Introduction
La depressione è un disturbo psichiatrico pericolo di vita e un importante problema di salute pubblica in tutto il mondo, con una incidenza del 5% e una prevalenza una tantum del 15-20%. Inoltre, si stima che entro il 2020 la depressione sarà tra i primi tre contribuenti l'onere della malattia 1,2. La depressione è associata a disabilità, riduzione della qualità della vita, l'aumento dei costi relativi alla salute ed è considerato un fattore di rischio principale per molte malattie, tra cui cardiovascolari, metaboliche e disturbi neuropsichiatrici 3,4 .Current trattamenti farmaco-terapeutica hanno limitato l'efficacia e sono associati con molti effetti collaterali deleteri 5,6. Pertanto, una migliore comprensione della fisiopatologia di questo disturbo insieme con lo sviluppo di trattamenti innovativi e migliorati rimane fondamentale. Quindi, modelli animali sono essenziali per promuovere la ricerca in questo campo.
Ci sono molti modelli utilizzati per lo studio di questo disturbo (<em> eg test di preferenza saccarosio test di sospensione coda) con il test del nuoto forzato (FST, noto anche come test di Porsolt dopo l'autore di questo modello 7,8) essendo uno dei test più comunemente utilizzati 7,9-12.
Durante la FST un animale viene posto in un contenitore pieno d'acqua da cui non può sfuggire. L'animale sarà in primo luogo cercare di scappare, ma alla fine sarà presente l'immobilità (cioè galleggiante con l'assenza di qualsiasi movimento ad eccezione di quelli necessari per mantenere il naso sopra l'acqua). La FST è un modello molto popolare in ricerca animale per una serie di motivi. Innanzitutto, essa comporta l'esposizione degli animali a stress, che è stato dimostrato di avere un ruolo nella tendenza depressione maggiore 12-14. Inoltre la depressione è spesso visto come una mancanza di capacità di gestire lo stress 15-17. In secondo luogo, il trattamento farmacologico con antidepressivi prima della prova, è stato dimostrato per ridurre immobilità nel FST <sup> 18-23. Pertanto, è spesso utilizzato come test di screening per i nuovi composti con potenziali proprietà antidepressive 15-17,24. Inoltre, la FST ha dimostrato di condividere alcuni dei fattori che sono influenzati o alterati da depressione negli esseri umani, come ad esempio i cambiamenti dei consumi alimentari, alterazioni del sonno e anedonia 15-17,24 droga-ritiro-indotta. Questo è anche il motivo per cui questo test è talvolta usato per valutare il comportamento depressivo-simile nei topi mutanti, con aumento o diminuzione della immobilità basale (rispetto al 'wild-type' topi) 25,26.
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Protocol
NOTA: Tutti i protocolli sperimentali sono stati approvati dal Comitato Internazionale per cura degli animali e uso in Israele. Sono stati fatti tutti gli sforzi per ridurre al minimo il numero di animali utilizzati e le loro sofferenze.
1. Preparazione per la Swim test forzato
- Utilizzare due stanze adiacenti. Utilizzare una camera come una "sala d'attesa" per trattenere gli animali prima della prova comportamentale, e l'altra per l'esecuzione della procedura.
- Preparare contenitori di vetro cilindrico trasparente (l'unica limitazione per il numero di contenitori è lo spazio disponibile) misura 50 cm di altezza e un diametro di 20 cm.
NOTA: E 'possibile eseguire più animali contemporaneamente nella stessa stanza. Se è così, separare i contenitori tra loro con uno schermo scuro in modo che gli animali non vedranno l'altro durante la procedura. - Preparare videocamera (s) di fronte dei contenitori in modo che ogni telecamera percepisce uno o più contenitori in un modo che will consentire la chiara osservazione del comportamento degli animali in seguito durante la visualizzazione del filmato.
- Preparare gabbie essiccazione pulite, lampade di calore e pastiglie di calore per gli animali che hanno terminato la procedura per evitare l'ipotermia. Assicurarsi che il fondo della gabbia è carta assorbente e cambiarlo quando si bagna. Non mettere le gabbie in sala prove.
NOTA: Assicurarsi di non mescolare gli animali provenienti da diverse gabbie a casa, mentre hanno la dimora nelle gabbie di essiccazione transitori.
2. Animal Handling prima del test
- Animali domestici in una stanza con una luce 12 ore / ciclo scuro.
- Durante i giorni della procedura sperimentale invia animali libero accesso a cibo e acqua, tranne per il tempo specifico trascorso in camera procedimento.
- Quando si usano ratti, gestire gli animali per circa 2 minuti al giorno, 5 giorni prima dell'inizio della procedura sperimentale.
3. Procedura di formazione
IlSi opera in modo diverso per ratti e topi.
NOTA: Per entrambi i topi e ratti, osservare gli animali mentre sono in acqua in ogni momento. In caso di un animale appare in grave difficoltà (ad esempio molto stanco, non può rimanere fino float) togliere l'animale dall'acqua e la esclude dalla dell'esperimento.
- Per i topi - C'è una sessione 6 min lungo, diviso in pre-test (la prima 2 min) e test (l'ultimo 4 min).
- Affinché i topi per abituarsi all'ambiente di test, trasportare gli animali nelle loro gabbie a casa almeno 30 minuti prima del test comportamentali per la sala d'attesa.
- Riempire i cilindri con acqua di rubinetto a 25 ° C e regolare la profondità dell'acqua in base alle dimensioni del mouse ', in modo che non può toccare il fondo del contenitore con le zampe posteriori.
- Segnare il cilindro con il numero di animali ai fini dell'identificazione dell'animale in seguito durante la visualizzazione del filmato.
- Accendere il video della telecamera / s e quindi inserire ogni topo nel contenitore cilindro riempito d'acqua per 6 min.
- Trascorsi 6 minuti, spegnere la fotocamera / s, rimuovere il mouse dal contenitore e metterlo nella gabbia di essiccazione transitorio con la lampada di calore sopra di esso e il pad di calore sotto. I topi deve essere attentamente e costantemente monitorato, mentre il recupero in questa gabbia. A questo scopo è possibile collocare un termometro a livello dei topi per assicurarsi che la temperatura nella gabbia non superi 37 ° C. Inoltre, posizionare la gabbia tale che non tutto cade sotto la lampada o sul pad; questo permette al mouse per spostarsi in una zona più fredda se lo si desidera.
- Cambiare l'acqua dopo ogni sessione per evitare qualsiasi influenza sul successivo mouse.
- Per i ratti - Ci sono 2 sessioni, 24 ore di distanza. La prima sessione è la fase di pre-test (15 min) e la seconda sessione è la fase di prova (5 min).
- Affinché i ratti per ottenere acclimatati allatest ambiente, trasportare gli animali nelle loro gabbie a casa almeno 30 minuti prima del test comportamentali per la sala d'attesa.
- Riempire i cilindri con acqua di rubinetto a 23 ± 1 ° C e regolare la profondità dell'acqua in base alle dimensioni del ratto, in modo che non può toccare il fondo del contenitore con le zampe posteriori.
- Segnare il cilindro con il numero di animali ai fini dell'identificazione dell'animale in seguito durante la visualizzazione del filmato.
- Inserire ogni ratto nel contenitore cilindro riempito di acqua per 15 min.
- Dopo 15 min sono trascorsi rimuovere il ratto dal contenitore e posizionarlo nella gabbia essiccazione transitoria con la lampada di calore sopra di esso e il pad di calore sotto. Il ratto deve essere attentamente e costantemente monitorato, mentre il recupero in questa gabbia. A questo scopo è possibile collocare un termometro a livello del topo per assicurarsi che la temperatura nella gabbia non superi 37 ° C. Inoltre, posizionare la gabbia tale che non tutto falls sotto la lampada o sopra il pad; questo permette il ratto per spostarsi una zona più fredda se desiderato.
- Cambiare l'acqua dopo ogni sessione per evitare qualsiasi influenza sul successivo ratto.
NOTA: Questa è la fine della fase di pre-test. - Ventiquattro ore più tardi, in modo che i topi per ottenere acclimatati per l'ambiente di test, trasportare gli animali nelle loro gabbie a casa almeno 30 minuti prima del test comportamentali per la sala d'attesa.
- Riempire i cilindri con acqua di rubinetto a 23 ± 1 ° C e regolare la profondità dell'acqua in base alle dimensioni del ratto, in modo che non può toccare il fondo del contenitore con le zampe posteriori.
- Segnare il cilindro con il numero di animali ai fini dell'identificazione dell'animale in seguito durante la visualizzazione del filmato.
- Accendere il video della telecamera / s e quindi inserire il topo nel contenitore cilindro riempito d'acqua per 5 minuti. Assicurarsi che ogni ratto è testato nello stesso contenitore e la posizione nella stanza come il giorno precedente. Dopo 5 minuti sono trascorsi accendere la fotocamera / s, rimuovere il ratto dal contenitore e metterlo nella gabbia di essiccazione transitorio con la lampada di calore sopra di esso e il pad di calore sotto. Il ratto deve essere attentamente e costantemente monitorato, mentre il recupero in questa gabbia. A questo scopo è possibile collocare un termometro a livello del topo per assicurarsi che la temperatura nella gabbia non superi 37 ° C. Inoltre, posizionare la gabbia tale che non tutto cade sotto la lampada o sul pad; questo permette il ratto per spostarsi una zona più fredda se desiderato.
- Cambiare l'acqua dopo ogni sessione per evitare qualsiasi influenza sul successivo ratto.
NOTA: Questa è la fine della fase di test.
4. La codifica Behavioral
Per i topi, codificare l'ultima 4 min definita come la fase di test. Per ratti, codificare il 5 min della fase di test.
- Codice la durata del tempo trascorso come "Immobile", se il mouse è mobilecon l'assenza di qualsiasi movimento tranne quelli necessari per mantenere il naso sopra l'acqua.
- Codice la durata del tempo trascorso come "Lottando / arrampicata" se si osservano rapidi movimenti degli arti anteriori in modo che le zampe anteriori rompono la superficie dell'acqua.
- Codice la durata del tempo trascorso come "Swimming" Se il movimento di arti anteriori o posteriori degli arti in maniera bambini si osserva.
NOTA: È possibile utilizzare un modo alternativo per codificare questi comportamenti, questo include un metodo di tempo-di campionamento. Il tasso di nuoto, lotta o l'immobilità come la frequenza degli episodi a 5 sec intervalli per tutta la sessione di test.
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Representative Results
I seguenti risultati si basano su dati pubblicati dal nostro laboratorio. In questo esperimento, i topi femmina adulta ICR sono stati testati dopo 3 settimane di trattamento con l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) escitalopram o nuovo trattamento a base di erbe anti-depressivi e anti-ansia (NHT) (per ulteriori informazioni in merito al trattamento a base di erbe, vedere 12 , 27,28). One-way ANOVA ha rivelato che il trattamento ha ridotto comportamento depressivo-come nel FST [F (2,58) = 4,88, p <0.05]. Unilaterale analisi Dunnet rivelato che il trattamento sia con escitalopram o la NHT ridotto comportamento depressivo-come nel FST (vedi Fig. 1A per confronti post hoc). Il trattamento ha anche aumentato il comportamento lotta nel FST [F (2,58) = 4,36, p <0.05]. Unilaterale analisi Dunnet ha rivelato che il trattamento con escitalopram aumentato lottando comportamento in FST (vedi Figura 1B per confronti post hoc). Il trattamento non ha avuto effetto sul nuoto behavior [F (2,58) = 2,89, p> 0.05, Figura 1C].
Figura 1A: I risultati rappresentativi degli effetti della NHT e trattamento escitalopram (3 settimane) in tempo di immobilità nel FST (N: NHT = 19, escitalopram = 19, di controllo = 21). * P <0.05, ** p <0,005.
Figura 1B: I risultati rappresentativi degli effetti della NHT e trattamento escitalopram (3 settimane) in tempo lottando nella FST. (N: NHT = 19, escitalopram = 19, di controllo = 21) * p <0.05, ** p <0,005 .
Figura 1C: Reprrisultati esentative degli effetti della NHT e trattamento escitalopram (3 settimane) a nuotare tempo nella FST (N: NHT = 19, escitalopram = 19, di controllo = 21).
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Discussion
Il FST è utilizzato per monitorare il comportamento depressivo simile e si basa sul presupposto che l'immobilità riflette una misura di disperazione comportamentale 3. I principali vantaggi di questa procedura risiede nella sua relativamente facile funzionamento e risultati veloci. Inoltre, la sua sensibilità ad una vasta gamma di farmaci antidepressivi che lo rende un test di screening adatto è una delle caratteristiche più importanti che conducono alla sua elevata validità predittiva 29. È importante sottolineare che questo test può inoltre distinguere tra farmaci che non finalizzate per il trattamento della depressione, come le benzodiazepine, che hanno dimostrato di possedere effetti anti-ansia 3,30. Un altro esempio del valore della FST nello studio della depressione, che contribuisce anche alla sua validità faccia, è il fatto che i modelli di predisposizione alla depressione sono stati trovati per influenzare il comportamento immobilità. Ad esempio, il suo uso come marcatore del comportamento depressivo simile nella ricerca genetica. Modelli animali geneticidi depressione sono stati correttamente allevamento roditori sulla base della loro immobilità nella FST 32, suggerendo che l'immobilità è determinata da un tratto ereditabile, anche se alcuni ceppi hanno dimostrato innato alta immobilità nel FST 33,34. Inoltre, è importante ricordare che i modelli genetici che non si basano sulla performance del FST sono stati trovati anche per avere successo nella fornitura di validi modelli per studiare il comportamento depressivo simile 35,36. Oltre alla ricerca genetica, il comportamento immobilità nella FST ha dimostrato di essere influenzato in vari modelli animali che sono collegati con predisposizione alla depressione, come l'esposizione precoce sottolineare 37,38, 39,40 e diabete clinica astinenza acuta farmaco 41.
Nonostante il suo fascino, riserve circa la sua validità costrutto che mettono in dubbio che sia un modello per la depressione sono anche state sollevate. Ad esempio, la questione della augm cronicaentazione è problematico in questo test, perché nella vita reale i pazienti devono essere trattati per almeno alcune settimane prima che si manifestasse un sollievo dai loro sintomi 42-44. Ciò solleva la questione se l'immobilità nella FST e quota di depressione le stesse modifiche adattative a lungo termine circuiti neuronali che sono alla base degli effetti degli antidepressivi negli esseri umani. Detto questo, è importante ricordare che diversi studi recenti hanno mostrato effetti di antidepressivi in questa prova in seguito a trattamento cronico a dosi molto più basse rispetto a quelle necessarie per indurre effetti dopo l'aumento acuta 24,45. Un altro tema molto discusso è il significato preciso del comportamento dell'immobilità come una misura che riflette i sintomi della depressione 18,25. È importante notare che l'immobilità in questi test sembra essere il risultato di una incapacità o riluttanza a mantenere lo sforzo piuttosto che una ipoattività generalizzata. Questo è di particolare importanza per il fatto chepazienti affetti da depressione mostrano menomazioni psicomotori, in particolare nei test richiedono la durata dello sforzo 46. I comportamenti attivi di questo modello (cioè lottando e nuoto) potrebbe potenzialmente portare a fuggire e di conseguenza diminuire lo stress, mentre il comportamento passivo (cioè immobilità) può conservare l'energia in attesa di una possibile via di fuga. La scelta del animale di comportamento varia e dipende da numerosi fattori (es pre-esposizione, stato energetico, trattamento, ecc). SSRI hanno dimostrato di rinviare la transizione da attivo a strategie di coping passivi, mentre i fattori che sono stati trovati associati a depressione accelerare questa transizione 18. Inoltre, alcune questioni sono state sollevate per quanto riguarda l'immobilità come un processo appreso, il che significa che l'animale potesse sapere che la soluzione migliore sarebbe quella di essere passivi e aspettare di essere rimosso dall'acqua, quello che è stato descritto come l'immobilità imparato 47-49. However, si potrebbe affermare che questa visione porta ad una prospettiva antropomorfica di questo modello. Inoltre, la correlazione negativa tra più immobilità durata e ormoni dello stress non è stato trovato 50,51. Inoltre, sono stati trovati gli SSRI per ridurre l'immobilità in una sola sessione di test dopo somministrazione cronica nei ratti 52 o anche a seguito della somministrazione acuta nei topi 29 suggerendo che quando gli SSRI sono interessati imparato immobilità non sembra svolgere un ruolo.
Un altro concetto importante è il ruolo dei comportamenti attivi durante la FST. Anche se l'immobilità è il comportamento che viene di solito presentato in articoli, le altre due misure hanno inoltre dimostrato di essere significativo. In particolare, gli antidepressivi che aumentano la neurotrasmissione serotoninergica portato a durate più lunghe di nuoto, mentre quelli che sono stati trovati per aumentare la neurotrasmissione catacholaminergic portato a lottare più durate 18. Questo ci può aiutare a differentiate i meccanismi neurochimici alla base di questo comportamento in diversi esperimenti. Questo è stato osservato principalmente nei ratti 53-56 e può essere la causa che nel nostro risultati esposizione al escitalopram SSRI comportato l'aumento del in lotta, ma non il comportamento di nuoto.
Inoltre, a causa del fatto che alcuni antidepressivi sono noti per ridurre l'attività locomotoria 18 e anche che farmaci come stimolanti psicomotori sono stati trovati per ridurre immobilità nel FST 18,20,31, ma non sono efficaci nel trattamento della depressione, si raccomanda di preforme prove di attività locomotoria oltre alla FST escludere che il livello di attività basale non è il fattore determinante in questo modello. Inoltre, a causa della avversione della FST, è importante tenere conto di possibili influenze potrebbe avere sulla struttura / funzione cerebrale se le analisi del cervello sono da effettuare seguendo questa procedura. Anche quando un numero di preformatura behavtest ioral, se gli altri paradigmi non sono considerati stressante, si raccomanda che la FST sarà l'ultimo test che si svolge.
Infine, anche se in passato il punteggio in questa procedura è stata presentata alla possibilità di polarizzazione dallo sperimentatore, che sta diventando sempre più comune l'uso del software designato che elimina questo svantaggio 12,57,58.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Computer | Dell | Intel® Core™ i3-2120 cpu @ 3.30 GHz, 4 GB ram | |
| Camera | VIDO | AU-CB422 | B/W CCD CAMERA http://www.vido-europe.com/products_detail.asp?id=33&pcategory=2 |
| Coding software | Biobserve | FST Analysis http://www.biobserve.com/products/fst/index.html |
|
| Heating lamp | Ikea | AA-19025-3 | ESPRESSIVIO 400.504.46 - 20W G4 Bulb http://www.ikea.com/ms/en_US/customer_service/assembly/E/E00050467.pdf |
| Heating pillow | Sachs | EF-188B | 38*38cm Heating pillow http://www.sachs.co.il/eng/lego_tree.php?instance_id=21&actions=show&id= 604 |
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