Introduction
Depression ist eine lebensbedrohliche psychiatrische Störung und eine große öffentliche Gesundheit betreffen weltweit mit einer Häufigkeit von 5% und einer Lebenszeitprävalenz von 15-20%. Darüber hinaus wird geschätzt, dass bis zum Jahr 2020 Depressionen in den ersten drei Beiträge zur Krankheitslast 1,2 sein. Depression ist mit Behinderung verbunden sind, verringert die Lebensqualität, erhöhte Gesundheitskosten und wird für viele Krankheiten, einschließlich Herz-Kreislauf, Stoffwechsel und neuropsychiatrischen Störungen 3,4 .Current pharmazeutisch-therapeutische Behandlungen Wirksamkeit begrenzt und werden im Zusammenhang mit als Hauptrisikofaktor viele schädliche Nebenwirkungen 5,6. Daher bleibt ein besseres Verständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankung neben der Entwicklung von innovativen und verbesserten Behandlung entscheidend. Daher sind Tiermodelle wesentlichen zum Vorschieben Forschung auf diesem Gebiet.
Es gibt viele Modelle für die Untersuchung dieser Erkrankung (verwendet <em> zB Saccharose Präferenztest, Schwanz Suspensionstest) mit dem Zwangsschwimmtest (FST, der auch als Porsolt-Test nach der Entwickler dieser Modell 7,8 bekannt), einer der am häufigsten verwendeten Tests 7,9-12.
Während der FST ein Tier in einem Behälter mit Wasser aus dem sie nicht entweichen können gefüllt war. Das Tier wird zuerst versuchen zu fliehen, aber schließlich wird Immobilität (dh schwimmend mit dem Fehlen einer Bewegung mit Ausnahme derjenigen, für die Führung der Nase über Wasser erforderlich) aufweisen. Die FST ist ein sehr beliebtes Modell in Tierversuchen für eine Reihe von Gründen. Zunächst geht es um die Exposition der Tiere auf Stress, von dem gezeigt wurde, eine Rolle in der Tendenz für die Hauptdepression 12-14 haben. Außerdem Depression wird oft als mangelnde Fähigkeit, mit Stress 15-17 behandeln angesehen. Zweitens pharmakologische Behandlung mit Antidepressiva vor der Prüfung hat sich gezeigt, Unbeweglichkeit in der FST <reduzierensup> 18-23. Daher wird häufig als Screening-Test an neuen Verbindungen mit potentiellen antidepressive Eigenschaften 15-17,24 verwendet. Zusätzlich kann die FST ist gezeigt worden, einige der Faktoren, beeinflußt werden oder durch Drücken in Menschen verändert, wie beispielsweise Veränderungen bei der Nahrungsaufnahme, Schlafanomalien und gemeinsam Drogenentzug-induzierte Anhedonie 15-17,24. Dies ist auch der Grund, warum dieser Test wird manchmal verwendet, um depressive Verhalten in mutierten Mäusen, mit Zunahme oder Abnahme der basalen Unbeweglichkeit zu bewerten (im Vergleich zur "Wildtyp" Mäuse) 25,26.
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Protocol
HINWEIS: Alle Versuchsprotokolle wurden durch das Internationale Komitee für Animal Care und Verwenden in Israel zugelassen. Alle Anstrengungen wurden unternommen, um die Zahl der verwendeten Tiere und ihr Leiden zu minimieren.
1. Vorbereitung für die Zwangsschwimmtest
- Verwenden Sie zwei benachbarte Zimmer. Verwenden Sie ein Zimmer als "Warteraum" für den Verhaltenstests halten die Tiere vor, und die andere für die Durchführung des Verfahrens.
- Bereiten transparenten zylindrischen Glasbehälter (die einzige Beschränkung für die Anzahl von Behältern ist der Raum vorhanden) mit den Maßen 50 cm in der Höhe und einem Durchmesser von 20 cm.
HINWEIS: Es ist möglich, mehrere Tiere gleichzeitig im selben Raum ausgeführt werden. Wenn dem so ist, trennen Sie die Behälter voneinander mit einem dunklen Bildschirm, so dass die Tiere nicht während des Verfahrens gegenseitig sehen. - Bereiten Videokamera (s) vor der Container, so dass jede Kamera nimmt ein oder mehrere Behälter in einer Weise, dass wkrank ermöglichen die klare Beobachtung des Verhaltens der Tiere später beim Betrachten der Aufnahmen.
- Bereiten sauber Trocknen Käfigen, Wärmelampen und Wärmekissen für die Tiere, die die Prozedur beendet ist, um Unterkühlung zu vermeiden. Sicherstellen, dass der Boden des Käfigs hat Löschpapier und ändern Sie es, wenn es nass wird. Stellen Sie die Käfige, in den Testraum.
HINWEIS: Achten Sie darauf, nicht auf Tiere aus verschiedenen Käfige mischen, während sie in den transienten Trocknen Käfigen bleiben.
2. Tier Handhabung Vor der Prüfung
- Haustieren in einem Raum mit 12 Stunden Licht / Dunkel-Zyklus.
- In den Tagen der Versuchsdurchführung geben den Tieren freien Zugang zu Nahrung und Wasser, mit Ausnahme des bestimmten Zeitpunkt in der Prozedur Zimmer verbracht.
- Bei der Verwendung von Ratten, behandeln die Tiere für ca. 2 min Tag, 5 Tage vor dem Beginn der Versuchsdurchführung.
3. Ausbildungsordnung
DieVerfahren wird anders für Ratten und Mäusen durchgeführt.
HINWEIS: Für die beiden Mäuse und Ratten, Tiere beobachten, während sie im Wasser zu allen Zeiten. Für den Fall, erscheint ein Tier zu schweren Beschwerden (zB sehr müde, kann nicht bleiben bis float) entfernen Sie das Tier aus dem Wasser und schließen es aus dem Experiment.
- Bei Mäusen - Es ist eine Sitzung 6 min lang in Pretest (die ersten 2 min) und Test (die letzten 4 min) unterteilt.
- Damit die Mäuse in die Testumgebung zu gewöhnen, die Tiere transportieren, in ihre Käfige mindestens 30 Minuten vor dem Verhaltenstests in den Warteraum.
- Füllen Sie die Flaschen mit Leitungswasser bei 25 ° C und stellen Sie die Wassertiefe nach der Maus 'Größe, so dass es den Boden des Behälters nicht berühren können mit den Hinterbeinen.
- Den Zylinder mit der Nummer des Tieres für den Zweck der Identifizierung des Tieres kenn später beim Betrachten des Filmmaterial.
- Schalten Sie die Videokamera / s und legen Sie dann jede Maus in die wassergefüllten Zylinderbehälter für 6 min.
- Nach 6 Minuten vergangen sind, müssen Sie die Kamera / s aus, ziehen Sie die Maus aus dem Behälter und legen Sie sie in der Übergangstrocknung Käfig mit der Wärmelampe über ihm und dem Heizkissen darunter. Die Mäuse sollten genau und kontinuierlich überwacht werden, während der Genesung in diesem Käfig. Zu diesem Zweck ist es möglich, ein Thermometer auf der Ebene der Mäuse legen, um sicherzustellen, dass die Temperatur in dem Käfig ist 37 ° C nicht überschreiten. Auch, stellen Sie den Käfig, so dass nicht alles fällt unter die Lampe oder über das Pad; dies ermöglicht die Maus, um an einem kühleren Bereich zu verschieben, falls gewünscht.
- Wechseln Sie das Wasser nach jeder Sitzung, um einen Einfluss auf die nächste Maus zu vermeiden.
- Für Ratten - Es gibt 2 Sitzungen, 24 Stunden auseinander. Die erste Sitzung ist die Pre-Test-Stufe (15 min) und die zweite Sitzung ist die Testphase (5 min).
- Damit die Ratten auf die zu gewöhnenTesten für Umwelt, Verkehr, die Tiere in ihre Käfige mindestens 30 Minuten vor dem Verhaltenstests in den Warteraum.
- Füllen Sie die Flaschen mit Leitungswasser bei 23 ± 1 ° C und stellen Sie die Wassertiefe je nach Größe der Ratte, so dass er den Boden des Behälters nicht berühren können mit den Hinterbeinen.
- Den Zylinder mit der Nummer des Tieres für den Zweck der Identifizierung des Tieres kenn später beim Betrachten des Filmmaterial.
- Platzieren Sie jede Ratte im Wasser gefüllten Zylinder Behälter für 15 min.
- Nach 15 Minuten sind vergangen, entfernen Sie die Ratte aus dem Behälter und legen Sie sie in der Übergangstrocknung Käfig mit der Wärmelampe über ihm und dem Heizkissen darunter. Die Ratte sollten genau und kontinuierlich überwacht werden, während der Genesung in diesem Käfig. Zu diesem Zweck ist es möglich, ein Thermometer auf der Ebene der Ratte platzieren, um sicherzustellen, dass die Temperatur in dem Käfig ist 37 ° C nicht überschreiten. Auch, stellen Sie den Käfig, so dass nicht alle von ihm falls unter der Lampe oder über das Pad; dies ermöglicht die Ratte an einem kühleren Bereich zu verschieben, falls gewünscht.
- Wechseln Sie das Wasser nach jeder Sitzung, um einen Einfluss auf die nächste Ratte zu vermeiden.
Anmerkung: Dies ist das Ende des Vortestphase. - Vierundzwanzig Stunden später, damit die Ratten in die Testumgebung zu gewöhnen, den Transport der Tiere in ihre Käfige mindestens 30 Minuten vor dem Verhaltenstests in den Warteraum.
- Füllen Sie die Flaschen mit Leitungswasser bei 23 ± 1 ° C und stellen Sie die Wassertiefe je nach Größe der Ratte, so dass er den Boden des Behälters nicht berühren können mit den Hinterbeinen.
- Den Zylinder mit der Nummer des Tieres für den Zweck der Identifizierung des Tieres kenn später beim Betrachten des Filmmaterial.
- Schalten Sie die Videokamera / s und dann die Ratte im Wasser gefüllten Zylinder Behälter für 5 Minuten. Sicherstellen, dass jede Ratte wird in dem gleichen Behälter und Position im Raum wie am Vortag getestet. Nach 5 Minuten sind vergangen, schalten Sie die Kamera / s aus, nehmen Sie die Ratte aus dem Behälter und legen Sie sie in der Übergangstrocknung Käfig mit der Wärmelampe über ihm und dem Heizkissen darunter. Die Ratte sollten genau und kontinuierlich überwacht werden, während der Genesung in diesem Käfig. Zu diesem Zweck ist es möglich, ein Thermometer auf der Ebene der Ratte platzieren, um sicherzustellen, dass die Temperatur in dem Käfig ist 37 ° C nicht überschreiten. Auch, stellen Sie den Käfig, so dass nicht alles fällt unter die Lampe oder über das Pad; dies ermöglicht die Ratte an einem kühleren Bereich zu verschieben, falls gewünscht.
- Wechseln Sie das Wasser nach jeder Sitzung, um einen Einfluss auf die nächste Ratte zu vermeiden.
Anmerkung: Dies ist das Ende der Testphase.
4. Der Verhaltens Coding
Bei Mäusen, codieren die letzten 4 min definiert als der Testphase. Bei Ratten, die zu codieren 5 min von der Testphase.
- Code die Dauer der Zeit als "Immobile" verbracht, wenn die Maus schwimmmit dem Fehlen von jeglicher Bewegung außer denen, für die Führung der Nase über Wasser notwendig.
- Code die Dauer der Zeit, verbrachte "Struggling / Klettern", wenn schnelle Bewegungen der Vorderbeine sind zu beachten, dass die Vorderpfoten brechen die Oberfläche des Wassers.
- Code die Dauer der Zeit als "Schwimmen" ausgegeben, wenn die Bewegung der Vorderbeine und Hinterbeine in einem Kindermode beobachtet.
HINWEIS: Es ist möglich, eine alternative Möglichkeit verwenden, um dieses Verhalten zu codieren, dazu gehört auch ein zeitStichProbenBasis. Bewerten sie schwimmen, zu kämpfen oder Immobilität wie die Frequenz der Episoden auf 5 Sekunden Intervallen während der Testsitzung.
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Representative Results
Die folgenden Ergebnisse werden auf unveröffentlichte Daten aus unserem Labor beruht. In diesem Experiment wurden erwachsene weibliche ICR-Mäuse nach 3 Wochen der Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Escitalopram oder neuartige pflanzliche antidepressiven und Anti-Angst-Behandlung (NHT) getestet (für zusätzliche Informationen über die pflanzliche Behandlung, siehe 12 , 27,28). Einweg-ANOVA ergab, dass die Behandlung reduziert depressive Verhalten in der FST [F (2,58) = 4,88, p <0,05]. Einseitige Dunnet-Analyse ergab, daß die Behandlung mit entweder Escitalopram oder NHT reduziert depressive Verhalten in dem FST (siehe Fig. 1A für post hoc-Vergleiche). Die Behandlung erhöht auch kämpfen Verhalten in der FST [F (2,58) = 4,36, p <0,05]. Einseitig Dunnet-Analyse ergab, dass die Behandlung mit Escitalopram erhöht kämpfen Verhalten in der FST (siehe Abbildung 1B für Post-hoc-Vergleiche). Die Behandlung hatte keine Auswirkung auf Schwimm behavior [F (2,58) = 2,89, p> 0.05, 1C].
1A: Repräsentative Ergebnisse der Wirkungen der NHT und Escitalopram Behandlung (3 Wochen) auf Immobilitätszeit im FST (N: NHT = 19, Escitalopram = 19, Kontrolle = 21). * P <0,05, ** p <0.005.
1B: Repräsentative Ergebnisse der Wirkungen der NHT und Escitalopram Behandlung (3 Wochen) auf kämpfen Zeit in der FST. (N: NHT = 19, Escitalopram = 19, Kontrolle = 21) * p <0,05, ** p <0,005 .
1C: Representative Ergebnisse der Wirkungen der NHT und Escitalopram Behandlung (3 Wochen) am Schwimmzeit in dem FST (N: NHT = 19, Escitalopram = 19, Kontrolle = 21).
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Discussion
Die FST wird zur Behandlung depressiver artiges Verhalten zu überwachen und auf der Annahme, dass Immobilität reflektiert ein Maß behavioral despair 3 bezogen. Die wesentlichen Vorteile dieses Verfahrens liegen in der relativ einfachen Betrieb und schnelle Ergebnisse. Darüber hinaus ist seine Empfindlichkeit gegenüber einem breiten Spektrum von Antidepressiva, die ihn zu einem geeigneten Screening-Test ist eine der wichtigsten Eigenschaften, die zu ihrer hohen prognostische Validität 29. Wichtig ist, dass dieser Test auch zwischen Arzneimitteln, die nicht für die Behandlung von Depression richtet sind wie Benzodiazepine, die gezeigt wurde, dass Anti-Angst-Effekte 3,30 besitzen unterscheiden. Ein anderes Beispiel der Wert des FST bei der Untersuchung von Depressionen, die auch zu seiner Augenscheinvalidität, ist die Tatsache, dass Modelle von Prädisposition für Depressionen wurden gefunden, um die Unbeweglichkeit Verhalten beeinflussen. Zum Beispiel die Verwendung als Marker für depressive Verhalten in der genetischen Forschung. Genetische TiermodellenDepressionen wurden erfolgreich Zucht Nagetieren auf der Grundlage ihrer Unbeweglichkeit in der FST 32, was darauf hindeutet, dass die Immobilität wird durch einen vererbbaren Merkmal bestimmt, obwohl einige Stämme von Natur Hoch Unbeweglichkeit in der FST 33,34 dargestellt. Zusätzlich ist es wichtig zu erwähnen, dass die genetische Modelle, die nicht auf die Leistung in der FST basieren wurden auch gefunden bei der Bereitstellung von gültigen Modelle zum Studium depressive artiges Verhalten 35,36 erfolgreich sein. Neben der genetischen Forschung, hat die Unbeweglichkeit Verhalten im FST wurde gezeigt, in verschiedenen Tiermodellen, die mit einer Prädisposition zur Depression verbunden sind, wie frühe Exposition mit Stress 37,38, klinische Diabetes 39,40 und akuter Entzugs beeinflusst werden 41.
Trotz ihrer Rechtsmittelschrift haben Vorbehalte gegenüber seiner Konstruktvalidität, die Zweifel an ihm geworfen, ein Modell für die Depression auch angehoben. Zum Beispiel die Frage der chronischen augmentation Problematisch ist in diesem Test nicht, weil in der Realität die Patienten für mindestens einige Wochen behandelt werden, bevor sie eine Linderung ihrer Symptome 42-44 erfahren müssen. Das wirft die Frage auf, ob Unbeweglichkeit in der FST und Depression teilen die gleichen langfristigen adaptive Veränderungen in der neuronalen Schaltkreise, die die Auswirkungen von Antidepressiva beim Menschen zugrunde liegen. Mit dieser sagte, ist es wichtig, bei wesentlich geringeren Dosen als die erforderlich sind, um Wirkungen nach akuter Vergrößerung 24,45 induzieren erwähnen folgende chronische Behandlung, dass mehrere neuere Studien haben Wirkungen von Antidepressiva in diesem Test gezeigt. Eine weitere viel diskutierte Frage ist die genaue Bedeutung des Unbeweglichkeit Verhalten als eine Maßnahme, die die Symptome der Depression 18,25 widerspiegelt. Es ist wichtig zu beachten, dass die Unbeweglichkeit in diesen Tests scheint das Ergebnis der Unfähigkeit oder die Abneigung, Anstrengung eher verwalten als eine generalisierte Hypoaktivität sein. Dies ist von besonderer Bedeutung aufgrund der Tatsache, dassPatienten mit Depressionen zeigen, psychomotorische Beeinträchtigungen, insbesondere in den Tests die Dauer der Anstrengung 46 erfordern. Die aktiven Verhaltensweisen in diesem Modell (dh kämpfen und Schwimmen) könnte möglicherweise führen zu entkommen und als Folge zu verringern Stress, während das passive Verhalten (dh Bewegungslosigkeit) können Energie bewahren während der Wartezeit für eine mögliche Flucht. Wahl der das Verhalten des Tieres unterschiedlich und hängt von zahlreichen Faktoren ab (zB Pre-Belichtung, Energiestatus, Behandlung, etc.). SSRIs haben gezeigt, um den Übergang vom aktiven zum passiven Bewältigungsstrategien zu verschieben, während die Faktoren, die mit einer Depression verbunden gefunden wurden beschleunigen diesen Übergang 18. Darüber hinaus einige Fragen aufgeworfen worden in Bezug auf Unbeweglichkeit als gelehrter Prozess, was bedeutet, dass das Tier vielleicht erfahren, dass die beste Lösung wäre, passiv zu sein und warten, um aus dem Wasser, was als gelernt Unbeweglichkeit 47-49 beschrieben entfernt werden. However, könnte man behaupten, dass diese Sichtweise führt zu einer anthropomorphen Sicht dieses Modells. Zusätzlich wurde noch eine negative Korrelation zwischen mehr Unbeweglichkeit Dauer und Stresshormonen gefunden 50,51. Darüber hinaus wurden SSRIs gefunden Unbeweglichkeit in einem einzigen Testsitzung reduzieren folgende chronische Verabreichung an Ratten 52 oder auch nach akuter Gabe bei Mäusen 29 darauf hindeutet, dass in dem SSRIs angeht gelernt Immobilität scheint nicht eine Rolle spielen.
Ein weiterer wichtiger Gedanke ist die Rolle der aktiven Verhaltensweisen während des FST. Obwohl Unbeweglichkeit ist das Verhalten, das in der Regel in Artikeln dargestellt ist, wurde auch gezeigt, die anderen beiden Maßnahmen signifikant. Genauer gesagt, Antidepressiva, die serotonerge Neurotransmission erhöhen führte zu mehr Schwimmdauer während diejenigen, die gefunden wurden, um catacholaminergic Neurotransmission führte zu erhöhen, um mehr zu kämpfen Dauer 18. Dies kann uns helfen, difzieren die neurochemischen Mechanismen dieses Verhalten in verschiedenen Experimenten zugrunde liegt. Dies ist vor allem bei Ratten 53-56 beobachtet und kann die Ursache, dass in unseren Ergebnissen Exposition gegenüber dem SSRI Escitalopram führte zur Erhöhung der kämpfenden, aber nicht das Schwimmverhalten sein.
Darüber hinaus aufgrund der Tatsache, dass einige Antidepressiva zur Reduzierung der Bewegungsaktivität bekannt 18 und auch, daß Arzneimittel, wie psychomotorische Stimulanzien wurden gefunden, um Unbeweglichkeit in der FST 18,20,31 reduzieren, aber nicht wirksam sind zur Behandlung von Depressionen, wird folgendes empfohlen Vorform Bewegungsaktivität Tests neben der FST, um auszuschließen, dass die basale Aktivität ist nicht der entscheidende Faktor in diesem Modell. Außerdem wird durch die Scheu gegenüber der FST, ist es wichtig zu berücksichtigen, mögliche Einflüsse auf die Hirnstruktur / Funktion haben könnte, wenn Gehirn Analysen aus nach diesem Verfahren durchgeführt werden zu nehmen. Auch beim Vorformen einer Anzahl von Behavtens Tests, wenn die anderen Paradigmen nicht als anstrengend, ist es empfehlenswert, dass der FST wird der letzte Test, der durchgeführt wird, sein.
Zuletzt, obwohl in der Vergangenheit die Riefenbildung in diesem Verfahren wurde die Möglichkeit einer Vorspannung, die durch den Experimentator abgegeben wird es mehr und mehr üblich, bestimmte Software, die diesen Nachteil beseitigt 12,57,58 nutzen.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Computer | Dell | Intel® Core™ i3-2120 cpu @ 3.30 GHz, 4 GB ram | |
| Camera | VIDO | AU-CB422 | B/W CCD CAMERA http://www.vido-europe.com/products_detail.asp?id=33&pcategory=2 |
| Coding software | Biobserve | FST Analysis http://www.biobserve.com/products/fst/index.html |
|
| Heating lamp | Ikea | AA-19025-3 | ESPRESSIVIO 400.504.46 - 20W G4 Bulb http://www.ikea.com/ms/en_US/customer_service/assembly/E/E00050467.pdf |
| Heating pillow | Sachs | EF-188B | 38*38cm Heating pillow http://www.sachs.co.il/eng/lego_tree.php?instance_id=21&actions=show&id= 604 |
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