Abstract
Placeboreaksjoner forekommer i alle medisinske inngrep når pasienter eller deltakerne forvente å få en effektiv behandling for å lindre symptomer. Men underliggende mekanismene for placeboreaksjoner ikke fullt ut forstått. Det har gjentatte ganger blitt vist at placeboresponser er forbundet med forandringer i nerveaktivitet, men for mange forhold er det uklart om de også påvirke målorganet, slik som i magesekken i reisesyke. Derfor presenterer vi en metodikk for den multivariate vurdering av placeboreaksjoner av subjektive, atferdsmessige og objektive mål på reisesyke med en rotasjon stol paradigme. Den fysiologiske korrelerer av reisesyke er et skifte i mage myoelectrical aktivitet mot tachygastria som kan tas opp med electrogastrography. Den presenterte studien benyttet den såkalte balanserte placebo design (BPD) for å undersøke effektene av ingefær sammenlignet med placebo, og effekten av forventninger ved verbal informasjon.Men studien viste ingen vesentlige hoved eller interaksjonseffekter av ingefær (som et legemiddel) eller informasjon for utfallsmål, men viste interaksjoner når sex av deltakere og forskere er tatt i hensyn. Vi diskuterer begrensninger av de presenterte studien og rapport modifikasjoner som ble brukt i senere studier som viser placeboreaksjoner når rotasjonshastigheten ble senket. Generelt, fremtidige placebostudier må identifisere den aktuelle organet for de studerte placeboreaksjoner og anvende bestemte metoder for å vurdere de fysiologiske korrelater.
Introduction
Det overordnede målet for den beskrevne metodikken er den multivariate vurderingen av placeboreaksjoner av subjektive, atferdsmessige og objektive mål i bevegelse sykdom med en rotasjon stol paradigme hos friske deltakere.
Placeboeffekter og svar spille en rolle i alle medisinsk intervensjon når pasienter eller deltakerne forvente å få en effektiv behandling for å lindre symptomer i hverdagen medisinsk praksis eller i kliniske studier en. I sistnevnte, er placebogruppene inkludert for å kontrollere for placeboeffekter og alle uspesifikke effekter som kan oppstå i løpet av studien, som naturlig sykdomsforløp (spontan remisjon, svingning av symptomer, regresjon til gjennomsnittet, habituering), observatør og pasient skjevheter (skalerings skjevheter, sosial ønskelig, klimaanlegg svar), eller "ekte" placeboreaksjoner to. Placeboreaksjoner er symptomforbedringer i individer som forekommer bare på grunn av pasientenes; eller deltakernes forventet eller lært respons på en bestemt behandling. Mens læring er mangesidig, antas det at alle sider av læringsresultatet i en forventning om behandling - enten ved bevisste forventninger eller ubevisste betingede reaksjoner 1,3.
Studier med det primære mål å undersøke placeboreaksjoner må inkludere flere grupper for å kontrollere for de ovenfor nevnte uspesifikke effekter i forhold til den rene placebo respons. For eksempel er en gruppe med positiv forventning om behandling, sammenlignet med en gruppe med ingen forventning om behandling, mens begge grupper får samme inert substans. En mulig studiedesign er den såkalte balanserte placebo design (tabell 1), hvor halvparten av deltakerne får den virkelige stoffet og den andre halvparten får placebo, og halvparten av deltakerne på hvert medikament gruppe får riktig informasjon, og den andre half mottar feil informasjon om mottatt stoffet. Deltakerne vil bli randomisert til en av de fire gruppene for å vurdere de ulike effekter av stoffet mottatt og opplysningene i en mellom-grupper design. Derfor, de fire gruppene er reelle medikament / narkotika informasjon, ekte narkotika / placebo informasjon, placebo / narkotika informasjon, placebo / placebo informasjon fire.
En ytterligere spørsmål i placebo forskning er om pasienter eller deltakere "bare" føle seg bedre subjektivt eller om det er en objektivt målbar endring i fysiologi 5,6. Imaging studier, spesielt i eksperimentelle smerte studier har vist gjentatte ganger at placeboreaksjoner er knyttet til endringer i nevrale aktiviteten, for eksempel i den somatosensoriske cortex 7 eller i rostral anterior cingulated cortex (rACC) som også er involvert i opioidanalgetika 8,9. Derfor er det klart at placebo responser er ikke bare subjective respons skjevheter av deltakerne. Det er imidlertid den gjenværende spørsmålet om placebo- også forekomme i målorganer slik som i magesekken i reisesyke. For å undersøke dette spørsmålet er det nødvendig ikke bare å be om subjektive symptom rapporter, men også for å vurdere objektiv orgel konkrete tiltak.
Indusere reisesyke i en rotasjon stol paradigme hos friske personer er en nyttig og lett å etablere metodikk for å undersøke placeboreaksjoner i en multivariat måte. Ifølge den nevrale mismatch teori 10,11, oppstår reisesyke på grunn av et misforhold mellom faktisk og forventet oppfatninger fra ulike sensoriske systemer som vestibular og det visuelle system. Denne mistilpasning fører til en serie av vegetative symptomer som kvalme, svimmelhet, svette, eller tretthet, men også av endringer i gastrisk myoelectrical aktivitet 12,13, og kan bli fremkalt i de fleste friske deltakere avhengig av styrken av the stimulans 14. Vi har allerede flere ganger benyttet denne rotasjonen stol paradigmet å indusere reisesyke å undersøke meklere 15 og placebo og nocebo svar 16-18. I dette paradigmet, er friske deltakerne sitter i en roterende stol, må ha et øye maske og øretelefoner å redusere evnen til å orientere seg under rotasjonen prosedyre, og å flytte hodet sakte opp og ned. Spesielt de hodebevegelser indusere den såkalte Corioliseffekten, opplevelsen av en illusorisk tumbling bevegelse som fører til symptomer på kvalme 11. Deltakerne kan bli bedt om å rangere en liste med subjektive symptomer som vanligvis oppstår under reisesyke, kan atferdstiltak som for eksempel antall hodebevegelser og den totale rotasjon tid tolerert bli vurdert, og mage myoelectrical aktivitet objektivt kan registreres med electrogastrography (EGG) .
For å ta opp EGG data, tre kutane elektroder are plasseres på huden over magen og forbundet med en opptaksenhet 19,20. Som myoelectrical signaler i magen er svakere enn de fra hjertet, er det anbefalt å bruke en aktiv elektroder teknikk som forsterker signalene direkte ved elektrodene 'side før du sender dem til opptaksenheten. Selv om EGG er følsom for bevegelse gjenstander ved å snakke eller dyp pust, gir den fordelen at det er en ikke-invasiv teknikk og påvirker ikke de studerte fysiologiske reaksjoner i magen. Til sammenligning teknikker som implanterte serøse elektrodene 21 eller fluoroscopies 22 er mer invasive og kan påvirke undersøkt oppførselen i en uforutsett måte. Å analysere EGG data er data vist visuelt for gjenstander og analyseres med en tidsserieanalyse for eksempel en Fast Fourier Transformation (FFT). En overvekt av frekvensområdet rundt tre sykluser per min (CPM) regnes som normal mage activligheten (normogastria) og en rekke 4-10 kpm som tachygastria. En omlegging fra normogastria i en baseline vurdering til tachygastria har gjentatte ganger blitt assosiert med kvalme forårsaket av rotasjon stol eller vection tromme 19,23,24.
Det er bare noen få studier som har undersøkt placeboreaksjoner i reisesyke ved bare å manipulere forventninger, men disse har manglet vellykket induksjon av en placebo respons på noen effektmål 25,26. Når deltakerne ble utsatt for en reisesyke induserende stimulus etter blir gitt en placebo pille sammen med informasjon som det vil enten: redusere symptomer (placebo informasjon); øke symptomer (nocebo informasjon); eller har ingen virkning; Deltakerne som fikk nocebo informasjon rapporterte færre symptomer og viste mindre tachygastria sammenlignet med de andre gruppene 26. En mulig forklaring av forfatterne var at deltakerne som fikk den positive informasjonen var disappointed at de hadde sterke symptomer selv om de fikk stoffet, men deltakere som fikk den negative informasjonen ble overrasket at prosedyren var ikke så sterk som de forventet. I en undersøkelse utført av vår egen gruppe, bare mannlige deltakere som ble fortalt at en muntlig levert medisiner ville øke symptomer (nocebo effekt) sammenlignet med deltakere som ikke fikk noen informasjon viste senket rotasjon toleranse uten en effekt på symptom karakterer 16.
I konklusjonen, har placeboreaksjoner gjennom positiv informasjon gitt sammen med en placebobehandling ikke blitt vist på reisesyke med en rotasjon stol paradigme, bortsett fra sistnevnte studier av vår egen gruppe 18 (Weimer, K., Höring, B., Klosterhalfen, S. , & Enck, P., 2012). Videre har placeboreaksjoner sjelden blitt undersøkt med flere utfallsmål i en studie. Fokuset i denne artikkelen er derfor å beskrive en metode for å vurdere plAcebo responser i en multivariat måte av subjektive, atferdsmessige og objektive utfallsmål i en eksperimentell paradigme for å studere reisesyke.
Protocol
Etikk statement
Studien protokollen ble godkjent av Ethical Review Board ved University Medical School Tübingen, Tyskland. Deltakerne ga skriftlig informert samtykke før inkludering, og fullstendig offentliggjøring av studien formål ble tilbudt til alle deltakerne etter fullført studium 17.
1. Studer Forberedelse
- Klargjør "narkotika", som brukes: fyll lignende utseende, smaker og lukter kapsler med a) ingefær pulver, og b) en "placebo pulver", slik som stivelse. Kapslene skal utarbeides og oppbevares i en nummerert konvolutt med en tredje person til å holde eksperimentator blind for tilstanden.
- Tilfeldig tilordne deltaker til en av de fire studiegrupper i den avbalanserte placebo utforming som beskrevet ovenfor (tabell 1).
- Forberedelser å vurdere utfallsmål.
- Forberede et spørreskjema for å fylle i symptom rangeringer pariticipant. Syv symptomer (svimmelhet, hodepine, kvalme, oppfordrer til å spy, tretthet, svetting, mage bevissthet) vil bli vurdert på en skala fra 0 (ingen symptom) til 5 (maksimal symptom) seks ganger i løpet av forsøket.
- Forberede en tabell for å fylle i rotasjonstider og antall hodebevegelser i løpet av fem kjøringer av rotasjonen prosedyren, og bruke stoppeklokke for å vurdere rotasjons ganger.
- Klargjør utstyr for opptak av EGG: tre kutane elektroder, EGG enhets med Fetrode teknologi (aktive elektroder).
2. Å Deltakere
- Forberede egget innspillinger.
- Plasser tre kutane elektroder på huden over magen av deltakeren som beskrevet av Miller og Muth (2004) 24. Plasser den første elektrode på den nedre tredjedel av midtlinjen mellom navlen og sternum. Plassere den andre elektrode i en 45 ° vinkel oppover fra den første elektrode, men under den laveste rip på venstreside. Plasser den tredje elektrode (referanseelektrode) i en 45 ° vinkel nedad fra den første elektrode til den høyre siden.
- Koble elektrodene til EGG enheten og starte innspillingen programvare.
- Seat deltakeren i rotasjon stol og lagre EGG-enheten i en pose på baksiden av stolen.
3. Baseline Vurderinger og Drug Intake
- Første baseline vurdering før inntak.
- Spill minst 15 min av EGG tidligere til enhver intervensjon. Instruere deltaker ikke å flytte, snakke eller ta dype åndedrag i løpet av denne perioden.
- Drug Administration.
- Ifølge gruppeoppgave, tar deltakeren pillene (narkotika eller placebo) uten å motta noen informasjon om deres innhold.
- Andre baseline vurdering etter inntak.
- Spill minst 15 min av EGG etter inntak. Instruere deltaker ikke å flytte, speak eller ta dype åndedrag i løpet av denne perioden.
- Etterpå spør deltaker i syv symptomer på reisesyke (se ovenfor) på en skala mellom 0 (ikke symptom) til 5 (alvorlig symptom).
- Valgfritt: Avhengig av antatt tid før innsettende effekt av de testede stoffet, utføre videre baseline vurderinger som beskrevet ovenfor.
4. Informere Deltaker om gruppeoppgave
- Umiddelbart før rotasjonen prosedyre, informere deltakeren om hans / hennes gruppeoppgave i henhold til den balanserte placebo design, dvs. hvis han / hun mottok den virkelige stoffet eller placebo.
MERK: Deltakeren mottar denne informasjonen i en lukket konvolutt for å holde experimenter blind for tilstanden.
5. Rotasjon Prosedyre
- Gi instruksjoner til deltakeren.
- Rotasjonen prosedyren består av fem kjøringer, hver med 2 min rotasjons ved en konstant hastighet på 120 deGrees / sek (20 runder per minutt) og en 1 min pause i mellom i går.
- Deltakeren vil ha et øye maske og øretelefoner og høre et pip hvert 10 sek. Under rotasjoner, er deltakeren beskjed om å flytte hans / hennes hode opp og ned når han / hun hører pipetonen fra øretelefonene.
- Deltakerne bør ikke kaste opp under prosedyren og kan hoppe over hodebevegelser eller fortelle eksperimentator å stoppe rotasjonen i tid hvis de føler sterkt trang til å kaste opp. De oppfordres til å fortsette med neste løp inntil alle fem runs har minst blitt startet. Imidlertid kan kjøres avbrytes umiddelbart, eller hele prosedyren kan stoppes om nødvendig.
- I pausene i mellom i går og etter siste løp, vil deltakerne bli bedt om å rangere syv symptomer på reisesyke på en skala fra 0 (ingen symptom) til 5 (maksimal symptom).
- Start rotasjon prosedyre.
- Under rotasjon prosedyre, merk faktisk gjort hodet movementene og rotasjonstiden for hvert løp.
- I pausene og etter siste løp, spør deltakeren å rangere symptomer og noter vurdering på spørreskjemaet.
6. Post Assessments
- Etter siste løp er ferdig og de subjektive symptomer har vært vurdert, ta opp en annen 15 min av EGG der deltakerne ikke skal bevege seg, snakke, eller ta dype åndedrag.
7. Beregn utfallsvariabler
- Beregne subjektive symptom karakterer ved å legge resultatet av hvert symptom for hver av de seks tidspunkter (ved baseline og etter hvert løp) separat. Ta den høyeste symptom vurdering under rotasjonen prosedyre og trekke fra baseline symptom vurdering å få den endelige maksimal symptom vurdering under rotasjonen prosedyre (SR).
MERK: Velge den maksimale symptom poengsum som effektmål gir den fordelen at i kan også brukes for deltakere som ikke kan tolerere hele prosedyren- I motsetning til ved beregning av en sum eller en middelverdi som påvirkes av det antall kjøringer tolereres. - Legge opp rotasjonstider for den totale rotasjon toleranse i sekunder (RT).
- Legg antall hodebevegelser under rotasjonen prosedyre for det totale antall hodebevegelser (HM).
8. Analyser EGG data
- Screene visuelt de rå egg data for artefakter og velge minst 5 min av artefakt frie opptak under innspillingen perioder. Som en tommelfingerregel, er gjenstander definert som signaler med rask og plutselig innsettende og signaliserer sterkere enn +/- 1000 uV fordi slike signaler er usannsynlige mage myoelectrical aktiviteter.
- Bruke en hurtig Fourier-transformasjon-programvare for å analysere frekvensdomenet av EGG-signalet. Som definisjon, er signaler mellom 2,5 og 3,75 kpm regnes som normal mage aktivitet (normogastria) og mellom 4,0 og 9,75 kpm regnes som tachygastria.
- Beregn Percentage spektral effekt av normogastria og tachygastria band fra det totale området 0,75 til 15,0 cpm 23, og beregne forholdet mellom andelen av normogastria og tachygastria båndet (EGG-forhold). En dreining mot tachygastria (dvs. reduserer ratio) har gjentatte ganger blitt assosiert med kvalme i reisesyke indusert av rotasjon stol eller vection tromme 19,23,24.
Representative Results
Denne studien protokollen har blitt brukt for å undersøke effektene av ingefær og forventninger om symptomer på reisesyke med en rotasjon stol paradigme hos friske deltakere 17. Varianter av denne protokollen har også blitt brukt i andre studier av vår arbeidsgruppe for å undersøke placeboeffekter ved forventninger og condition prosedyrer 16,18.
Å analysere resultatene, bør de fire gruppene i den avbalanserte placebo utforming sammenlignes når det gjelder subjektiv (SR), atferdsmessige (RT, HM), og objektiv (EGG ratio) utfallsmål med 2 x 2 analyser av avvik (ANOVA) (narkotika x informasjon). Inkludert alle variabler på en gang i en multivariat ANOVA reduserer alfa-feil opphopning. Men vi bestemte oss for ikke å inkludere EGG forholdet i denne analysen på grunn av data drop outs på grunn av bevegelse gjenstander da dette vil redusere antall deltakere for hele analysen. Videre bør egget forholdstall bli inkludert i en gjentatt tiltak ANOVA å vurdere om det er en betydelig dreining mot tachygastria under forsøket.
Den gjennomførte studien 17 viste en effekt av ingefær på gastrisk myoelectrical aktivitet som dempes en minskning av Normo-til-taky EGG grad før rotasjonen fremgangsmåten, men ikke hindre en nedgang i forholdet under rotasjonen måten (figur 1). Informasjonen gis ikke i vesentlig grad påvirker EGG ratio men resultatene gir hint om at informasjonen kunne ha hatt en effekt som placebo / placebogruppen hadde lavest EGG forholdet og ingefær / ingefær gruppen hadde høyest EGG ratio (tabell 2). Den ikke-Betydningen av dette resultatet kan være på grunn av den sterke stimuli anvendt som diskutert nedenfor.
Forskjellene mellom gruppene for SR, RT og HM var heller ikke signifikant. Men studien viste en ekstra interactional effekt med sex av deltakere og forskere: en placebo respons ble oppdaget da mannlige deltakere fikk placebopiller med ingefær informasjon ved den kvinnelige eksperimentator. Videre subjektive (SR) og atferds (RT, HM) tiltak var forbundet hos kvinner (SR-RT: r = -0,524, p <0,001, og SR-HM: r = -0,465, p = 0,002), men ikke i menn 17. Den interactional effekten av sex av deltakere og forskere er ikke en del av metodikken, og er derfor ikke diskutert i detalj på dette punktet (for nærmere omtale av dette resultatet kan du se Weimer et al., 2012 17).
Denne studiedesign gir mulighet til å vurdere de viktigste og interaksjons effekter av narkotika og informasjon, og den multivariate vurderingen av placeboreaksjoner: En vesentlig forskjell mellom pillene gitt avslører at stoffet har en effekt på en av utfallsmål, mens en betydelig Forskjellen mellom opplysningene avslører at informasjonen påvirker utfallsmål. Asignifikant interactional effekt mellom narkotika og informasjon avslører at informasjonen gitt ulikt påvirker legemiddeleffekt. Ifølge litteraturen om den balanserte placebo utformingen 4, er den største forskjellen forventet mellom gruppen som er gitt den virkelige stoffet sammen med riktig informasjon (narkotika pluss høy forventning) og gruppen som er gitt placebo sammen med riktig informasjon ( placebo pluss ingen forventning). En vesentlig forskjell mellom gruppene i SR betyr bare at deltakerne føler seg bedre, men dette er ikke gjenspeiles i deres atferd (lengre RT, mer HM) eller i den objektive mål (høyere EGG ratio). En vesentlig forskjell mellom gruppene i RT bare betyr at deltakerne sannsynligvis prøve å vise sosialt ønskelig atferd, men har egentlig ikke føler deg bedre (SR, EGG ratio). En vesentlig forskjell i EGG forhold betyr at opplysningene og / eller narkotika har en effekt på mage myoelectrical aktivitet.
Figur 1: Electrogastrogram (EGG) i deltakerne som fikk ingefær eller placebo Legend tekst:. EGG ble evaluert som forholdet mellom normal aktivitet (2,5 til 3,75 sykluser per minutt, kpm) og aktivitet i tachygastria band (4,0 til 9,75 kpm). Med økende kvalme, minsker dette forholdet. Datasegmenter ble registrert ved baseline, to ganger etter narkotika søknad, og etter rotasjon. Den stadige fall forholdet fra baseline til å poste rotasjon blir avbrutt i ingefær gruppe, men ingefær var ikke i stand til å forebygge kvalme å skje med rotasjon (Modifisert med tillatelse fra Weimer et al. 2012).
| Informasjon | |||
| Placebo | |||
| Søknad | Medikament | sanne positive | falsk negativ |
| Placebo | falsk positiv | sann negativ | |
Tabell 1: Den balanserte placebo design.
| Søknad (narkotika) | Placebo | Placebo | Ingefær | Ingefær | |
| Info | Placebo | Ingefær | Placebo | Ingefær | Statistikk |
| HM | 46.1 ± 17.2 | 48.1 ± 13.9 | 38.3 ± 19.0 | 45.1 ± 13.9 | ns |
| RT (sek) | 497 ± 163 | 482 ± 142 | 436 ± 182 | 466 ± 152 | ns |
| SR | 20.2 ± 5.8 | 20.5 ± 6.3 | 18.9 ± 6.8 | 20.8 ± 6.1 | ns |
| EGG (n) | 12 | 14 | 13 | 13 | ns |
| EGG Normo (%) | 16.8 ± 5.5 | 18.2 ± 8.3 | 21.7 ± 7.2 | 20.8 ± 9.3 | ns |
| EGG tachy (%) | 25.8 ± 9.2 | 23.6 ± 7.7 | 27.9 ± 7.9 | 24.0 ± 6.9 | ns |
| EGG ratio | 0.78 ± 0.45 | 0.92 ± 0.63 | 0,90 ± 0,59 | 0.96 ± 0.64 | ns |
Tabell 2: Data mellom grupper under og etter rotasjoner.
Legende tekst: HM= hodebevegelser, RT = rotasjon toleranse, SR = maksimal symptom vurdering under rotasjoner, EGG (n) = antall deltakere med alle fire tiltak tilgjengelig, EGG Normo (%) = andel av aktiviteten i normogastric band, EGG tachy (%) = andel av aktiviteten i tachygastria band, EGG ratio = forholdet mellom normogastria og tachygastria band (tilpasset med tillatelse fra Weimer et al. 2012).
Discussion
Metodikken beskrevet gir mulighet til å vurdere placeboreaksjoner i reisesyke i en multivariat måte og passende tidspunkt for inntak og administrasjon av informasjon. Men det var vanskelig å oppdage placeboreaksjoner i gjennomført studien 17. Dette kan skyldes ulike fakta, kritiske trinn og begrensninger.
Først kvinner kan være mer utsatt for stimuli å utløse reisesyke 15. Også kvinner og menn kan være forskjellig utsatt for placebo induserende metoder. For eksempel, kvinner var mer utsatt for pavlovian condition prosedyrer for å forverre symptomene og menn var mer utsatt for foreslått symptom øker 16. Videre kan det være interaksjonseffekter med deltakerens og eksperimentators sex 27,28. Dette må tas i betraktning, og studier må drives for å detektere slike interaksjoner.
Sekund,vi anta at stimuli av 5 kjører med 2 min varighet med en hastighet på 120 grader / sek (20 runder per minutt) var for sterke og kunne ikke bli påvirket av en svak urtemedisin som ingefær eller informasjon. Alle de 64 deltakerne rapporterte moderate til sterke symptomer selv om ikke alle av dem rapporterte å ha vært bevegelse syk før, for eksempel under ritt i biler, på båter, eller tivoli ritt, som vurderes med Motion Sickness Følsomhet Questionnaire (MSSQ) 29. Videre ble det vurdert reisesyke mottakelighet ikke påvirke noen av utfallsmål i dette eller senere studie 17,18. For den påfølgende eksperiment undersøker en forbedret placebo instruksjon, brukte vi en pilotstudie for å vurdere aktuelle hastigheter: Med lavere hastigheter på 10 og 15 runder per minutt, fant vi signifikante forskjeller mellom gruppene 18.
For det tredje er den mest kritiske trinnet vurderingen av den fysiologiske utfallet megasure med et egg i denne studien. Denne metoden er svært følsom for gjenstander; dermed tap av data på grunn av frafall er hyppige. Derfor, utarbeidelse av utstyr, studiedesign og forsiktig deltaker instruksjon er avgjørende for å redusere artefakter som skyldes bevegelser, snakke, eller dype åndedrag. Dette gjelder ikke bare EGG innspillinger, men også til opptak av elektrokardiogram (EKG) eller andre fysiologiske metoder.
For fremtidige anvendelser av den multivariate vurderingen av placeboreaksjoner, må disse kritiske punktene tas hensyn til ikke bare når etterforsker reisesyke, men også for andre symptomer som smerte eller depresjoner. Deltakerne kan være forskjellig utsatt for ulike typer stimuli og symptomer, f.eks på grunn av kjønnsforskjeller 30, eller på grunn av ulike symptom historier og behandlings erfaringer 31. Videre, alvorlighetsgraden av symptomene indusert spiller en rolle i eksperimentell placebo researlm på reisesyke hvor sterke symptomer kan føre til uventede resultater 17,18,25,26. Vi har nylig vist at en lavere baseline alvorlighetsgraden av symptomene kan være en prediktor for høyere placeboreaksjoner i placebogruppen av kliniske studier for behandling av depresjon og andre psykiske lidelser, nevrologiske lidelser og smerter (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., in press). I kontrast, effektstørrelser av placebo analgesi i eksperimentelle studier var høyere med langvarig stimuli i forhold til smertefulle stimuli av kort varighet 32. Derfor må den typen og intensiteten av stimuli vurderes nøye når man planlegger en eksperimentell studie for å lette placebo effekter.
Til slutt, for vurdering av multivariate utfallsmål er det viktig å finne den riktige fysiologiske korrelerer av placeboresponsen som vil bli etterforsket som en objektiv markør, slik som mage myoelectrical aktivitet i bevegelse sykness som kan vurderes med electrogastrography. I enkelte forhold målorganet og ifølge fysiologiske tiltak er enkle å finne og vurdere, for eksempel hjertefunksjon med EKG og blodtrykksmåling når etterforsker placeboreaksjoner som følger medikamenter for hypertensjon seks, men kan være mer komplisert i forhold som smerte og depresjon. For eksempel, Eippert og kolleger fant at placebo analgesi kan handle på nivået i ryggmargen som den tidligste fasen av smertebehandling i det sentrale nervesystemet 33 som kan oppdages med høy oppløsning funksjonell magnetisk resonans imaging (fMRI) bare. Fremtidige studier bør undersøke hvilke betingelser vil aktivere og modulere denne mekanismen. Objektive vurderinger er også viktig i forhold hovedsakelig overvåket av pasient rapporterte utfall, for eksempel spørreskjemaer i depresjon, som i vesentlig grad kan avvike fra ekspert rangert utfall 34 og kan være gjenstand for skjevheter. DesPite dette faktum, er objektive utfall som for eksempel vurdering av belønning relaterte nevral aktivering bare sjelden brukt 35. I konklusjonen, vil vurdere placebo svar av multivariate utfall forbedre vår forståelse av prediktorer og formidlere av placeboeffekter og deres underliggende psykologiske og fysiologiske mekanismer.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
References
- Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M., Rief, W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize. Nat Rev Drug Discov. 12, 191-204 (2013).
- Kienle, G. S., Kiene, H. The powerful placebo effect: fact or fiction. J Clin Epidemiol. 50, 1311-1318 (1997).
- Benedetti, F., et al. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci. 23, 4315-4323 (2003).
- Rohsenow, D. J., Marlatt, G. A. The balanced placebo design: methodological considerations. Addict Behav. 6, 107-122 (1981).
- Hrobjartsson, A., Gotzsche, P. C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 344, 1594-1602 (2001).
- Meissner, K., Ziep, D. Organ-specificity of placebo effects on blood pressure. Auton Neurosci. 164, 62-66 (2011).
- Elsenbruch, S., et al. Neural mechanisms mediating the effects of expectation in visceral placebo analgesia: an fMRI study in healthy placebo responders and nonresponders. Pain. 153, 382-390 (2012).
- Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., Ingvar, M. Placebo and opioid analgesia-- imaging a shared neuronal network. Science. 295, 1737-1740 (2002).
- Petrovic, P., et al. A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 150, 59-65 (2010).
- Reason, J. T. Motion sickness adaptation: a neural mismatch model. J R Soc Med. 71, 819-829 (1978).
- Probst, T., Schmidt, U. The sensory conflict concept for the generation of nausea. J Psychophysiol. , 34-49 (1998).
- Muth, E. R. Motion and space sickness: intestinal and autonomic correlates. Auton Neurosci. 129, 58-66 (2006).
- Stern, R. M. The psychophysiology of nausea. Acta Biol Hung. 53, 589-599 (1556).
- Klosterhalfen, S., Muth, E. R., Kellermann, S., Meissner, K., Enck, P. Nausea induced by vection drum: contributions of body position, visual pattern, and gender. Aviat Space Environ Med. 79, 384-389 (2008).
- Klosterhalfen, S., Pan, F., Kellermann, S., Enck, P. Gender and race as determinants of nausea induced by circular vection. Gend Med. 3, 236-242 (2006).
- Klosterhalfen, S., et al. Gender and the nocebo response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 66, 323-328 (2009).
- Weimer, K., et al. Effects of ginger and expectations on symptoms of nausea in a balanced placebo design. PloS ONE. 7, e49031 (2012).
- Horing, B., et al. Reduction of motion sickness with an enhanced placebo instruction: an experimental study with healthy participants. Psychosom Med. 75, 497-504 (2013).
- Koch, K. L., Stern, R. M. Handbook of Electrogastrography. , Oxford University Press. (2004).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Levine, M. E., Muth, E. R. Gastrointestinal Response. Handbook of Psychophysiology. Cacioppo, J. T., Tassinary, L. G., Berntson, G. , Cambridge University Press. New York, NY. (2007).
- Davis, R. C., Garafolo, L., Gault, F. P. An exploration of abdominal potentials. J Comp Physiol Psychol. 50, 519-523 (1957).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Vasey, M. W. Electrogastrography: current issues in validation and methodology. Psychophysiology. 24, 55-64 (1987).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Lindblad, I. M. Spectral analysis of tachygastria recorded during motion sickness. Gastroenterology. 92, 92-97 (1987).
- Miller, K. E., Muth, E. R. Efficacy of acupressure and acustimulation bands for the prevention of motion sickness. Aviat Space Environ Med. 75, 227-234 (2004).
- Williamson, M. J., Thomas, M. J., Stern, R. M. The contribution of expectations to motion sickness symptoms and gastric activity. J Psychosom Res. 56, 721-726 (2004).
- Levine, M. E., Stern, R. M., Koch, K. L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. Psychosom Med. 68, 478-486 (2006).
- Aslaksen, P. M., Myrbakk, I. N., Hoifodt, R. S., Flaten, M. A. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain. 129, 260-268 (2007).
- Weimer, K., Enck, P., Klosterhalfen, S. Gender effects in placebo responses. Z Med Psychol. 19, 146-153 (2010).
- Golding, J. F. Motion sickness susceptibility questionnaire revised and its relationship to other forms of sickness. Brain Res Bull. 47, 507-516 (1998).
- Aslaksen, P. M., Bystad, M., Vambheim, S. M., Flaten, M. A. Gender differences in placebo analgesia: event-related potentials and emotional modulation. Psychosom Med. 73, 193-199 (2011).
- Hunter, A. M., Cook, I. A., Leuchter, A. F. Impact of antidepressant treatment history on clinical outcomes in placebo and medication treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 30, 748-750 (2010).
- Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., Price, D. D. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain. 145, 36-44 (2002).
- Eippert, F., Finsterbusch, J., Bingel, U., Büchel, C. Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science. 326, 404 (2009).
- Rief, W., Nestoriuc, Y., Weiss, S., Welzel, E., Barsky, A. J., Hofmann, S. G. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 118, 1-8 (2009).
- Nusslock, R., Young, C. B., Damme, K. S. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: assessment and treatment implications. Behav Res Ther. , 0005-7967 (2014).
