Abstract
肺动脉高压（PAH）是一种疾病，影响远端肺动脉（PA）。这些动脉发生变形，导致右心衰竭。目前的治疗是有限的。生理学上，脉动血流是不利的脉管。响应于持续脉动应力，血管释放一氧化氮（NO）来诱导血管舒张自我保护。基于这一观察，本研究开发的协议，以评估一个人工肺脉动血流是否能诱导肺动脉压的编号为依赖性减少。一组小猪暴露于慢性缺氧3周和相比仔猪的对照组。每周一次，仔猪进行超声心动图检查，以评估PAH的严重程度。在缺氧暴露结束时，仔猪经使用一种脉动导管脉动协议。之后被麻醉并为手术准备，仔猪的颈静脉分离并在CAtheter通过右心房，右心室和肺动脉，下放射线控制引入。肺动脉压（PAP）的前（T0）测定，（T1）和后（T 2）的搏动协议30分钟后立即使用。已证明，这种脉动协议是经由NO依赖性机制诱导显著减少平均PAP的安全和有效的方法。这些数据开辟PAH的临床管理的新途径。
Introduction
肺动脉高血压是一种威胁生命的疾病，影响肺血管。有协议认为增加血管收缩剂（内皮素，血清素）和血管扩张剂的减少（NO，前列环素）之间的不平衡有助于PAH的发展领域。随着时间的推移，这种亲缩窄型演变成一个复杂的亲增殖和抗凋亡表型，促进血管病变的发展1。
长时间暴露于血管收缩导致的[Ca 2+]一个显著和持续增加i的肺动脉平滑肌细胞，允许几个钙调节转录因子，如NFAT 2-4的活化，促进PASMC增殖和耐一细胞凋亡表型5。这种表型导致肺血管病变，有助于增加在两个PA压和肺动脉水库istance，最终导致致命右心脏衰竭6。
目前，存在着逆转PAH虽然有几个是改善生活7患者的生存质量提供任何治疗。在这些处理中，吸入NO治疗的有效性已经被证实，但由于其半衰期短的，很难在临床实践中使用。出于这个原因，更稳定和持久的治疗方法已被优选的，如前列环素类似物，或内皮素受体 阻断剂7。为了开发更好的治疗方法，有必要改进和扩大PAH的病理生理学的知识。
搏动是公知的刺激激活切应力诱发的血管扩张，保护从高压侧流损伤8,9-非弹性远端动脉。在PAH的二次模型来体肺分流手术，努尔等证明肺内剪STRESS介导的血管内皮功能的增强10。几个研究已经证明，NO，前列环素和ET-1的表达是紧密的变化脉动流调节。实际上，适度增加脉动流增加eNOS活性和前列环素的水平，这两者都降低了肺动脉高压。脉动流调制可能牵连PAH的病因和人为地增加这是一个有吸引力的和新颖的肺循环中增加NO和前列环素的生产方式。
本研究旨在评估10分钟搏动的影响，用流动的血流动力学测量了新开发的脉动导管在肺动脉高压（PH）模型在仔猪在其中缺氧已致。据推测，增加肺动脉搏动引起肺动脉的血管舒张，因此降低肺动脉压力。
右心脏猫heterization（RHC）是诊断的关键临床干预和随访PAH患者。事实上，它是诊断肺动脉高压，并允许医生评估血管反应性11,12以及疾病进展的最可靠的方法。其实每一个PAH患者接受RHC几次。本研究在大型动物的目的是展示脉动导管的疗效和安全性评估和有规律RHC过程期间处理的PAH。因为脉动导管已经上市和RHC是在PAH患者常规进行，该研究提供了所有能够迅速进行临床试验所需的信息。
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Protocol
注：本研究通过授权伦理委员会数CEEA34.PB.103.12。
1.使用仔猪作为动物模型
- 执行在两个组（每组6只），匹配性别，年龄（15±3个月）和重量（30±10公斤）（对照组和慢性缺氧（CH）基团）的条款。房子的CH组3周低压氧舱（0.4大气压），并在房子常压定期（1大气压）的条件下，对照组。
- 使用低压室 组成的有机玻璃箱的与2平方米足迹和1.6米的高度， 如图1。
- 连续监测和保持为18℃的温度和0.4大气压的压力。确保有足够的通风用真空泵，使8 立方米每小时的空气更新率。
- 将两种动物在适当的枯枝落叶室。每48小时，返回在框中的压力为常压一半条件一个小时清洗中，在两种动物的存在下，与盒保持closedto防止它们逃逸。诱导性肺动脉高压的这种方法已被广泛证实13。
- 麻醉动物的
- 麻醉的仔猪具有初始静脉注射硫喷妥钠（10毫克/公斤），并通过连续吸入异氟烷（1.5至3.5％）的维持麻醉。应用两滴卡波姆凝胶进入小猪的眼睛，以防止角膜干燥。
- 将动物在其前腿绑在一弯曲位置以露出胸部左侧卧位。清洁用肥皂和水的皮肤，然后用刮电动剃须刀，以消除任何毛发，可以通过胸部妨碍超声波的穿透力。
- 超声心动图
- 通过超声心动图监测PAH的发展纵向和非侵入性。每周使用3兆赫传感器执行回声。建议奥德心电图通过将3个电极上的右侧和左侧爪子和右侧胸部。
- 在使用多普勒探头三种不同的发生率（纵，短轴和心尖）记录二维和M模式图像数据。持探针在第四和第五左侧肋间空间之间的右手和地点。慢慢地移动探头上下，旋转它左，右，直到一个良好的图像分辨率获得用于不同心脏结构（ 即该隔膜）。声学窗口稍有不同从一个动物到另一个取决于心脏的胸部的位置。
- 记录的心电图，同时为每个发生率和至少10个心动周期，以使离线分析。舒张末期被定义为在所述心动周期与心电图上的Q波的开始重合的点。收缩末期恰逢T波的发生。
- 衡量一个二尖瓣和三尖瓣血流鉴于皮卡尔多普勒超声。将多普勒探头在胸骨柄sterni的尖端;采样区位于刚刚阀门上面记录血流渡阀。
- 心动周期多普勒血流仪中记录的血流速度，以获得速度 - 时间积分血流通过二尖瓣和三尖瓣和主动脉和肺动脉瓣的。使用ECHOGRAPH的视频图形阵列在25每秒的帧速率来存储，以获得由ECHOGRAPH提供固定的图像或图像序列的图像。
- 测量的尺寸和使用的测量仪器的心脏腔的表面面积，并建议通过集成到ECHOGRAPH按照国际建议14的软件的表面区域的轮廓。
- 舒张和收缩由TM（时间运动）记录在短轴发病14期间测量的右心室游离壁的厚度。
- MEA确保肺动脉根直径在上短轴视图14的肺动脉瓣的尖端。
- 测量隔膜和左心室舒张TM中运动上在心电图上和在收缩在心电图上14的T波的末端的Q波的开始的纵向视图中后壁。
- 测量左室舒张末期内径（LVEDD），左室收缩末期内径（LVESD）。计算使用公式FS（％）=（LVEDD-LVESD）/ LVEDD短轴缩短率（FS）。测量主动脉的直径和右和左心房的表面积。
- 从速度-时间积分二尖瓣和三尖瓣血流量，测量以下：E和A峰，E峰减速半时间的最大振幅，时间流动，速度，时间指数14。
- 从肺动脉多普勒测量，测量以下：最大速度，提升半的时间，流量持续时间和积分14。
- 评估使用辛普森15的方法左心室容积。
- 存储数据在对整个集团后续的统计分析数据库的每个仔猪。
2.右心导管
- 动物准备
- 脉动导管放置之前，猪3星期置于低压室，以诱导肺动脉高压。
- 快动物手术前24小时（24小时为固体食物，8〜12小时的水）。
- 24小时前RHC，有一支训练有素的兽医进行麻醉前的临床检查，评估粘膜颜色，毛细血管再充盈时间，全球肺癌和使用听诊器心脏功能和体温用直肠体温计。
- 感应Ó之前施用的咪达唑仑（肌内，0.5毫克/千克）和盐酸吗啡（肌内，0.1毫克/千克）15至30分钟的注射˚F麻醉。感应每4至6小时期间重复注射吗啡盐酸盐（0.05至0.5毫克/千克，肌肉注射）的。
- 通过初始推注5mg / kg的然后通过局部注射施用硫喷妥钠（10毫克/公斤，静脉内），直到它是有效的。由包按照此和面罩通气，直至气管插管。
- 仔猪插管
- 润滑与pramocaine硅胶管。插入金属手写笔入管变硬并有利于气管插管的过程。
- 轻触眼睑，以确保深麻醉。由喉部直接可视化使用喉镜，以提高舌头，避免伤到声带进行气管插管。充气管球囊，以防止反流有关的问题。
- 控制呼吸频率为每分钟10-12次呼吸; 7-10毫升/千克当前卷，25〜30厘米的H 2 O和2秒的吸气阶段带有正Ê吹入压力5厘米H 2 O的第二呼气压力
- 麻醉动物用异氟烷在100％的氧气（感应3-5％的2至3升/分钟，维持在1.5-2.5％的氧气流以1升/分钟氧气流量）。适用卡波姆凝胶角膜如步骤1.5.1。
- 插入一个肝素导管进入尾耳动脉经皮下输注绿色套管固定就位用缝合针（5毫升0.9％盐水的掺有5000国际单位/毫升肝素）。
- 注入乳酸林格氏溶液（10-20毫升/公斤/小时）。
- 将动物在一个稍微倾斜的体检表。保持头部稍微倾斜向下，促进唾液流动。
- 监控
- 每隔5分钟，检查并在个别麻醉病例报告记录下列值：粘膜颜色和毛细血管再充盈时间，下颌肌张力和眼球位置，瞳孔缩小/瞳孔散大，眼睑反射。
- 持续监测心脏和respira保守党率，脉搏血氧饱和度，体温和心电图。插入动脉插管插入股动脉。插入一个大口径长10厘米的导管，插入股动脉和监控系统血压。
- 设置脉动导管
注意：此型医疗装置包括两个导管放置侧由端和焊接在一起。第一个的末端部分被连接到一个标准的气球，直径为20毫米和5毫升的最大体积容量。第二导管能够插入电线以方便定位在肺动脉。该装置为750mm长，0.035内部表和12 Fr的外径- 对于该实验，用小哈佛683动物呼吸机，其中放气和正压期间施加有源真空到气囊在充气期间，为2.5毫升每脉冲的体积进行脉动。使用氦气作为喷射气体的球OON泵，以防止气体栓塞。
- 连续记录心电图表面的描记协议期间记录任何心脏节律紊乱。在左股动脉中，连接的传感器设备，以一个20号的导管，连接到血液动力学监测系统。
- 右心脏导管插入术
- 洗脸，刮胡子动物的脖子。用清洁纱布敷用皮肤消毒液（聚维酮碘擦洗）皮肤。划定的手术部位，放置无菌单周围右肩和胸骨柄sterni之间的右颈。
- 使4cm的纵行切口用无菌剪刀右肩和柄sterni之间的中途。
- 小心地用钳子取出皮肤和肌肉层。然后轻轻取出周围静脉超过大约5厘米长的结缔组织。片段中的远侧，以防止出血。将粘合剂绕丝PRoximal侧，以便能够控制后半部分中的静脉的开口。
- 使用特定小很尖凿，切静脉半横向。确保切口边缘整齐。使用细沫，提高切口的一边，轻轻地按压导管插入静脉的近侧。控制出血与粘合剂线。
- 引入导管进入颈内静脉，并通过上腔静脉，右心房，右心室，最后，肺动脉相继推。
- 记录的压力超过10稳定的心动周期，每个心腔和肺动脉（T 0）。测量心脏血液流动三次以1分钟的间隔。
- 定位的气囊导管在根据放射线控制肺动脉。充气和放气的气球（脉动）用氦气1厘米3。继续脉动10分钟。超过10稳定心动周期记录的压力，在每个心脏腔和肺ARTERY和测量10分钟后（T1）的心脏的血流。
- 再次测量心脏血流搏动协议（T2），30分钟后。
3.无测量
- 连接道格拉斯袋呼出的呼吸气体出口管，直到它被完全填充。将它放置在管内一个没有气息分析仪。
- 慢慢地，不断地通过压缩弹性道格拉斯包迫使呼出的空气进入分析仪。测量袋流出通过分析仪的流量计，以保持恒定的流量。
4.组织学测量
- 在麻醉下，注入30毫升Dolethal的（安乐死注射液）到搏动导管置于心脏。
- 立即安乐死后，打开胸部纵向锯开胸骨柄，稍微动心脏按住右肺部。然后用解剖剪刀，切两2〜3厘米的MI 3个样品肺ddle叶。
- 卡扣冷冻在液氮中一个样品并储存在-80℃。固定在3.7％多聚甲醛中24小时的第二样品，然后嵌入石蜡进行后续组织学分析。
- 执行如先前所述16组织学测量。测量PA壁厚如下：2次测量/动脉血管10 /仔猪和6头/组。
- 进行统计分析。数值表示为倍数变化±SEM表示。
- 为了比较两种方法，使用非配对t检验。为了比较两个以上的装置，可使用单向ANOVA，然后通过一个唐恩的测试。在P <0.05为差异有显著（*）。
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Representative Results
增加肺动脉脉动流改善大鼠慢性缺氧性肺动脉高压的仔猪
之前暴露的动物的增加脉动流，超声被用于非侵入性地检查该仔猪已经开发肺动脉高压。 如图2三周慢性缺氧诱发的肺动脉高压的仔猪，其特征在于一个显著降低肺动脉加速时间（多普勒），并增加了右心室肥大（M型）的开发。在RHC，双方右心室收缩压（RVSP），平均PA压微创测量证实肺动脉高压的慢性缺氧小猪与控制仔猪（T0值）（ 图3）的存在。在右心室舒张压是-3±1毫米汞柱，在对照组和-2±1多环芳烃组和心房压力为-4±2毫米汞柱在EACh组。全身压力为106±13 VS 95±18毫米汞柱，在对照组与多环芳烃基。肺动脉高压是通过对组织学切片的血管重塑的定量确认。评估对肺动脉高压脉动流的可能的治疗效果，以脉动导管用于产生人工搏动肺血流10分钟。 如图3的增加引起的一个显著减少在两个RVSP 10分钟的脉动流和平均PA压（T1值）相比，基线（T0值）。由于心输出量没有变化，搏动由26±3％降低血管肺动脉阻力在对照组和41±4％的多环芳香烃基中。为了确保在PA压的降低是持续一段时间，将动物在其中右导管没有产生进一步的脉动流留在地方另外30分钟。如图（T2值），这两个RVSP和平均PA的压力继续下降比较基准（T0值）。应当指出的是，全身血管参数并没有受到影响，在肺动脉脉动流的生成和既不全身压力也不心输出显著改变。
呼出气NO测定6慢性缺氧小猪（T0）和人造脉动流（T2）的生成后40分钟。这一初步结果，需要被确认 - 表现出显著（P <0.001）增加呼出NO 2±1 ppm到22±8ppm的。
最后，脉动流显示对循环ET-1和5-HT的水平，这表明在PA压力降低，主要是由于增加了NO的生成没有显著的影响。
图1：直径克议定书，与所需的设备缺氧箱（ 一 ）图。 （ 二）时间安排实验。 Echocardiographs是每周进行3周前，中，后缺氧。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2：超声心动图检查结果分析的典型测量非侵入性。 （A） 的在3周慢性缺氧暴露（0.4大气压）（W1，W2，W3），在心脏速率修改被观察为右心室肥大逐步增加（B）。此外，肺动脉加速时间（PAAT）的测量（C）表明，在PAAT PAH pigl显著下降ETS为PAH的进展，而没有修改发生在对照组。适应于少数动物有关进行的方差分析统计分析（* P <0.05; ** P <0.005; *** P <0.001）。 请点击此处查看该图的放大版本。
图3：肺动脉高压逆转继搏动导管曝光（A）仔猪暴露于搏动导尿10分钟。平均肺动脉压（PAPcm H 2 O）之前（T 0）进行评价，之后立即（T1）和脉冲（T2）后30分钟。每次，测定压力超过10稳定的心动周期，以获得对结果的代表值。 （二）血管remod鹅岭进行了量化，并在PAH仔猪增加相比，仔猪的控制。适合于少数动物而言，进行的方差分析进行统计分析（* P <0.05; ** P <0.005; *** P <0.001）。
图4：搏动导管没有修改血流参数的全身收缩压（A）和心输出量（B）是在PAH前评估和控制的仔猪，中，搏动协议之后。的基团和不同的时间之间没有观察到显著差异。 （C）的收缩肺动脉压测量（毫米汞柱）由右导管在T0，T1和T2。适合于少数动物而言，进行的方差分析进行统计分析（* P <0.05; ** P <0.005; *** P <0.001）。ww.jove.com/files/ftp_upload/52571/52571fig4large.jpg“目标=”_空白“>点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
对于第一次，它已被证明其在变化肺脉动流被因果相关的PAH的继发慢性缺氧暴露的发展。这种转换方法提供的证据表明诱导人工增加使用一个特别设计的导管肺脉动流改善肺动脉高血压，可能是通过增加NO的产生。
这些发现不仅原来，他们是伟大的治疗意义也证明了内源性NO的产生可以机械，安全地刺激了肺循环中，而不会影响系统的功能。研究设计符合最新的临床前研究建议，肺动脉高压，最近已建议对大型动物试验前的新方法在诊所采用。这些研究结果的平移潜力是非常高的。
然而，病理生理PAH的机制不是唯一的。五个不同群体之间的PAH分类区分。第三组代表内侧肥厚继发于慢性缺氧。虽然它可以被包括在该组中，该模型不完全代表人类的PAH。人类的PAH继发于慢性缺氧主要与慢性支气管炎，其中支气管和肺实质的病变诱导外周肺到全身分流。这些分流器经由不同，在模型中使用的机制诱导低氧血症。这里，模型更接近生活在高海拔比肺病。然而该模型的心脏血流动力学接近那些在人体中：同一心脏速率，同心输出量和相同肺动脉压。
先前的研究努尔等证实冠状动脉17和肺循环血管扩张10继发脉动。其PAH的模型是一个体肺分流术。体肺s狩猎增加在肺动脉的血流。这是我们的观点，即放置气球在肺动脉创建一个障碍右心室射血可能干扰在肺动脉压在他们的实验中观察到的减少。正是出于这个原因，被选为PAH的模式，不影响心输出量。相反，心脏的血流量保持在整个不变 实验。
而且，他们的实验条件有很大的不同，因为该动物的胸部应用搏动的，它修改正常通风和肺循环期间被手术打开。因此，很难比较两个实验。
该机制，通过该搏动降低PAH尚未得到证实。由努尔进行的研究显示，增加了E-NOS，而我们表现出增加的呼出NO。这两个结论都强烈暗示作用解放军由NO的PAH减速机构YED。然而其他介质可以涉及18。这将是执行进一步的研究，以检查涉及脉动引起的血管扩张的生物标志物是有用的。
NO交付已被报道为肺动脉高压患者有益19-21。然而，编号有因此在很短的半衰期和其用于治疗患者涉及一个复杂的过程。此外，需要的不是继发脉动流的发布更明确地表现出来。和增加的eNOS由诺尔但不是在研究进行的研究中观察到的全身性血管舒张表明有必要进行进一步的研究探讨NO释放诱导搏动和其血管舒张作用。这是另一个原因为什么没有治疗尚未应用于临床实践。
右心脏导管插入术是用于评估疾病的严重程度，并监测patien的标准程序牛逼治疗16,18。它是使用脉动导管，而不是常规的导管完全可行的。这将不需要任何额外的程序，并且可以用来评估PAH的严重程度以及治疗的患者和改善其状况。该技术的另一个优点是，它具有很少，如果有的话，毒性作用。由于这些设备通过诱导生理过程NO的生成，与其他疗法的任何有害的相互作用是不可能的。因此，脉动导管可迅速，安全地用于需要持续治疗的患者。
虽然新颖，这项研究的结果证实在谁开发继发性肺动脉高压左心脏衰竭的病人做以前的意见。事实上，肺动脉高压患者的慢性充血性心脏衰竭具有发病率和死亡率进行了心脏移植一个显著的风险。托瑞-Amione 等人 22观察第在谁收到左心室辅助装置脉动患者肺动脉压力的下降显著，使他们有资格获得心脏移植。虽然这项研究没有探讨，NO释放或许可以解释的改善肺的压力，因为在这项研究中。这项研究不仅证实了先前的调查结果，但建议使用脉冲式导管也应在左侧心脏衰竭的病人谁开发的高临床意义继发性肺动脉高压进行探讨。
尽管是非常有前途的，这项研究也有一些局限性。首先，该装置的功效只被测试过的肺动脉高压一个模型。目前，很少有大型动物肺动脉高压模型23。关键是要开发新的车型。在由托雷- Amione 等 22关于继发性肺动脉高压的调查结果，一个肺动脉高压模型相关联ð与左心脏衰竭会有很大的治疗意义。对NO释放脉动导管的作用，估计通过测量经由编号为循环PA中呼出NO和不直接。厄兹坎等人 24表明，呼出气NO为NO的PA的循环内的量的一个良好指标。事实上，在他们的研究中，他们证明了呼出NO的PAH患者与控件和减少刺激NO生成使用依前列醇PA的反映在呼出气NO。这意味着，呼出NO测量是估计NO水平在循环PA的一个有效方法。这项研究还测量了PA的压力超过30分钟，但长期影响（周，月，年）还没有研究过。分享此技术将允许其他团队测试不同的协议（ 即组合与其他治疗方法），分析它的收益，也许发现的不良影响。总之，我们希望这项研究可能会导致快速，安全地使用设备的人PAH患者。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Drugs for anesthesia | |||
| sodium thiopental, THIOPENTAL SODIUM | Abbott, France | 0000071-73-8 | powder 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| isoflurane, FORANE | Abbott, France | 05260-05 | glass bottle 250 ml 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| midazolam, Hypnovel | Accord Healthcare | Vidal | injectable ampoules 1mg/ml 45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France |
| pramocaine,TRONOTHANE 1% | Laboratoires LISAPHARM | Vidal | Gel appl locale T/30g 3, rue Scheffer. 75016 Paris. |
| morphine chlohydrate Lavoisier | CMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAIS | Vidal | injectable ampoules 7, rue Labie -75017 Paris - France |
| Acrylates Copolymer-Carbopol® Aqua SF-1 Polymer | Lubrizol | gel appl local Elysées La Défense 19 le Parvis 92073 Paris la défense |
|
| Material | |||
| Ventilateur Harvard 683 | Harvard apparatus | Harvard apparatus | DRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine |
| Echographe Voluson E8 with a 3.5 MHz probe | General Electric | GEHealthcare | DRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine |
| Pulsatil Catheter | Cardio inovating system | Cardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Paris, France 75002 | |
| NO breath Analyseur | Respur | Respur | 26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France |
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