Abstract
Placebo svar förekommer i alla medicinska ingrepp när patienter eller deltagare räkna med att få en effektiv behandling för att lindra symtomen. Emellertid är underliggande mekanismerna för svar placebo inte helt klarlagda. Det har vid upprepade tillfällen visat att svaren placebo förknippas med förändringar i neural aktivitet men för många förhållanden är det oklart om de påverkar också målorganet, såsom magen i åksjuka. Därför presenterar vi en metod för multivariat utvärdering av svaren placebo av subjektiva, beteendemässiga och objektiva mått på åksjuka med en rotationsstol paradigm. Den fysiologiska korrelat av åksjuka är ett skifte i gastric myoelectrical aktivitet mot tachygastria som kan spelas in med electrogastrography. Den presenterade studien tillämpade den så kallade balanserade placebo utformning (BPD) för att undersöka effekterna av ingefära jämfört med placebo och effekterna av förväntningar genom muntlig information.Dock visade studien inga signifikanta huvud eller interaktion effekter av ingefära (som en drog) eller information om utfallsmått men visade interaktioner när sex deltagare och praktiker tas till överväganden. Vi diskuterar begränsningar av de presenterade studie- och rapport modifieringar som användes i efterföljande studier som visar svaren placebo då rotationshastigheten sänktes. I allmänhet, framtidsstudier placebo måste identifiera lämplig målorgan för de studerade svaren placebo och att tillämpa de specifika metoder för att bedöma de fysiologiska korrelat.
Introduction
Det övergripande målet för den beskrivna metoden är den multivariata bedömning av svaren placebo av subjektiva, beteende- och objektiva mått på åksjuka med rotationsstol paradigm hos friska deltagare.
Placeboeffekter och svar spelar en roll i varje medicinsk åtgärd när patienter eller deltagare förväntar sig att få en effektiv behandling för att lindra symtom i klinisk vardag eller i kliniska prövningar 1. I det senare, är placebogrupperna ingår att styra för placeboeffekter och alla ospecifika effekter som kan uppstå under studien, såsom naturliga sjukdomsförloppet (spontan remission, fluktuationer av symtom, regression till medelvärdet, tillvänjning), observatör och patient fördomar (skalning fördomar, social önskvärdhet, rade svar), eller "riktiga" placebosvar 2. Placebo svar är symtomförbättringar individer som inträffar på grund av patienterna "; eller deltagarnas förväntade eller lärt svar på en specifik behandling. Medan lärande är mångfacetterad, antas det att alla aspekter av lärande resulterar i en förväntad angående behandling - antingen genom medvetna förväntningar eller omedvetna betingade reaktioner 1,3.
Studier med det primära syftet att undersöka svaren placebo måste inkludera ytterligare grupper att kontrollera om de ovan nämnda ospecifika effekter i jämförelse med den rena placebosvar. Till exempel är en grupp med positiv förväntan om behandlingen jämfört med en grupp med ingen förväntade angående behandlingen medan båda grupperna får samma inert ämne. En möjlig studiedesign är den så kallade balanserade placebo utformning (tabell 1), där hälften av deltagarna får den riktiga läkemedlet och den andra hälften får placebo, och hälften av deltagarna i varje läkemedelsgrupp får rätt information och den andra half får fel information om läkemedlet tas emot. Deltagarna kommer att slumpmässigt en av de fyra grupperna att bedöma differential effekterna av läkemedlet emot och den information som ges i ett mellan-grupper design. Därför de fyra grupperna är verkliga drogen / läkemedelsinformation, riktiga läkemedel / information placebo, placebo / läkemedelsinformation, placebo / placebo information 4.
Ytterligare en fråga i placeboforskning är om patienter eller deltagare "bara" må bättre subjektivt eller om det finns en objektivt mätbar förändring i fysiologi 5,6. Imaging studier, särskilt i experimentella smärtstudier har visat gång på gång att svaren placebo förknippas med förändringar i neural aktivitet, till exempel i den somatosensoriska cortex 7 eller i rostral anterior cingulerade cortex (racc) som också är involverad i opioidanalgetika 8,9. Därför är det tydligt att svaren placebo är inte bara suÅL respons förspänner av deltagare. Det finns emellertid den återstående frågan huruvida responser placebo inträffa även i målorganet såsom magsäcken i åksjuka. För att undersöka denna fråga är det nödvändigt att inte bara be om subjektiva symtomrapporter men också för att bedöma objektivt organspecifika åtgärder.
Induktion åksjuka i en rotationsstol paradigm hos friska försökspersoner är en användbar och lätt att etablera metodik för att undersöka placebosvar i en multivariat sätt. Enligt den neurala obalans teorin 10,11, uppstår åksjuka på grund av en obalans mellan faktiska och förväntade uppfattningar från olika sensoriska system såsom vestibulära och det visuella systemet. Denna obalans leder till en serie av vegetativa symptom som illamående, yrsel, svettningar, eller trötthet utan också till förändringar i magsäckens myoelectrical aktivitet 12,13, och kan framkallas i de flesta friska deltagare beroende på styrkan i the stimulus 14. Vi har redan flera gånger sysselsatta denna rotation stol paradigm att inducera åksjuka att undersöka medlare 15 och placebo och nocebo svar 16-18. I detta paradigm, är friska deltagare sitter i en roterande stol, måste bära en ögonmask och hörlurar för att minska möjligheten att orientera sig under rotationssystem, och för att flytta huvudet sakta upp och ner. Särskilt de huvudrörelser inducerar den så kallade Coriolis effekt, upplevelsen av en illusorisk tumlande rörelse som leder till symtom som illamående 11. Deltagarna kan bli ombedd att betygsätta en lista med subjektiva symtom som uppträder vanligen under åksjuka, kan beteende åtgärder såsom antalet huvudrörelser och den totala rotationstiden tolereras bedömas, och gastric myoelectrical aktivitet kan objektivt registreras med electrogastrography (EGG) .
För att spela in ÄGG uppgifter, tre kutana elektroder are placerad på huden ovanför magen och ansluten till en registreringsanordning 19,20. Som myoelectrical signaler i magen är svagare än de från hjärtat, är det rekommenderat att använda en aktiv elektroder teknik som förstärker signaler direkt på elektrodsidan innan de skickas till inspelningsenheten. Fastän EGG är känslig för rörelseartefakter genom att tala eller djup andning, ger den fördelen att det är en icke-invasiv teknik och påverkar inte de studerade fysiologiska reaktioner i magen. I jämförelse, tekniker såsom implanterade serösa elektroder 21 eller fluoroscopies 22 är mer invasiva och kan påverka det studerade beteendet i en oförutsedd sätt. För att analysera ÄGG data, data screenas visuellt för artefakter och analyseras med en tidsserieanalys, såsom en Fast Fourier Transformation (FFT). En övervikt av frekvensområdet kring tre cykler per minut (cpm) betraktas som normal gastric activhet (normogastria) och en rad 4-10 cpm som tachygastria. En förskjutning från normogastria i en bedömning baslinjen till tachygastria har upprepade gånger förknippats med illamående som orsakas av rotations stol eller konvektion trum 19,23,24.
Det finns bara ett fåtal studier som har undersökt svaren placebo i åksjuka genom att endast manipulera förväntningar, men dessa har saknat framgångsrika induktion av en placebosvar på något effektmått 25,26. När deltagarna utsattes för ett åksjuka framkallande stimulans efter ges placebo piller tillsammans med den information som det kommer antingen minska symtom (placebo information); öka symtom (nocebo information); eller har ingen effekt; deltagare som fick nocebo information som rapporteras färre symtom och visade mindre tachygastria jämfört med de andra grupperna 26. En möjlig förklaring av författarna var att deltagarna som fick positiv information var disappointed att de hade starka symptom även om de fått drogen, men deltagare som fick negativ information var förvånade att förfarandet inte var lika stark som de förväntade sig. I en studie av vår egen grupp, endast manliga deltagare som fick höra att en oralt levererat medicinering skulle öka symtom (nocebo effekt) jämfört med deltagare som inte fick någon information visade sänkt rotations tolerans utan en effekt på symtom betyg 16.
Sammanfattningsvis har placebosvar genom positiv information ges tillsammans med en placebobehandling inte visats på åksjuka med en rotationsstol paradigm, förutom senare studier av vår egen grupp 18 (Weimer, K., Höring, B., Klosterhalfen, S. , & Enck, P., 2012). Dessutom har svaren placebo sällan undersökts med flera utfallsmått i en studie. Fokus i denna artikel är därför att beskriva en metod för att bedöma plAcebo svar i en multivariat sätt genom subjektiva, beteende och objektiva utfallsmått i en experimentell paradigm för att studera åksjuka.
Protocol
Ethics uttalande
Studieprotokollet godkändes av etikprövningsnämnden i University Medical School Tübingen, Tyskland. Deltagarna gav skriftligt informerat samtycke före inkludering, och fullständig redovisning av studiens syfte erbjöds till alla deltagare efter avslutad studie 17.
1. Studie Beredning
- Förbered "droger" som används: fyll liknande ser, provsmakning och luktade kapslar med) ingefära pulver, och b) en "placebo pulver" som stärkelse. Kapslarna bör förberedas och förvaras i en numrerad kuvert av en tredje person att hålla försöksledaren blinda för tillståndet.
- Slumpvis tilldela deltagare till en av de fyra studiegrupperna i den balanserade placebo konstruktion som beskrivits ovan (Tabell 1).
- Förberedelserna för att bedöma utfallsmått.
- Förbered en enkät att fylla i symptom betyg av participant. Sju symtom (yrsel, huvudvärk, illamående, uppmana att kräkas, trötthet, svettningar, mage medvetenhet) kommer att värderas på en skala från 0 (inget symptom) till 5 (maximal symptom) sex gånger under experimentet.
- Förbered en tabell för att fylla i rotationstider och antalet huvudrörelser under fem körningar av rotationsförfarandet, och använda ett stoppur för att utvärdera rotationstider.
- Förbered utrustningen för inspelning av EGG: tre kutana elektroder, EGG enhet med Fetrode teknik (aktiva elektroder).
2. Förbereda Deltagare
- Förbered ÄGG inspelningar.
- Placera tre kutana elektroder på huden ovanför magen av deltagaren som beskrivs av Miller och Muth (2004) 24. Placera den första elektroden på den nedre tredjedelen av mittlinjen mellan naveln och bröstbenet. Placera den andra elektroden i en 45 ° vinkel uppåt från den första elektroden men under det lägsta rip på vänstersida. Placera den tredje elektroden (referenselektrod) i en 45 ° vinkel nedåt från den första elektroden till den högra sidan.
- Anslut elektroderna till EGG enheten och starta inspelningsprogram.
- Seat deltagaren i rotationsstolen och förvara EGG enheten i en påse på baksidan av stolen.
3. Baseline Bedömningar och narkotikaintag
- Första baslinjen bedömning innan drogintag.
- Record minst 15 min av ÄGG tidigare till något ingripande. Instruera deltagaren att inte flytta, tala eller ta djupa andetag under denna tidsperiod.
- Drug administration.
- Enligt gruppuppgift, tar deltagaren piller (drog- eller placebo) utan att få någon information om deras innehåll.
- Andra baslinjen bedömning efter läkemedelsintag.
- Record minst 15 min av EGG efter läkemedelsintag. Instruera deltagaren inte att flytta, speak eller ta djupa andetag under denna tidsperiod.
- Efteråt frågar deltagaren för sju symptom av åksjuka (se ovan) på en skala mellan 0 (inte symptom) till 5 (svår symptom).
- Tillval: Beroende på den antagna tiden tills insättande effekt av den testade drogen, utföra ytterligare bedömningar baslinjen enligt ovan.
4. Informera Deltagare om koncern Uppdrag
- Omedelbart före rotationsförfarandet, informera deltagaren om hans / hennes gruppuppgift enligt den balanserade placebo designen, det vill säga om han / hon fått den riktiga läkemedlet eller placebo.
OBS: Deltagaren erhåller denna information i slutet kuvert för att hålla försöksledaren blinda för tillståndet.
5. Rotations Procedur
- Ge instruktioner till deltagaren.
- Rotations förfarande består av fem körningar med vardera 2 min rotations vid en konstant hastighet av 120 degrees / sek (20 rundor per minut) och en 1 min paus i-mellan körningarna.
- Deltagaren kommer att bära en ögonmask och hörlurar och hör ett pip var 10 sek. Under rotationer, är deltagaren instrueras att flytta hans / hennes huvud upp och ner när han / hon hör ljudsignalen från hörlurarna.
- Deltagarna ska inte kräkas under förfarandet och kan hoppa huvudrörelser eller berätta försöks att stoppa rotationen i tid, om de känner starkt behov av att kräkas. De uppmuntras att gå vidare med nästa körning tills alla fem körningar åtminstone har börjat. Däremot kan körningarna avbrytas omedelbart, eller att hela förfarandet kan stoppas om det behövs.
- Under pauserna i-mellan körningarna och efter den senaste körningen, kommer deltagarna att bli ombedd att betygsätta sju symtom på åksjuka på en skala från 0 (inget symptom) till 5 (maximal symptom).
- Starta rotationsförfarandet.
- Under rotationsförfarandet, notera faktiskt gjort huvud movements och rotationstiden för varje körning.
- Under raster och efter den senaste körningen, be deltagaren att betygsätta symptom och notera betyg på enkäten.
6. Post Bedömningar
- Efter den sista körningen är klar och subjektiva symtom har betygsatt, spela in ett annat 15 min av EGG under vilken deltagarna inte ska flytta, tala, eller ta djupa andetag.
7. Beräkna utfallsvariabler
- Beräkna subjektiva symtom betyg genom att lägga poängen för varje symptom för varje sex tidpunkter (vid baslinjen och efter varje körning) för sig. Ta det högsta symtomet rating under rotationen förfarandet och subtrahera baslinjen symptom rating för att få den slutliga maximala symptom rating under rotationen förfarandet (SR).
OBS: Att välja den maximala symtompoäng som effektmått ger fördelen att även kan användas för deltagare som inte tål hela proceduren- I motsats till vid beräkningen av en summa eller ett medelvärde som påverkas av antalet körningar tolereras. - Lägg upp rotationstider för den totala rotations toleransen i sekunder (RT).
- Lägg antalet huvudrörelser under rotationen förfarandet för det totala antalet huvudrörelser (HM).
8. Analysera EGG Data
- Skärmen visuellt rått ägg data för artefakter och välj minst 5 min av artefakt fria inspelning under inspelningsperioderna. Som en tumregel, är artefakter definieras som signaler med snabb och plötslig och signalerar starkare än +/- 1.000 μV eftersom sådana signaler är osannolika gastric myoelectrical aktiviteter.
- Använd en snabb Fourier-transformation mjukvara för att analysera frekvensdomänen av ägget signalen. Som definition, är signaler mellan 2,5 och 3,75 cpm betraktas som normal gastric aktivitet (normogastria) och mellan 4,0 och 9,75 cpm betraktas som tachygastria.
- Beräkna PercentaGE spektral makt normogastria och tachygastria band från den totala intervallet 0,75 till 15,0 cpm 23, och beräkna förhållandet mellan andelen av normogastria och tachygastria bandet (EGG ratio). En förskjutning mot tachygastria (dvs minskar kvoten) har upprepade gånger varit i samband med illamående vid åksjuka inducerad genom rotation stol eller konvektion trum 19,23,24.
Representative Results
Denna studie protokoll har använts för att undersöka effekterna av ingefära och förväntningar på symtom på åksjuka med rotationsstol paradigm i friska deltagare 17. Varianter av detta protokoll har också använts i andra studier av vårt arbete för att utreda placeboeffekter genom förväntningar och rutiner konditione 16,18.
För att analysera resultaten, bör de fyra grupperna av den balanserade placebo designen jämföras avseende ett subjektivt (SR), beteende (RT, HM), och objektiva (ÄGG ratio) utfallsmått med 2 x 2 analyser av avvikelser (ANOVA) (drog x information). Inklusive alla variabler på en gång i en multivariat ANOVA reducerar alfa-error ackumulering. Men vi beslutade att inte inkludera EGG förhållandet i denna analys på grund av data drop outs på grund av rörelseartefakter som detta skulle minska deltagaren nummer för hela analysen. Vidare bör ägget nyckeltal ingå i en upprepad åtgärd ANOVA att bedöma om det finns en betydande förskjutning mot tachygastria under experimentet.
Den genomförd studie 17 visade en effekt av ingefära på gastric myoelectrical aktivitet som försvagade en minskning av Normo-till-takykardi EGG tal före rotationsförfarandet men hindrade inte en minskning av kvoten under rotationen förfarandet (Figur 1). Den information som ges inte signifikant påverka EGG förhållandet men resultaten ger ledtrådar att informationen kunde ha haft en effekt som placebo / placebo-gruppen hade den lägsta EGG förhållandet och ingefära / ingefära gruppen hade den högsta EGG förhållandet (tabell 2). Den icke-betydelsen av detta resultat skulle kunna bero på de starka stimuli som tillämpas såsom diskuteras nedan.
Skillnaderna mellan grupperna för SR, RT och HM var också inte signifikant. Dock visade studien ytterligare interaktion effekt med sex deltagare och praktiker: en placebo svar upptäcktes när manliga deltagarna fick placebo piller med ingefära informationen från den kvinnliga försöks. Dessutom subjektiva (SR) och beteende (RT, HM) åtgärder var associerade med kvinnor (SR-RT: r = -0,524, p <0,001, och SR-HM: r = -0,465, p = .002), men inte hos män 17. Den interaktion effekten av kön deltagare och praktiker är inte en del av metoden, och är därför inte diskuteras i detalj på denna punkt (för vidare diskussion av detta resultat, se Weimer et al., 2012 17).
Denna studie design ger möjlighet att bedöma de viktigaste och interaktion effekter av läkemedel och information, samt den multivariata bedömning av svaren placebo: En betydande skillnad mellan de piller som ges avslöjar att läkemedlet har en effekt på en av de utfallsmått, medan en betydande Skillnaden mellan den information som ges visar att informationen påverkar utfallsmått. ENsignifikant interaktioneffekt mellan läkemedel och informations avslöjar att uppgifterna differentiellt påverkar läkemedelseffekten. Enligt litteraturen om den balanserade placebo designen 4, är den största skillnaden förväntas mellan den grupp som ges den verkliga drogen tillsammans med rätt information (läkemedel plus höga förväntningar) och gruppen som fick placebo tillsammans med rätt information ( placebo plus några förväntningar). En signifikant skillnad mellan grupperna i SR betyder bara att deltagarna känner sig bättre men det återspeglas inte i deras beteende (längre RT, mer HM) eller i den objektivt mått (högre EGG ratio). En signifikant skillnad mellan grupperna i RT betyder bara att deltagarna försöker förmodligen att visa socialt önskvärt beteende men inte riktigt må bättre (SR, EGG ratio). En signifikant skillnad i EGG kvot innebär att den information som ges och / eller läkemedlet har en effekt på gastrisk myoelectrical aktivitet.
Figur 1: Electrogastrogram (EGG) i deltagare som fick ingefära eller placebo Legend text:. EGG utvärderades som förhållandet mellan normal aktivitet (2,5-3,75 cykler per minut, cpm) och aktivitet i tachygastria bandet (4,0-9,75 cpm). Med ökande illamående, minskar detta förhållande. Datasegment registrerades vid baslinjen, två gånger efter läkemedelsansökan, och efter rotation. Den konstanta nedgången av kvoten från baslinjen för att posta rotationen avbryts i ingefära gruppen men ingefära kunde inte förhindra illamående inträffa med rotation (Ändrad med tillstånd från Weimer et al. 2012).
| Information | |||
| Placebo | |||
| Tillämpning | Drog | sant positiva | falskt negativa |
| Placebo | falskt positivt | sant negativ | |
Tabell 1: Den balanserade placebo designen.
| Applikation (läkemedel) | Placebo | Placebo | Ingefära | Ingefära | |
| Info | Placebo | Ingefära | Placebo | Ingefära | Statistik |
| HM | 46,1 ± 17,2 | 48,1 ± 13,9 | 38,3 ± 19,0 | 45,1 ± 13,9 | ns |
| RT (sek) | 497 ± 163 | 482 ± 142 | 436 ± 182 | 466 ± 152 | ns |
| SR | 20,2 ± 5,8 | 20,5 ± 6,3 | 18,9 ± 6,8 | 20,8 ± 6,1 | ns |
| EGG (n) | 12 | 14 | 13 | 13 | ns |
| EGG Normo (%) | 16,8 ± 5,5 | 18,2 ± 8,3 | 21,7 ± 7,2 | 20,8 ± 9,3 | ns |
| EGG taky (%) | 25,8 ± 9,2 | 23,6 ± 7,7 | 27,9 ± 7,9 | 24,0 ± 6,9 | ns |
| ÄGG förhållande | 0,78 ± 0,45 | 0,92 ± 0,63 | 0,90 ± 0,59 | 0,96 ± 0,64 | ns |
Tabell 2: Data mellan grupper under och efter rotationer.
Legend text: HM= huvudrörelser, RT = rotationstolerans, SR = max symptom rating under rotationer, EGG (n) = antal deltagare med alla 4 tillgängliga åtgärder, EGG Normo (%) = andel av aktivitet i normogastric bandet, EGG takykardi (%) = procentandel av aktivitet i tachygastria bandet, EGG ratio = förhållandet mellan normogastria och tachygastria band (anpassad med tillstånd från Weimer et al. 2012).
Discussion
Den metod som beskrivs ger möjlighet att bedöma placebosvar i åksjuka i en multivariat sätt och lämplig tidpunkt för läkemedelsintag och administration av information. Men det var svårt att upptäcka svaren placebo i genomförd studie 17. Detta kan bero på olika fakta, kritiska steg och begränsningar.
Först skulle kvinnor vara mer mottagliga för stimuli framkallar åksjuka 15. Dessutom kan kvinnor och män vara differentiellt känsliga för placebo inducerande metoder. Till exempel, kvinnor var mer mottagliga för Pavlovian förfaranden konditione förvärra symtomen och män var mer mottagliga för förslag symptom ökar 16. Dessutom kan det finnas interaktion effekter med deltagarens och försöks kön 27,28. Detta måste beaktas och studier måste drivas för att upptäcka sådana interaktioner.
För det andra,Vi antar att de stimuli av 5 körningar med 2 min längd vid en hastighet på 120 grader / sek (20 varv per minut) var för stark och kunde inte påverkas av en svag naturläkemedel som bara ingefära eller information. Samtliga av de 64 deltagarna rapporterade måttliga till starka symptom även om inte alla av dem rapporteras ha varit någonsin rörelse sjuk innan, t.ex. under turer i bilar, på båtar, eller sällskapsspel åkattraktioner, som bedömts med åksjuka känslighet Questionnaire (MSSQ) 29. Dessutom har det bedömda åksjuka mottaglighet inte påverka någon av de utfallsmått i detta eller senare studie 17,18. För den efterföljande experimentet undersöker en förbättrad undervisning placebo, använde vi en pilotstudie för att utvärdera lämpliga hastigheter: Med lägre hastigheter på 10 och 15 varv per minut, fann vi signifikanta skillnader mellan grupperna 18.
För det tredje är det mest kritiska steget vid bedömningen av den fysiologiska resultatet migasure med ett ägg i denna studie. Denna metod är mycket känslig för artefakter; följaktligen dataförlust på grund av avhopp är täta. Därför beredning av utrustning, studiedesign och noggrann deltagare instruktion är avgörande för att minska artefakter pga rörelser, tala, eller djupa andetag. Detta gäller inte bara ÄGG inspelningar men också till inspelningar av elektrokardiogram (EKG) eller andra fysiologiska metoder.
För framtida tillämpningar av multivariat utvärdering av svaren placebo måste dessa kritiska punkter beaktas inte bara vid utredning åksjuka utan även för andra symtom som smärta eller depressioner. Deltagarna kunde vara differentiellt känsliga för olika typer av stimuli och symtom, t.ex. på grund av könsskillnader 30, eller på grund av olika symptom historier och behandlingsupplevelser 31. Vidare, svårighetsgraden av inducerade symptom spelar en roll i experimentell placebo research på åksjuka där starka symptom kan leda till oväntade resultat 17,18,25,26. Vi har nyligen visat att en lägre utgångssvårighetsgraden av symtomen kan vara en prediktor för högre svar placebo i placeboarmen i kliniska prövningar för behandling av depression och andra psykiska sjukdomar, neurologiska sjukdomar och smärta (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., in press). Däremot effektstorlekar av placebo smärtlindring i experimentella studier var högre med långvariga stimuli jämfört med smärtsamma stimuli med kort varaktighet 32. Därför måste typ och intensitet av stimuli vägas noga när man planerar en experimentell studie för att underlätta placeboeffekter.
Slutligen är det viktigt för bedömningen av multivariata effektmått för att hitta en lämplig fysiologiska korrelat för placebosvar som kommer att utredas som en objektiv markör, såsom mag myoelectrical aktiviteten i rörelse sjukaness som kan bedömas med electrogastrography. I vissa förhållanden målorganet och enligt fysiologiska mått är lätta att hitta och bedöma, t.ex. hjärtfunktion med EKG och blodtrycksmätning vid utredning placebosvar som följer läkemedel för högt blodtryck 6, men kan vara mer komplex i förhållanden som smärta och depression. Till exempel, Eippert och kollegor fann att placebo smärtlindring kan agera på den nivå av ryggmärgen som den tidigaste stadiet av smärtbehandlingen i det centrala nervsystemet 33 som kan detekteras med hög upplösning funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) endast. Framtida studier bör undersöka vilka villkor kommer att aktivera och modulera denna mekanism. Objektiva bedömningar är också viktiga i förhållanden främst övervakas av patienten rapporterade resultat, såsom enkäter i depression, som avsevärt kan avvika från expert betygsatt utfall 34 och kan bli föremål för fördomar. DesPite detta faktum, sakliga utfall såsom bedömningen av belöning relaterade neural aktivering sällan används 35. Sammanfattningsvis kommer bedöma placebosvar genom multivariata utfall förbättra vår förståelse av prediktorer och förmedlare av placeboeffekter och deras underliggande psykologiska och fysiologiska mekanismer.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
References
- Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M., Rief, W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize. Nat Rev Drug Discov. 12, 191-204 (2013).
- Kienle, G. S., Kiene, H. The powerful placebo effect: fact or fiction. J Clin Epidemiol. 50, 1311-1318 (1997).
- Benedetti, F., et al. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci. 23, 4315-4323 (2003).
- Rohsenow, D. J., Marlatt, G. A. The balanced placebo design: methodological considerations. Addict Behav. 6, 107-122 (1981).
- Hrobjartsson, A., Gotzsche, P. C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 344, 1594-1602 (2001).
- Meissner, K., Ziep, D. Organ-specificity of placebo effects on blood pressure. Auton Neurosci. 164, 62-66 (2011).
- Elsenbruch, S., et al. Neural mechanisms mediating the effects of expectation in visceral placebo analgesia: an fMRI study in healthy placebo responders and nonresponders. Pain. 153, 382-390 (2012).
- Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., Ingvar, M. Placebo and opioid analgesia-- imaging a shared neuronal network. Science. 295, 1737-1740 (2002).
- Petrovic, P., et al. A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 150, 59-65 (2010).
- Reason, J. T. Motion sickness adaptation: a neural mismatch model. J R Soc Med. 71, 819-829 (1978).
- Probst, T., Schmidt, U. The sensory conflict concept for the generation of nausea. J Psychophysiol. , 34-49 (1998).
- Muth, E. R. Motion and space sickness: intestinal and autonomic correlates. Auton Neurosci. 129, 58-66 (2006).
- Stern, R. M. The psychophysiology of nausea. Acta Biol Hung. 53, 589-599 (1556).
- Klosterhalfen, S., Muth, E. R., Kellermann, S., Meissner, K., Enck, P. Nausea induced by vection drum: contributions of body position, visual pattern, and gender. Aviat Space Environ Med. 79, 384-389 (2008).
- Klosterhalfen, S., Pan, F., Kellermann, S., Enck, P. Gender and race as determinants of nausea induced by circular vection. Gend Med. 3, 236-242 (2006).
- Klosterhalfen, S., et al. Gender and the nocebo response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 66, 323-328 (2009).
- Weimer, K., et al. Effects of ginger and expectations on symptoms of nausea in a balanced placebo design. PloS ONE. 7, e49031 (2012).
- Horing, B., et al. Reduction of motion sickness with an enhanced placebo instruction: an experimental study with healthy participants. Psychosom Med. 75, 497-504 (2013).
- Koch, K. L., Stern, R. M. Handbook of Electrogastrography. , Oxford University Press. (2004).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Levine, M. E., Muth, E. R. Gastrointestinal Response. Handbook of Psychophysiology. Cacioppo, J. T., Tassinary, L. G., Berntson, G. , Cambridge University Press. New York, NY. (2007).
- Davis, R. C., Garafolo, L., Gault, F. P. An exploration of abdominal potentials. J Comp Physiol Psychol. 50, 519-523 (1957).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Vasey, M. W. Electrogastrography: current issues in validation and methodology. Psychophysiology. 24, 55-64 (1987).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Lindblad, I. M. Spectral analysis of tachygastria recorded during motion sickness. Gastroenterology. 92, 92-97 (1987).
- Miller, K. E., Muth, E. R. Efficacy of acupressure and acustimulation bands for the prevention of motion sickness. Aviat Space Environ Med. 75, 227-234 (2004).
- Williamson, M. J., Thomas, M. J., Stern, R. M. The contribution of expectations to motion sickness symptoms and gastric activity. J Psychosom Res. 56, 721-726 (2004).
- Levine, M. E., Stern, R. M., Koch, K. L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. Psychosom Med. 68, 478-486 (2006).
- Aslaksen, P. M., Myrbakk, I. N., Hoifodt, R. S., Flaten, M. A. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain. 129, 260-268 (2007).
- Weimer, K., Enck, P., Klosterhalfen, S. Gender effects in placebo responses. Z Med Psychol. 19, 146-153 (2010).
- Golding, J. F. Motion sickness susceptibility questionnaire revised and its relationship to other forms of sickness. Brain Res Bull. 47, 507-516 (1998).
- Aslaksen, P. M., Bystad, M., Vambheim, S. M., Flaten, M. A. Gender differences in placebo analgesia: event-related potentials and emotional modulation. Psychosom Med. 73, 193-199 (2011).
- Hunter, A. M., Cook, I. A., Leuchter, A. F. Impact of antidepressant treatment history on clinical outcomes in placebo and medication treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 30, 748-750 (2010).
- Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., Price, D. D. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain. 145, 36-44 (2002).
- Eippert, F., Finsterbusch, J., Bingel, U., Büchel, C. Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science. 326, 404 (2009).
- Rief, W., Nestoriuc, Y., Weiss, S., Welzel, E., Barsky, A. J., Hofmann, S. G. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 118, 1-8 (2009).
- Nusslock, R., Young, C. B., Damme, K. S. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: assessment and treatment implications. Behav Res Ther. , 0005-7967 (2014).
