытке собрать награду, и те, которые таковыми не являются. Последние мера компульсивное-подобным поведением в модели. Процедура управления, в котором крысы не испытывают ослабление обратной связи кия служит для отличия между эффектами затухания сигнала и вымирания. Затухание сигнала модель очень утверждена модель ОКР и различает навязчивых, как поведения и поведения, которые являются повторяющимися, но нOT навязчивым. Кроме того меры, собранные в ходе процедуры ликвидации альтернативные объяснения различий между группами проходит испытания, и количественные, объективной и не зависит от изменчивости между экспериментатором. Основными недостатками данной модели являются дорогостоящими оборудование, то, что он требует некоторых технических ноу-хау и тот факт, что это отнимает много времени по сравнению с другими моделями ОКР (11 дней). Модель может быть использована для обнаружения анти или про-компульсивное эффекты фармакологических и нефармакологических манипуляций и для изучения нейронной субстрат компульсивное поведение.

Introduction

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) является главным психическим расстройством, что проявляется в 1 - 3% от общей численности населения 1,2. Люди, страдающие от ОКР имеют рецидивирующий, навязчивое и нежелательные мысли (Обсессии) и / или повторяющиеся ритуальные формы поведения (порабощающая) 3. Конкретные нейропатологические механизмы, лежащие в основе ОКР по-прежнему полностью не поняты. Тем не менее, участие в 10 систем серотонинергической 4-7, дофаминергические и 8,9 глутаматэргических была продемонстрирована при этом заболевании. Кроме того, орбитофронтальная кора, поясная кора, базальные ганглии и регионы в теменной доле были вовлечены в патофизиологии 7,11-13. Наконец, события в жизни, связанные с колебаниями уровня гормонов яичников (например, рождение ребенка, овуляция), как сообщается, вызвать или усугубить ОКР в больных женщин 14-16, предполагая, что <EM> яичников гормоны играют регулирующую роль в ОКР 17.

Поскольку механизмы, лежащие в основе ОКР, плохо понимал, использование соответствующих моделей животных, которые тесно имитировать его поведенческие и нервные проявления имеет важное значение для продвижения наших знаний о биологической основе. Кроме того, такие модели способствовать развитию новых линий обработки. Это особенно актуально в случае ОКР, потому что многие пациенты либо резистентным к лечению или опыт только частичное ослабление симптомов 18,19. Действительно, в последние годы, генетические, фармакологические и поведенческие модели на животных ОКР (обзор 20-28), расширяются, и продвинули наше знание этого расстройства.

Одним из наиболее широко используется поведенческих моделях животных OCD является модель крысы ослабление сигнала (для обзора см 29). Теоретическое предположение позади модели является то, что дефицит обратной связи, связанныйс успешным выступлением целенаправленной поведения приводит к компульсивное ответов 30-37. Модель, разработанная Джоэл и коллег 28, основан на оперантного поведения у крыс. Во время начальной подготовки, крысы будут вознаграждены шарик пищи после нажатия на рычаг. Успешный рычаг-пресс запускает в дополнение начало журнала света и звука. Это обеспечивает крысу с обратной связью, что ответ на нажатие рычага привело к доставке продовольствия. Далее, способность стимула, чтобы сигнализировать о поставке награды намеренно снизился на неоднократно представляя ее без вознаграждения (главное, нет никаких рычагов в коробке на данном этапе). Навязчивый, как поведение возникает на последней стадии подготовки. Во время этого теста этапе, который осуществляется в соответствии с условиями тушения, рычаг пресса с последующим представлением стимула, но не пищевого подкрепления. "Навязчивый" поведение выражается в нескольких рычаг прессов, после чего крысы ланьы не попытаться собрать награду. Анти / про-компульсивное эффект выражается в виде уменьшения / увеличения числа "навязчивых" рычаг прессов. Поскольку ослабление сигнала включает в себя исчезновение, важно провести различие между эффектами затухания сигнала и исчезновения как таковой. Поэтому в контрольной группе (Обычный экстинкции группы) Соединение стимул не ослабляется до стадии испытаний. Лечение, которое имеет анти / про-компульсивное действие не должно изменять количество "навязчивых" рычаг прессов в этой группе. (Для получения дополнительной информации см 29).

"Навязчивые" рычаг-прессы имитировать преувеличены и ненужного характер компульсивное поведение, отображаемых пациентов с ОКР. Таким образом, модель затухания сигнала отображается хорошую мину действительности. Кроме того, исследования, проведенные с этой моделью показывают, что он имеет хорошую прогностическую и построить действия (обзор в 20,21). Этой модели рredictive действия вытекает из исследований, показывающих, что компульсивное рычаг прессования ослабляется препаратов, известных для улучшения обсессивно-компульсивное симптомы 38,39, а также высокой частотой стимуляции гипоталамической ядра 40, которое было установлено, что анти-компульсивное эффект у пациентов с ОКР человека 41,42. Кроме того, несколько препаратов, которые неэффективны при лечении обсессивно-компульсивного расстройства были обнаружены не оказывают анти-компульсивное действие в модели 38,39. Модель также показывает хорошую построить действия, потому что исследования показывают, что подобные нервные механизмы задействованы и в УБОП симптоматики и в компульсивное-подобным поведением, вызванного ослабления сигнала на крысах. Таким образом, вовлечение систем серотонинергической 43-46, дофаминергической 39,46 и глутаматергическая 47, а также участие ОКР, связанных областей мозга 40,44,48-50 была продемонстрирована в компульсивного рычага-прессования. Кроме того, яичниковГормоны были обнаружены модулировать компульсивное рычаг прессования у женщин 51. Таким образом, модель затухания сигнала является мощным инструментом для изучения нейронных субстратов ОКР и для скрининга новых анти-компульсивное терапии. Для всестороннего обсуждения клинических коррелятов ослабление модели сигнала и ее полезности и применения в УБОП исследования, см 20-22,29.

Protocol

ПРИМЕЧАНИЕ: Все экспериментальные протоколы соответствовали руководящим принципам уходу и использованию комитета Институциональная животных Тель-Авивского университета, Израиль, и руководящими принципами NIH. Все усилия были сделаны, чтобы минимизировать число животных, используемых и их страдания.

1. Подготовка животных

  1. Дом крыс в комнате с 12 ч свет / темнота цикла.
  2. В экспериментальных процедур поддержания крыс на 22 ч график ограничения пищи со свободно доступной воды.
  3. Взвешивание крыс дважды в неделю, чтобы гарантировать, что их масса тела не снижается ниже 90% от массы свободного кормления крыс, на основе кривых роста (например, Харлан, http://www.harlan.com/models/spraguedawley. ASP ). Исключить крыс, чьи массы тела снижается.

2. Установите вверх

  1. Используйте две смежные комнаты. Один будет использоваться в качестве "зал ожидания" Fили удержание крыс перед поведенческим тестированием, а другой для выполнения процедуры. В этом номере разместятся оперантного камер.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь в том, что крысы в ​​зале ожидания не подвергаются тонов, генерируемых оперантного камер.
  2. Используйте оперантного камеры с решетчатым полом и пищевой журнала, который поставляет один 45 мг шарик пищи, доступный через откидную панель оргстекла.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Открытие шарнира активирует микропереключатель; 3 Вт свет, чтобы осветить пищи журнал; два выдвижных рычагов (шириной 4 см, расположены 2,8 см от боковых стенок, 7,5 см с каждой стороны пищевой журнала и 5 см от пола); дом индикатор, расположенный на потолке для освещения камеры; аудиоустройство сигнал для получения 80 дБ, тон 2,8 кГц.
  3. Сиденье оперантного камеры в звуке ослабленных коробки с вентиляционными вентиляторов, установленных на стороне каждой коробки.
  4. До начала эксперимента, предварительно программировать все учебные этапы с точным параметром сессиис актуальными для каждой стадии, используя назначенный программное обеспечение, которое компьютерные-контроль и активизирует рабочих камерах, а также автоматически записывает все соответствующие данные, накопленные во время выполнения эксперимента.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Параметры для каждого этапа обучения (журнал подготовка, рычаг-пресс обучения, затухание сигнала, тест) полностью описано ниже. Точное моде, в которой эти параметры заранее запрограммированы зависит от программного и аппаратного обеспечения в использовании.

3. Обращение и еды Ограничение

  1. Ручка крыс в течение примерно 2 мин в день, 5 дней до начала экспериментальной процедуры.
  2. Запустите график 22 ч ограничений на продукты питания, начинающийся с первого дня обращения. Разрешить крысы доступ к пище в течение 2 ч в их клетках не раньше, чем через полчаса после окончания обработки / поведенческой подготовки.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что у крыс вода вволю, когда в их клетках, и особенно во время 2 ч feediнг период, так как они не будут правильно питаться без воды.
  3. На последних 3 дней обработки, поместите 20 - 30 пищевых гранул на маленьком подносе и поместите лоток в крыс вольере. Извлеките лоток из клетки только после того, как каждая крыса наблюдалось потреблять по меньшей мере, два гранул.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Позднее, использовать гранулы в качестве подкрепления для оперантного обучения.

4. Порядок подготовки

  1. Для того, чтобы крыс, чтобы приспособиться к среде тестирования, транспортировки крыс в их клетках по крайней мере, за 15 мин до тестирования поведения в зале ожидания.
  2. Обучение Magazine (дней 1 - 3).
    1. На 1-й день журнала обучения, положить достаточное количество продовольствия гранул в пищевой журнала, так что они видны крысы.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Один из способов сделать это, чтобы поместить шарики так, что они вызывают навесные панели Perspex оставаться слегка открытыми.
    2. Вычислить программу журнал обучения, так что дом ЛигHT автоматически включается в начале каждого испытания и одного пищевого гранул падает в пищевой журнала следующей задержки переменной 5 сек, одновременно с началом сложного стимула, состоящей из журнала света и звука.
    3. Вычислить соединение стимул и дом свет выключается после голова крысы попадает в пищевую журнал (Собрание триал) или после 15 сек (несобранные суда), что наступит раньше. Задайте каждый процесс, чтобы следовать 30 сек между суда интервала.
    4. Поместите крыс в рабочих камерах и 5 минут спустя проверки вручную, что все крысы были собраны гранул. Если это так, активировать программу обучения. Если нет, позволяют установить дополнительную 5 мин.
    5. ПРОГРАММА тренировку журнал, чтобы прервать выполнение либо после крыса завершены 30 собранных испытания или после в общей сложности 40 испытаний была достигнута.
    6. На 3-й день журнала обучения гарантировать, что крысы в ​​30 собранных испытания из в общей сложности 32 тоннриалов в большей мере. Вернуться крыс, которые не в состоянии достичь этого критерия к оперантного камерах для другого полной тренировки в конце учебного дня.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Запуск крысы, которые не могут добраться до этого критерия После дополнительной сессии в последний день журнала обучения на утро первого дня рычаг пресс обучения. Исключить крыс, которые не могут добраться до критерию.
  3. Рычаг-пресс обучения - Pre-стадии обучения (4 дня): Рычаг прессования на свободном оперантного расписанию.
    1. Активируйте программу обучения до размещения крыс в рабочих камерах. Вычисление программу так, что армированные рычаг присутствует в камере и дом горит в течение всего тренировки и неармированных рычаг всегда убирается.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Автопогрузчик сторону рычага (слева / справа) через крыс и поддержания постоянной для каждой крысы на протяжении экспериментальной процедуры.
    2. Положите несколько гранул на рычаг и поместите крысу вкамера.
    3. Разрешить крысы, чтобы исследовать область рычаг, пока он кстати не нажмет на рычаг во время сбора гранул, вызывая доставку одного шарик пищи и начало составного стимула.
    4. Вычислить программу так, чтобы соединение стимул выключается после головы крысы попадает в пищевую журнал (завершена триал) или после 15 сек (незавершенное судебное разбирательство), что наступит раньше.
    5. Программирование сессию, чтобы прервать выполнение после крысы достигла 30 завершенных испытаниях.
    6. Если крыса не достигает этого критерия в течение 30 мин, положить 3 - 4 гранулы на рычаге и ждать еще 20 мин. Если крыса не в состоянии закончить 30 испытаний, вернуть его к оперантного камеры для дополнительного обучения в конце учебного дня.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Запуск крысы, которые не могут добраться до этого критерия следующий дополнительный сеанс предпродажную подготовку снова на утро первого дня рычаг пресс обучения. Исключить крыс, которые не могут добраться до критерию. Как правило, почти все РАTS приобрести рычаг, нажав после 3-х сеансов предпроектной подготовки (большинство из них в первой сессии). Однако, если животные имеют больше трудностей в приобретении рычаг прессования, использование формирование.
    7. Во время формирования, держите дверь коробочный звук ослабленных открытым и наблюдать крысу в оперантного камеры. Когда приближается крыса рычаг использовать программное обеспечение, чтобы активировать доставку продуктов питания осадка и начало составного стимула. Сделайте так несколько раз.
    8. В начале, усиливают крысу, когда она находится в непосредственной близости от рычага, но постепенно начинают усиливающий его только тогда, когда это делает реального физического контакта с рычагом и, наконец, усилить только попытки нажать на нее.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Формирование может занять некоторое время. Будьте как можно тише.
  4. Пресс-обучение Рычаг (дней 5 - 7): рычаг прессования на дискретном графика судебного процесса.
    1. Вычислить программу так, чтобы начало каждого испытания сигнализируется наступлением дома светом и 5 сек спустя, какРычаги вводят в камеру.
    2. Убедитесь, что ответы на неармированного рычаг (НРЛ) не имеют запрограммированные последствия и давит на усиленный спусковой рычаг доставку одной гранулы пищи в журнале, вместе с представлением составного стимула.
    3. После голова крысы попадает в пищевую журнал или после 15 сек прошло рычаги отказался и соединение стимулом и дом свет отключается.
    4. Определение каждого испытания таким образом, чтобы она затем 30 сек между испытательного интервала. На первый день на нажатие рычага обучения (на 5 дней) определить соединение стимул быть выключен после 15 сек для того, чтобы облегчить приобретение ответ на нажатие рычага. На следующих двух дней (дни 6 - 7) определяют соединение стимул, хватит только 10 сек для того, чтобы гарантировать, что запись журнала внимательно следит ответов на нажатие рычага.
    5. Поместите крыс в рабочих камерах, а затем активировать программу обучения.
    6. На последний день нажатие рычага подготовки убедиться, что крысы полный 40 испытаний из в общей сложности 42 полных испытаний на большинство. Если крыса не в состоянии достигнуть этого критерия, вернуть его к оперантного камеры для дополнительного тренировки в конце дня.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Исключить крыс, которые не в состоянии достичь этого критерия После дополнительной сессии на последний день нажатие рычага обучения.
    7. На последний день рычага пресс-тренировочного записи количество награды прессы рычаг на каждом испытании, т.е. количество нажатий после первого ответа на RL (дополнительные рычажно-прессов).
    8. Случайно выделить крыс экспериментальных групп.
    9. При проведении экспериментальных манипуляций во время стадии испытаний (например, в исследованияхтестирование острый эффект препарата), использование дисперсионного анализа (ANOVA) с основными факторами манипуляции (с манипуляцией / без манипуляций) и порядок (затухание после обучения сигнал, ПТСК / Стабильный вымирание, RE, в разделе 4.5) для анализа Количество избыточных прессы рычага, после чего гранулы коллекции (имени чрезмерные рычаг-прессы-ключ, ELP-C) и неопрессованные испытания на последний день нажатие рычага тренировки перед началом этапа ослабления сигнала.
    10. Убедитесь, что нет статистически значимых различий между группами в этой мере.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Как правило, есть только несколько крыс с большим количеством дополнительных рычаг прессов, так сравнения групп без этих крыс. Кроме того, убедитесь, что крысы, которые прошли экстра-обучение распределены между группами как можно более равномерно.
  5. Ослабление сигнала / Регулярный исчезновения (дней 8 - 10).
    1. Запустите процедуру в IDEntical манера журнала обучения в дни 1 - 3 с двумя исключениями:
      1. Опорожнить дозатор гранул, так что никакой пищи осадок не будет доставлен к пищевой журнала после начала соединения стимула.
      2. Программирование соответствующий уровень, так что соединение стимул выключается после 10 сек, а не после 15 сек.
    2. Убедитесь, что оба RL и NRL остаются отказался во время тренировки.
    3. Убедиться, что каждый затухание сигнала тренировку состоять из 30 испытаний. В последний день обучения убедитесь, что крысы попытка собрать шарик пищи (то есть, вставить голову в пищевой журнала после начала соединения стимул) не более 14 раз.
    4. Вернуться крыс, которым не удалось достичь этого критерия к оперантного камерах за дополнительную тренировки в конце дня.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Не исключаю крыс, которые не могут добраться до критерия на данном этапе.
    5. Принесите крыс, перенесших регулярное исчезновение к"зал ожидания" и оставить их в домашних клетках в течение периода, равного средней продолжительности стадии затухания сигнала.
    6. Используйте смешанную ANOVA с основными факторами манипуляции (с манипуляцией / без манипуляций) и процедуры (PTSA / RE) и повторных измерений коэффициента сессии (заседания 1 - 3) проанализировать количество завершенных испытаниях на трех сессиях сигнала Ослабление этап.
    7. Убедитесь, что разница в производительности на стадии тестирования, являются результатом более ранней разницы.
  6. Тест (день 11): Запустите процедуру в одинаковом порядке на нажатие рычага обучения, но в условиях исчезновения, то есть, при нажатии на результаты RL в презентации соединения стимула, но никакая еда не доставляется пищевой журнала, потому что гранулы Дозатор пуст.
    1. Вычислить тестовую сессию состоять из 50 испытаний для мужчин и 60 испытаний для женщин, поскольку, как правило женщины по-прежнему RESPOй после 50 испытаний. Однако, если оба пола используются в том же исследовании (рекомендуется), а затем дать 60 испытаний для всех субъектов.
    2. Сбор количество избыточных рычаг прессах, которые не последовали записи журнала (по имени чрезмерные рычаг-прессы-незавершенными ELP-U); Количество избыточных рычаг прессах, которые последовали журнала записи (то есть, ELP-C); Количество рычага давит на NRL; и количество нос тычет (т.е. число раз крыса вставлена ​​головой в пищевой журнала.
    3. Анализ производительности крыс на стадии испытаний с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) с основными факторами манипуляции (с манипуляцией / без манипуляций) и порядок (PTSA / RE) осуществляется по количеству ELP-C, ELP-U, количество Завершено, незавершенные и неопрессованные испытания, и количество нос тычет и прессы на неармированного рычаг.
    4. Следуйте значимых взаимодействий с постфактум анализ, сравнивающий группе, получавшей лечение Wiго необработанной / контрольную группу, в каждой процедуры.
      Примечание: Когда точные параметры манипуляции не известны (например, отношение доза лекарственного средства, параметры электрической стимуляцией), и для того, чтобы уменьшить количество животных, проверить эффекты манипуляции в процедуре PTSA только с использованием различных параметры (например, с использованием нескольких доз препарата).
    5. Найти оптимальные параметры, то есть, те параметры, которые оказывают наибольшее влияние на количество ELP-U, без отмены поведенческого реагирования, а затем запустить полную опытно-конструкторских (пТСК и Re).

Representative Results

Следующие результаты основаны на Brimberg и др., 2007 52. Все данные какой-либо форме с разрешения Elsevier.

В этом исследовании мы проверили поведение Sprague Dawley (SD) крыс-самцов в модели затухания сигнала. Во-первых, в эксперименте 1, мы испытывали воздействие 3 доз селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI) пароксетина в процедуре PTSA (п на группу = 10). В тесте, пароксетин в зависимости от дозы уменьшилось количество ELP-C (рис 1А; ANOVA дали значимы главный эффект от дозы, F (3,22) = 5,15, р <0,01) и ELP-U (рис 1В; ANOVA дали значимы главный эффект от дозы, F (3,22) = 7,99, р <0,001).

Рисунок 1
Рисунок 1. На этом рисунке показана ответа ехр представитель дозыeriment Сравнение эффектов различных доз СИОЗС пароксетина по ELP-C и ELP-U самцов крыс следующих ослабления сигнала. Средняя и стандартная ошибка числа дополнительных рычага давит, что (А) с последующим записи журнала (дополнительных нажатий рычага в завершенных испытаниях; ELP-C) и (B) не последовало вступления журнала (дополнительных прессов рычаг в незавершенных судебных разбирательств; ELP-U) крыс, получавших транспортного средства или 1, 5 или 10 мг / кг пароксетина на день тестирования процедуры PTSA. Re-печатается с разрешения 52.

В эксперименте 2 мы тестировали дозу препарата, который был наиболее эффективным в эксперименте 1 (5 мг / кг), как в PTSA и процедур РЗ (п на группу = 10). В тесте, пароксетин уменьшилось количество ELP-C как в ПТСК и процедур Re (рис 2А; двусторонний ANOVA, основной эффект процедуры, F (1,32) = 6,50, р <0,05; основной эффект наркотиками , F (1,32) = 8,69, р <0,01; Процедура XЛекарственное взаимодействие, F (1,32) = 0,43, р = 0,52) и, кроме того, оказываемое анти-компульсивное действие, то есть, уменьшилось количество ELP-U в PTSA, но не в порядке, Re (фиг.2В; основной эффект процедуры, F (1,32) = 9,60, р <0,005; основной эффект препарата, F (1,32) = 5,75, р <0,05; Процедура X Лекарственное взаимодействие, F (1,32) = 4,83, р < 0,05).

Фиг.2
Рисунок 2. Эта цифра показывает характерный эксперимент по сравнению влияния ослабления сигнала и регулярного исчезновения на ELP-C и ELP-У saline- и пароксетином подвергаются крыс-самцов. Среднее значение и стандартная ошибка числа (А) ELP-C и (В) ELP-У крыс, обработанных носителем или 5 мг / кг пароксетина на испытательном день PTSA и процедур РЗ. Re-печатается с разрешения 52.

Discussion

Затухание сигнала крысиной модели ОКР мощный поведенческая модель для изучения компульсивное-подобным поведением. Модель демонстрирует высокое лицо, интеллектуального и построить действия 20,21, и широко используется для изучения нейронных субстратов этого поведения 39,43-45,48, его реакция на фармакологических манипуляций 38,39,43,47,53, 54 и глубокой стимуляции мозга 40,46,50 и его модуляции гормонов яичников 51. Таким образом, эта модель является полезной животной моделью для изучения ОКР.

Навязчивый рычаг прессования в модели затухания сигнала имеет ряд преимуществ по сравнению с другими экспериментально индуцированных повторяющимся поведением (например, для тушения взрыва и персеверативного поведения). Во-первых, актуальность компульсивное рычаг прижимая к компульсивное поведение у людей была хорошо известна в то время как действия других повторяющихся поведения, которые часто упоминаются как компульсивный, как, низкий илиникогда не была испытана 20-22. Примечательно, что поведенческая повторение / персеверация является явление разделяют различных психических расстройств 55-62, и поэтому собственно проверка целевого поведения, компульсивное-как имеет решающее значение. Кроме того, различные поведенческие меры, собранные в ходе процедуры PTSA (то есть, количество нажатий на неармированного рычаг или общего числа носа, тычет крысы выполнить на этапе тестирования) помощь в ликвидации альтернативные объяснения различий в компульсивное рычаг прессования между группами проходит испытания. Например, избыточное рычаг прессования может отражать общее увеличение двигательной активности, и в этом случае, скорее всего, будет сопровождаться увеличением числа нажатий на не армированные рычага (таким образом, эта мера также исключает необходимость проверки крысы в ​​дополнительных процедур, таких как тест на открытом поле). С другой стороны, манипуляции, которые приводят к общему увеличению количества носа рОукс крысы выполняют, скорее всего, приведет к сокращению компульсивное рычаг прессования, даже если они не обладают подлинной борьбе-компульсивное действие. Дополнительные меры, собранные еще до испытаний (чрезмерное рычаг прессов на стадии рычаг-пресс обучения, завершенных испытаниях на стадии затухания сигнала) позволяет экспериментатору исключить возможность того, что какие-либо различия между группами на сцене Тест вытекают из предыдущих различий в обучение. Примечательно, что все меры, собранные в ходе различных этапах процедуры являются количественными, и поэтому объективные, не дано субъективной интерпретации и не зависит от изменчивости между экспериментатором.

Недостатком модели затухания сигнала факт, что он требует специального оборудования (компьютерные управлением оперантного коробки, соответствующее программное обеспечение для работы этих коробок и т.д.). Это делает его дорогостоящим и довольно сложным для выполнения, что требует квалифицированного персонала, владеюткак в устранении неполадок ад-скакательного и в поддержании изо дня в день техники. Кроме того, так как модель основана на уроки, а не спонтанное поведение, а потому что он состоит из нескольких этапов, относительно много времени (11 дней), по сравнению с некоторыми из других животных моделях ОКР. Однако, по нашему опыту, с надлежащей подготовки требуется опыт для выполнения процедуры довольно легко усваивается. Кроме того, поскольку все оборудование с компьютерным управлением и почти полностью автоматический, большие группы крыс может работать эффективно и одновременно, снижая его временные затраты. Кроме того, результаты легко вычислить и не требуют ручного кодирования или каких-либо специальную обработку. Наконец, Оперантное коробки универсальный, и как только приобрела, они могут быть использованы для различных поведенческих процедур, в дополнение к затухание сигнала, что делает их чрезвычайно рентабельным.

Еще одно соображение, которое должно быть принято во внимание при использованиимодель, является то, что из-за его длительного и многоступенчатого характера, оно не может быть хорошо подходит для лечения хронических заболеваний или исследований развития. Для того, чтобы не влиять на обучение крыс на начальных этапах поведенческого процедуры, администрация лечения хронического требуется перерыв в процедуре, которая делает процедуру еще более занять много времени. Кроме того этот разрыв не может иметь место непосредственно перед стадии испытаний, и, таким образом, крыс, хронический лечение проходят стадию затухания сигнала, находясь под влиянием лечения, которое может изменить свое поведение еще до стадии испытаний, а также любые толкования Результаты проблематично. Что касается исследований в области развития, опять же, из-за длительного характера модели, невозможно использовать его для очень молодых крыс (например, моложе 46-дневных крыс на день тестирования). Кроме того, крысы не могут быть повторно проверены, составив в необходимости обучать новых крыс в каждой возрастной группе изучены, и за исключением possibilitу использования продольных конструкций.

Важным аспектом ослабления модели сигнала, который был упоминалось выше то, что компульсивное рычаг прессования модулируется колебаниями уровней гормонов яичников вдоль крыс эстрального цикла 51. Этот аспект важен для исследователей, заинтересованных в изучении механизмов, с помощью которых женщины половых гормонов влияют компульсивное поведение. Хотя эффекты мужских половых гормонов на компульсивное рычаг прессования не были проверены те или иные факторы влияют на мужскую производительность в модели, как изменчивости различных мер реагирования в модели похожа на самцов и самок крыс 51. Таким образом, исследователи, которые не направлены на изучение роли половых гормонов, могут использовать как мужские, так и женские крыс без измерения уровня этих гормонов.

Таким образом, несмотря на некоторые недостатки затухание сигнала крысиной модели ОКР, такие как его длине иДело в том, что он требует специального оборудования и некоторых технических знаний, это обеспечивает чувствительный и надежный способ оценки компульсивное поведение у крыс. Кроме того, она может различать эти поведения и других повторяющихся / персеверативного поведения, которые не являются действительно компульсивное в природе. Как таковая, она является прекрасной моделью для оценки предполагаемых анти-компульсивное лечения, а также исследования с использованием его можно использовать, чтобы расширить наши знания о нейронных субстратов ОКР, которые до сих пор не очень хорошо понял.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Modular test chamber for rats Campden Instruments Ltd. Model 80003M
Pellet trough for modular chamber Campden Instruments Ltd. Model 80210M-R with head entry and door
Low profile retractable response lever Campden Instruments Ltd. Model CI4460-M 2 levers per chamber
Stimulus lights Campden Instruments Ltd. Model 80221
Pellet dispenser Campden Instruments Ltd. Model 80209-45 with 45 mg interchangeable pellet size wheel
Mouse nosepoke Campden Instruments Ltd. Model 80116S with stimulus light
Sonalert audible stimulus system Campden Instruments Ltd. Model SC628
ABET II Complete Starter Package Campden Instruments Ltd. Model 88501*C with 220 VAC/50 Hz power supply
Sound attenuating chamber Campden Instruments Ltd. Model 80600A-SAC Equipped with a peephole and a 28 VDC ventilation fan panel
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA Model 89501
Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor, running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7
45 mg dust-free precision pellets PMI Nutrition International, Indiana, USA Formula. P/AlN-76A Keep the containers tightly closed to protect from moisture.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Ruscio, A. M., Stein, D. J., Chiu, W. T., Kessler, R. C. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry. 15 (1), 53-63 (2010).
  2. Sasson, Y., et al. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: a world view. The Journal of clinical psychiatry. 58, Suppl 12. 7-10 (1997).
  3. Association, A. P. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. , Washington, DC. (1994).
  4. Murphy, D. L., et al. Genetic perspectives on the serotonin transporter. Brain Research Bulletin. 56, 487-494 (2001).
  5. Ozaki, N., et al. Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype. Mol Psychiatry. 8 (11), 933-936 (2003).
  6. Sasson, Y., Zohar, J. New developments in obsessive-compulsive disorder research: implications for clinical management. International clinical psychopharmacology. 11, Suppl 5. 3-12 (1996).
  7. Stein, D. J. Neurobiology of the obsessive–compulsive spectrum disorders. Biological. 47, 296-304 (2000).
  8. McDougle, C. J., et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Archives of General Psychiatry. 51 (4), 302-308 (1994).
  9. McDougle, C. J., et al. Neuroleptic addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry. 147 (5), 652-654 (1990).
  10. Pittenger, C., Krystal, J. H., Coric, V. Glutamate-modulating drugs as novel pharmacotherapeutic agents in the treatment of obsessive-compulsive disorder. NeuroRx. 3 (1), 69-81 (2006).
  11. Menzies, L., et al. Integrating evidence from neuroimaging and neuropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 525-549 (2008).
  12. Rotge, J. -Y., et al. Matter Alterations in Obsessive-Compulsive Disorder: An Anatomic Likelihood Estimation Meta-Analysis. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 686-691 (2009).
  13. Saxena, S., Brody, A. L., Schwartz, J. M., Baxter, L. R. Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. The British Journal of Psychiatry. 173 (Suppl. 35, 26-37 (1998).
  14. Abramowitz, J. S., Schwartz, S. A., Moore, K. M., Luenzmann, K. R. Obsessive-compulsive symptoms in pregnancy and the puerperium:: A review of the literature. Journal of Anxiety Disorders. 17, 461-478 (2003).
  15. Labad, J., et al. Female reproductive cycle and obsessive-compulsive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 66 (4), 428-435 (2005).
  16. Maina, G., Albert, U., Bogetto, F., Vaschetto, P., Ravizza, L. Recent life events and obsessive–compulsive disorder (OCD): the role of pregnancy/delivery. Psychiatry Research. 89, 49-58 (1999).
  17. Uguz, F., et al. Course of obsessive-compulsive disorder during early postpartum period: a prospective analysis of 16 cases. Comprehensive Psychiatry. 48 (6), 558-561 (1016).
  18. Greenberg, B. D., et al. Deep brain stimulation of the ventral internal capsule/ventral striatum for obsessive-compulsive disorder: worldwide experience. Mol Psychiatry. 15 (1), 64-79 (2010).
  19. Eddy, K. T., Dutra, L., Bradley, R., Westen, D. A multidimensional meta-analysis of psychotherapy and pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Clinical Psychology Review. 24 (8), 1011-1030 (2004).
  20. Albelda, N., Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: an update. Neuroscience. 211 (0), 83-106 (2012).
  21. Albelda, N., Joel, D. Animal models of obsessive-compulsive disorder: Exploring pharmacology and neural substrates. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 36 (1), 47-63 (2012).
  22. Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: A critical review. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 30 (3), 374-388 (2006).
  23. Fineberg, N. A., et al. Probing Compulsive and Impulsive Behaviors, from Animal Models to Endophenotypes: A Narrative Review. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 591-604 Forthcoming.
  24. Eilam, D., Zor, R., Fineberg, N., Hermesh, H. Animal behavior as a conceptual framework for the study of obsessive–compulsive disorder(OCD). Behavioural Brain Research. 231 (2), 289-296 (2012).
  25. Ting, J. T., Feng, G. Neurobiology of obsessive–compulsive disorder: insights into neural circuitry dysfunction through mouse genetics. Current Opinion in Neurobiology. 21 (6), 842-848 (2011).
  26. Boulougouris, V., Chamberlain, S. R., Robbins, T. W. Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Research. 170 (1), 15-21 (2009).
  27. Korff, S., Harvey, B. H. Animal models of obsessive-compulsive disorder: rationale to understanding psychobiology and pharmacology. Psychiatric Clinics of North America. 29 (2), 371-390 (2006).
  28. Camilla d'Angelo, L. -S., et al. Animal models of obsessive-compulsive spectrum disorders. CNS Spectrums. 19 (01), 28-49 (2014).
  29. Joel, D. The signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder: a review. Psychopharmacology. 186 (4), 487-503 (2006).
  30. Baxter, L. R. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental Illness. Charney, D. S., Nestler, E. J., Bunney, B. S. , University Press. Oxford. 534-547 (1999).
  31. Gray, J. A., McNaughton, N. The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the function of the septo-hippocampal system. , Oxford University Press. (1982).
  32. Malloy, P. The frontal lobes revisited. Perecman, E. , IRBN Press. (1987).
  33. Pitman, R. K. The psychobiology of obsessive-compulsive disorder. Zohar, J., Insel, T. R. , Springer Publishing Company. (1991).
  34. Pitman, R. K. A cybernetic model of obsessive-compulsive psychopathology. Comprehensive Psychiatry. 28, 334-343 (1987).
  35. Reed, G. F. Obsessional personality disorder and remembering. The British Journal of Psychiatry. 130 (2), 177-183 (1977).
  36. Szechtman, H., Woody, E. Obsessive-Compulsive Disorder as a Disturbance of Security Motivation. Psychological Review. 111 (1), 111-127 (2004).
  37. Otto, M. W. Normal and abnormal information processing: A neuropsychological perspective on obsessive compulsive disorder. Psychiatric Clinics of North America. 15 (4), 825-848 (1992).
  38. Joel, D., Ben-Amir, E., Doljansky, J., Flaisher, S. 'Compulsive' lever-pressing in rats is attenuated by the serotonin re-uptake inhibitors paroxetine and fluvoxamine but not by the tricyclic antidepressant desipramine or the anxiolytic diazepam. Behavioural Pharmacology. 15 (3), 241-252 (2004).
  39. Joel, D., Doljansky, J. Selective alleviation of compulsive lever-pressing in rats by D1, but not D2, blockade: possible implications for the involvement of D1 receptors in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 28 (1), 77-85 (2003).
  40. Klavir, O., Flash, S., Winter, C., Joel, D. High frequency stimulation and pharmacological inactivation of the subthalamic nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Experimental Neurology. 215 (1), 101-109 (2009).
  41. Fontaine, D., et al. Effect of subthalamic nucleus stimulation on obsessive—compulsive disorder in a patient with Parkinson disease. Journal of Neurosurgery. 100 (6), 1084-1086 (2004).
  42. Mallet, L., et al. Compulsions, Parkinson's disease, and stimulation. The Lancet. 360 (9342), 1302-1304 (2002).
  43. Flaisher-Grinberg, S., Klavir, O., Joel, D. The role of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 11 (06), 811-825 (2008).
  44. Joel, D., Doljansky, J., Roz, N., Rehavi, M. Role of the orbital cortex and of the serotonergic system in a rat model of obsessive compulsive disorder. Neuroscience. 130 (1), 25-36 (2005).
  45. Schilman, E. A., Klavir, O., Winter, C., Sohr, R., Joel, D. The role of the striatum in compulsive behavior in intact and orbitofrontal-cortex-lesioned rats: possible involvement of the serotonergic system. Neuropsychopharmacology. 35 (4), 1026-1039 (2010).
  46. Winter, C., et al. The role of the subthalamic nucleus in ‘compulsive’ behavior in rats. European Journal of Neuroscience. 27 (8), 1902-1911 (2008).
  47. Albelda, N., Bar-On, N., Joel, D. The role of NMDA receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. Psychopharmacology. 210 (1), 13-24 (2010).
  48. Joel, D., Doljansky, J., Schiller, D. 'Compulsive' lever pressing in rats is enhanced following lesions to the orbital cortex, but not to the basolateral nucleus of the amygdala or to the dorsal medial prefrontal cortex. European Journal of Neuroscience. 21 (8), 2252-2262 (2005).
  49. Joel, D., Klavir, O. The effects of temporary inactivation of the orbital cortex in the signal attenuation rat model of obsessive compulsive disorder. Behavioral Neuroscience. 120 (4), 976-983 (2006).
  50. Klavir, O., Winter, C., Joel, D. High but not low frequency stimulation of both the globus pallidus and the entopeduncular nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Behavioural Brain Research. 216 (1), 84-93 (2011).
  51. Flaisher-Grinberg, S., et al. Ovarian hormones modulate ‘compulsive’ lever-pressing in female rats. Hormones and Behavior. 55 (2), 356-365 (2009).
  52. Brimberg, L., Flaisher-Grinberg, S., Schilman, E. A., Joel, D. Strain differences in ‘compulsive’ lever-pressing. Behavioural Brain Research. 179 (1), 141-151 (2007).
  53. Joel, D., Avisar, A., Doljansky, J. Enhancement of excessive lever-pressing after post-training signal attenuation in rats by repeated administration of the D1 antagonist SCH 23390 or the D2 agonist quinpirole, but not the D1 agonist SKF 38393 or the D2 antagonist haloperidol. Behavioral Neuroscience. 115 (6), 1291-1300 (2001).
  54. Yankelevitch-Yahav, R., Joel, D. The role of the cholinergic system in the signal attenuation rat model of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology. 230 (1), 37-48 (2013).
  55. Clark, L., et al. Association between response inhibition and working memory in adult ADHD: A link to right frontal cortex pathology. Biological Psychiatry. 61 (12), 1395-1401 (2007).
  56. Cools, R., Altamirano, L., D’Esposito, M. Reversal learning in Parkinson's disease depends on medication status and outcome valence. Neuropsychologia. 44 (10), 1663-1673 (1016).
  57. Gauggel, S., Rieger, M., Feghoff, T. -A. Inhibition of ongoing responses in patients with Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 75 (4), 539-544 (2004).
  58. Hozumi, A., Hirata, K., Tanaka, H., Yamazaki, K. Perseveration for novel stimuli in Parkinson's disease: An evaluation based on event-related potentials topography. Movement Disorders. 15, 835-842 (2000).
  59. Huddy, V. C., et al. Impaired conscious and preserved unconscious inhibitory processing in recent onset schizophrenia. Psychological Medicine. 39 (06), 907-916 (2009).
  60. Itami, S., Uno, H. Orbitofrontal cortex dysfunction in attention-deficit hyperactivity disorder revealed by reversal and extinction tasks. NeuroReport. 13 (18), 2453-2457 (2002).
  61. Waford, R. N., Lewine, R. Is perseveration uniquely characteristic of schizophrenia. Schizophrenia Research. 118 (13), 128-133 (2010).
  62. Waltz, J. A., Gold, J. M. Probabilistic reversal learning impairments in schizophrenia: Further evidence of orbitofrontal dysfunction. Schizophrenia Research. 93 (13), 296-303 (1016).

Tags

Поведение выпуск 95 обсессивно-компульсивное расстройство ОКР затухание сигнала крыса животной модели фармакология рычаг-пресс поведенческая неврология
Ослабление сигнала в крысиной модели обсессивно-компульсивное расстройство
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav,… More

Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav, R., Albelda, N. S., Joel, D. Signal Attenuation as a Rat Model of Obsessive Compulsive Disorder. J. Vis. Exp. (95), e52287, doi:10.3791/52287 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter