Introduction
この方法の全体的な目的は、マウスにおける同所性膵臓腫瘍異種移植片のためのダイナミック造影磁気共鳴画像（DCE-MRI）を適用することである。 DCE-MRIは、注射後の一定期間にMRコントラストの変化を監視することにより、標的組織内の微小血管系を評価するための非侵襲的方法である。 DCE-MRIは、悪性腫瘍を診断し、種々の治療1-4腫瘍応答を評価するために利用されている。定量的DCE-MRIは、高い再現性5を提示した。標的組織におけるMR造影剤の薬物動態学的パラメータを定量するために、造影剤注入前の異なる時点およびT1マップで取得されたすべてのDCE-MR画像は、6を合わせが行われなければならない。しかし、腹部領域における呼吸器および蠕動運動に、定量的なDCE-MRIは、胃腸腫瘍の限定されたアプリケーションを持っています。
同所性膵臓腫瘍モデルを評価するために利用されている生物学的療法と化学療法7,8-以下の膵臓腫瘍応答。元の腫瘍部位での微小環境を反映し、それによって治療に対するヒト腫瘍の応答をより正確に予測することができるので、同所性腫瘍モデルは、従来の皮下モデルよりも優れて考えられている。しかし、マウスの膵臓は腹部の左上象限に位置しているので、マウスにおける同所性膵臓腫瘍異種移植片の定量的なDCE-MRIは、容易に実施されていない。
我々は、胸部9から運動伝達を防止するために直角に曲げられたプラスチック基板を使用して腫瘍を固定することにより、マウスにおける腹部腫瘍のDCE-MRIのプロトコールを確立した。このボードによって適用される圧力は腹部領域に局在していた、と呼吸困難をもたらしていない。自動画像coregistration技術は、自由呼吸モードの腹部臓器のDCE-MRIのために検証されているが、それはeffectivelを行い、yが唯一の標的領域は、ゆっくりと定期的に10移動したとき。動物の呼吸速度は、画像形成時に可変であるため、腹部領域における身体拘束は、同所性膵臓腫瘍のマウスモデルにおける信頼性の高い薬物動態パラメータを取得するために必要であろう。我々は、正常にDCE-MRI 11-13に直角に折り曲げられたプラスチック基板を用いた同所性膵臓腫瘍異種移植片におけるMR造影剤の薬物動態学的パラメータを定量化している。ここでは、同所性膵臓腫瘍モデルマウスにおける腫瘍異種移植片のDCE-MRI、および薬物動態学的パラメータの定量化の詳細な手順を提示する。
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Protocol
すべての手順は、アラバマ大学バーミンガム校での制度的動物実験委員会によって承認された。
1.同所膵臓腫瘍マウスモデル
- ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）で培養し、標準的なヒト膵臓癌細胞株は10％ウシ胎児血清を補充した。 5％のCO 2を含む加湿雰囲気中、37℃ですべての文化を維持します。
- 8-10週齢の雌重症複合免疫不全マウスを使用してください。 12時間の明とRTで12時間の暗闇のサイクル（21±2℃）および60％の湿度で、動物のケージを置きます。
- 手術を通じて酸素（2L /分）と混合イソフルラン2％の換気を使用して、すべての動物を麻酔。つま先ピンチ反射によって麻酔の深さを確認してください。体温を維持するために、加熱パッド（37℃）上に置いた動物。麻酔下ながら乾燥を防ぐために、目に獣医眼軟膏を適用します。 ＆＃160;
- 各マウスの腹部の左上腹部に毛を削除して、領域に鎮痛薬（carpofen、体重皮下の5 mg / kgを）を得た。露出した皮膚にベータダインソリューションを適用します。オートクレーブ手術器具を準備します。
- アイリスのストレートはさみを使って皮膚や腹膜における1cmの切開を行います。静かに外科ピンセットを使って腹部から膵臓を削除します。
- 膵臓の尾に0.5ミリリットルのインスリン注射器の28 G針を挿入し、その後ゆっくりとDMEMの30μlの250万ヒト膵臓癌細胞の溶液を注入する。小胞が溶液による膵臓の頭の中に作成されていることを確認します。
- そっと背中外科ピンセットを用いて腹部に膵臓を置く。 2と1層で腹膜、皮膚を閉じて5-0プロレン縫合糸を中断し、その後、麻酔を終了します。完全に回復するまで、他の動物の会社に手術を受けた動物を返さないでください。60; 7〜10日後に手術で縫合糸を外します。
- 手術後24時間で鎮痛薬（carpofen、体重皮下の5mg / kgの）のさらなる用量を与える。
- 2本の指を使って手術面積を触診によって腫瘍の大きさを確認してください。腫瘍は一般的に、周囲の組織や臓器よりも高密度とbumpierに感じる。腫瘍を感じ始めるために2週間 - 通常は約1かかります。
- 病気の徴候について毎日動物を監視します。動物が病気（不足通常のグルーミングと回避行動を）現れるとき、私たちは麻酔下ながら頸椎脱臼を使用してそれらを終了しました。
2.磁気共鳴イメージング
- 細胞移植後、通常2〜4週間で直径7mm - 腫瘍サイズが約5である場合にMRIを適用する。小動物イメージングや小動物イメージングのための専門のコイルを搭載した臨床MRスキャナ専用のMRスキャナを使用してください。
注：我々は、1 Hボリューム共振器の組み合わせで9.4T小動物MRスキャナを使用/送信機及び表面コイル受信機（直径30mm）（ブルカー·バイオスピン社、ビレリカ、MA）。表面コイルは、より良好な信号対雑音比（SNR）14を提供する。 - 0.2mlのPBS（リン酸緩衝生理食塩水） - 〜0.1に各動物に0.2ミリモル/ kgを - 〜0.1を注入するためにガドリニウムベースのMRI造影剤を準備します。
注：我々はガドテリドールを使用し、15秒（0.1ミリリットル/秒）の期間にわたって0.15ミリリットルのPBSに0.2ミリモル/ kgを注入した。 - マイクロポリエチレン（polyethelene）チューブ（：7.62ミリメートル、内径：0.28ミリメートル、外径：0.64ミリメートル、長さ）を準備します。他方の端部にチューブの一端、および30 G鈍先端針（9.5ミリメートルの長さ）に30 G針（長さ12.7mm）を挿入。鈍い先端の針にMR造影剤を含む1mlのシリンジを接続し、ゆっくりとMR造影剤でチューブ全体を埋めるために、注射器を押す。
- 準備及びイメージング全体（2L /分）、酸素とイソフルランの混合の2％ - 約1で換気を使用して動物を麻酔。アネスト岩田の深さを確認してくださいつま先ピンチ反射によってhesia。麻酔下ながら乾燥を防ぐために、目に獣医眼軟膏を適用します。針挿入の前に加熱ランプを使用して尾静脈を拡張する。ケリー鉗子を用いて30 G針の真ん中をつかみ、そして尾静脈に挿入します。プラスチックまたは段ボール紙（幅10mm×100mmの長さ）の一片上にテープの両方の尾筒は、尾をまっすぐに保つ。
- 撮像中に体温を調節するために暖かい水（または暖かい空気）を循環させる装備した動物のベッドで仰臥位で動物を置きます。 37℃にベッドの上で温度を設定します。撮像中に体温を監視するために直腸温度プローブを挿入する。
- 腹部領域に直角に曲がったプラスチック板を適用します。腫瘍がボードでキャッチされていることを確認するために（2ミリメートル〜）腫瘍がボードの上端の後ろに位置し、その後少しボードをプルダウンしていることを確認します。しっかりと動物のベッドにボードをテープで固定します。
- テープ呼吸パッド形質撮像中に動物の呼吸を監視するための胸の部分にR（SAインストゥルメント社、ストーニーブルック、ニューヨーク州）。腫瘍領域の上に表面コイルを配置し、しっかりと動物のベッドにそれをテープで固定します。 （：72ミリメートル内径）ボリュームコイルの中心に腫瘍領域を配置するMRスキャナに動物のベッドを押してください。
- 受信機と送信機の両方にマッチングし、チューニングを行って、シミングが続く。
- 腫瘍を見つけるために、解剖学的MRシーケンスで始まる。以下の取得パラメータと軸方向に画像を得るためにT2強調（T2W）ターボスピンエコーシーケンスを使用してください。繰り返し時間（TR）/エコー時間（TE）= 3000/34ミリ秒、128×128マトリックス、30×30 mmの視野、平均回数= 1、エコートレイン長= 4、および20個の連続した1mm厚のスライスで全体腫瘍領域（：1.6分総スキャン時間）をカバーするために、インターレースモード。
NOTE：同所性膵臓腫瘍を皮下ものよりも位置することがより困難であるので、従来のlocali解像度の低いZERイメージが有効でない場合があります。 - T1マップを取得するために、様々なフリップ角のT1強調（T1W）画像を取得する。繰り返し時間（TR）/エコー時間（TE）= 3分の115ミリ秒、128×128マトリックス、ビューの30×30ミリメートルフィールド、平均の数：このためには、次のパラメータを使用してmultiflip角度のアプローチエコー勾配を使用= 4〜5 - 腫瘍領域をカバーするインターレースモードで7連続した1mm厚のスライス、及び10、20、30、40、50、60、及び70七フリップ角（フリップ角当たりの総走査時間：1分）。
注：ただし、multiflip角度アプローチはB1の磁場均一性が高い場合にのみ効率的である。そうでない場合、T1マップの代わりに、複数のTR方式15を得ることができる。 - ガドリニウムベースのMR造影剤注入前後のT1W画像を取得。 espを、k空間の中心が取得されたときに、定常状態を確保するために、T1マッピングのための同じ取得パラメータおよびジオメトリを使用するが、30の利用線形符号化の固定されたフリップ角短いTRと低度のフリップ角が使用されているeciallyとき。造影剤注入前に5ベースライン画像を取得する。 （45分間の総走査時間）、その後、造影剤注入後の40の画像を取得する。一定速度（0.01ミリリットル/秒）で造影剤を注入するためにシリンジポンプを使用する。
- 継続的に動物の呼吸を監視し、50に呼吸速度を維持するためにイソフルラン濃度を調整 - 毎分100回の呼吸。イメージングを通じて、動物の体温を監視します。
- DCE-MRIを完了した後、針と他のプローブを脱いで、そしてペーパータオルでベッドの空のケージに動物を置く。そっと下腹部領域をマッサージします。ケージは、それが回復する動物は、熱勾配の内外に移動できるようにヒートランプの下半分に配置されるべきである。それは胸骨横臥位を維持するのに十分な意識を取り戻したまでは無人の動物を放置しないでください。
3.画像処理と解析
- セグメント腫瘍レジ T2W画像中の上。 T2W画像において、腫瘍領域における信号強度は、周囲の組織よりも明るいので、腫瘍の境界を手動で描写することができる。
注：そのようなグローバルしきい値またはアクティブ輪郭として半自動セグメント化技術は16,17を用いることができるが、表面コイルを用いた場合に不均一なバックグラウンド強度を特に補正する必要がある。 - T1およびプロトン密度マップを作成します。グラジエントエコーシーケンスを用いて取得T1W画像において、エコー時間（TE）は、T2 *値よりもはるかに小さいと仮定して、画素値によって決定される
S 0は、プロトン密度であり、T 1は、TRは繰り返し時間であり、T 1緩和時間定数であり、θは、フリップ角である。式（1）に書き換えることができる
641eq2.jpg "/>
S（θ）/sinθとがYで置換され、S（θ）とき/tanθではXで置換されている。式（2）は線形方程式であり、その傾き及び切片は、それぞれT1およびS 0の値を取得するために使用することができる。 - DCE-MR画像におけるMR造影濃度を計算します。ガドリニウムベースのMR造影剤が注入されると、T 1緩和時間定数は、時間とともに変化する。そこで、式（1）に書き換えることができる。
次のようにT 1（t）は 、MR造影濃度C（t）を用いて関連している
ここで、r 1は、MR造影剤の縦緩和である。そのように、組み合わせることにより、式（3）及び（4）、MR造影濃度によって決定される - 造影剤注入の開始後の時間tにおける血漿中のMR造影剤濃度を示すMR造影剤。Cでp（t）の薬物動態学的パラメータを定量する。Cでp（t）は 、動脈入力関数（AIF）と呼ばれている。 AIFが使用可能な場合、MR造影剤の薬物動態パラメーターは次式で計算することができる
C tを （t）は 、標的組織におけるMR造影濃度、νpは分数血漿容積である場合、νeは小数血管外細胞外体積であり、K transは 、ボリューム移動定数である。フラックス速度定数、k個のepが 、K トランに等しいます。v eで割った秒。 AIFが使用できない場合、基準領域モデルではなく18,19を使用することができる。基準領域モデルは、流量が制限されたケティモデル20に基づいて、次のようにAIFの必要性を除去するための参照領域内の造影剤濃度を使用している
ここで、C tは、ROI（t）は、K トランスは、ROI、およびv eは、ROIは 、関心領域（ROI）におけるそれぞれ造影剤濃度、容積移送定数、分数血管外細胞外体積であり、C tは 、一方、RR （t）は、K トランス、RR、およびv e は、RRは、基準領域のものである。脊椎傍筋はしばしば基準領域、およびv e は、マウスパにおけるRRとして選択するravertebral筋肉は0.08 21で一定であると仮定される。我々は、基準領域モデルを用いた。
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Representative Results
ヒト膵臓腫瘍細胞は、固形腫瘍を生成するマウスの膵臓で正常に成長する。 図1（A）の写真で腫瘍細胞溶液が注入される正常な膵臓を示し、（B）同所性膵臓腫瘍異種移植片（MIAのPaCa-2を有する代表的なマウス）。腫瘍は次の脾臓に、腹部の左上腹部に位置しています。細胞移植後に直径7mm - 腫瘍が5まで成長するの4週間 - それは、通常2かかる。
モーションアーチファクトが特定の大きさにMR画像中に存在したが、同所性膵臓腫瘍異種移植片の運動が実質的に抑制された。皮下腫瘍モデルを用いた場合の膵臓腫瘍細胞を同所性に比べて移植したときT2W MR画像では、腫瘍領域の上の空気中のMR信号の標準偏差は約2.5倍大きかった。 図2Aは、DCEのセットアップの概略図を示している同所膵臓（pancreati）の-MRICの腫瘍異種移植片。オレンジ色の円が直角に曲がったプラスチック板の上端に引っ掛かり、腫瘍を表します。 図2Bは、寸法のプラスチック板の回路図を示します。板幅（30 mm）をマウスの動物ベッドの幅が同じになるように設計した。板の長さは、しっかりとテープを適用するのに十分な長さに設計された。ボード先端部（4ミリメートル）の深さは20グラムのマウスのために設計されました。 図2Cは、同所膵臓腫瘍異種移植片（MIAのPaCa-2）を有する代表的なマウスのT2W MR画像（矢状図）を示す。腫瘍は点線の赤い丸で示され、プラスチック板により誘導されるインデントは白い矢印で示されている。
式に記載のように定量的DCE-MRIが正常、基準領域（RR）モデルを用いて同所性膵臓腫瘍異種移植片に適用される（7）。 図3（a）は MR℃1分前に腫瘍領域（カラースケール）のコントラストマップを示している ontrast（ガドテリドール）注射し、5および40分では、注射後、それぞれ、T2W MR画像（グレースケール）と重なる。マウス同所MIAのPaCa-2腫瘍異種移植片を担持した。 図3Bは、腫瘍領域（3×3のウィンドウ）および傍脊柱筋領域（9×9ウィンドウ）それぞれ、2つの白い四角で示さにおいて平均コントラスト強調曲線を示す図で3A。図3C及び3Dは、それぞれ、K トランスおよびk のEPマップを示す。
（A）は図1の写真の腫瘍細胞溶液と（B）免疫不全マウスにおける同所性膵臓腫瘍異種移植片を注入した正常な膵臓。腫瘍は、腹部の左上象限に位置し、白い点線の円で示す。ES / ftp_upload / 52641 / 52641fig1highres.jpg「ターゲット= "_空白">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
同所膵臓腫瘍異種移植片のDCE-MRIにおける図2.回路図を。 （A）同所膵臓腫瘍異種移植片（橙円形領域）のDCE-MRI用のセットアップの概略図。カテーテルは、MR造影剤を注入するために尾静脈内に挿入される。寸法直角に折り曲げられたプラスチック基板（B）の回路図、（C）orthothopic膵臓腫瘍異種移植片を担持T2W MR画像（サジタルビュー）マウスの点線で示されて直角に曲がったプラスチック板が適用された赤い円、（白い矢印で示す）。 大きなversiをを見るにはこちらをクリックしてくださいこの図の上に。
3. DCE-MR画像と同所膵臓腫瘍異種移植片のparamatricマップ図。 （A）コントラストマップ前または5で1分間及びMR造影（ガドテリドール）注射後40分で、（B）コントラスト強調曲線は、腫瘍領域（3×3のウィンドウ）および傍脊柱筋領域（9×9のウィンドウ）で平均図3Aに、それぞれ、2白い四角で示された。（C）K トランスマップ。（D）k個のEPマップ 。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
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Discussion
我々は、マウスにおいて、免疫不全マウスを用いて、腹部腫瘍のDCE-MRIを同所性膵臓腫瘍モデルの詳細な方法を導入し、その動力学的パラメータを定量化している。膵臓の尾に針を挿入するときに同所膵臓腫瘍モデリングでは、注意が必要です。成功した場合、細胞は小胞を作る膵臓の頭部に転送されます。直角に曲がったプラスチック基板を適用する場合、それは腫瘍が板の上端の下方に位置していることを確認することが重要である。膵臓腫瘍、ダイヤフラムに近いので、基板は、腫瘍の大きさは、直径が5mm未満である場合は特に、しっかりと保持することができないかもしれない。動物が意識があるまで、イメージングした後、腹部を優しくマッサージする必要があります。これは、腹部の痛みを防止するために、より長い、90分より各動物についての合計撮影準備時間を超えないことをお勧めします。
プラスチックの次元ボードは、腫瘍または動物の大きさに応じて再調整する必要があるかもしれません。腫瘍の大きさが5mm未満である場合には、腫瘍がしっかりと直角に曲がった板で捕捉されない場合があり、4mmの深さと、それによってモーションアーチファクトを有するMR画像で起こり得る。動物のサイズが20グラムよりも大きい場合にも、4mmの深さは、腫瘍を保持するのに十分でないかもしれない。しかし、腹部に高すぎる圧力が動物の下半身を麻痺腹部神経系に損傷を与えることができます。
標準ヒト膵臓癌細胞株を用いたマウスにおける同所性膵臓腫瘍モデルは、膵臓腫瘍の治療応答を研究するために使用されている。しかし、腫瘍は速度を取る（それの割合動物が移植後に触知可能な腫瘍を有するであろう）、それは、同様のサイズを有するそれらの2倍以上の動物を選択半分で開始することが推奨されるように成長率は、腫瘍細胞の特性に高度に依存していた腫瘍が。不規則な形状の腫瘍は除外すべきである、彼らは異なった治療に反応性があるため。形状ムラがルーチン触診により検出することができるが、超音波イメージングは、より良い評価9を提供する。いくつかの細胞系は、肝臓で通常転移を開発することができる。肝転移（メッツ）は、動物が死んだ後に生物発光のルシフェラーゼ陽性細胞が移植したイメージングまたは肝切開によってを使用して、一般的に検出することができる。肝メッツは、動物の寿命を短くするため、研究計画はそれに応じて確立されるべきである。
定量的DCE-MRIは正常に同所膵臓腫瘍マウスモデルのために実装されました。流れが制限されたケティモデル20に基づいて、MR造影剤の薬物動態パラメータを定量するために、動脈入力関数（AIF）が使用可能でなければなりません。このアプリケーションでは、腹部大動脈は、視野内にあるので、AIF直接腹部大動脈内のMR造影剤濃度の変化を測定することによって得ることができる。しかし、T彼マウス腹部大動脈の内径が1mm未満である（0.5〜0.7ミリメートル）22、および実験的に、画素サイズが厳しいパーシャルボリューム効果を防止するために、直径（0.125ミリメートル）よりも少なくとも4倍小さくなければならない。 2秒23 -さらに、AIFの理想的なサンプリングレートは1である。 MRIでは、空間的·時間的解像度は、SNRと妥協。したがって、マウスのDCE-MRIで信頼AIFを得るために挑戦している。或いは、基準領域（RR）モデルを使用することができる。 RRモデルは、薬物動態学的パラメータの定量化におけるAIFの必要性を除去するための参照領域内のコントラスト強調（典型的には筋肉組織）のデータを用いる。しかし、基準領域内の端数血管外細胞外のボリュームがある研究（N = 9）21で約35％の誤差の原因となった、と想定されなければならない。同一の参照領域は、各時点で選択された場合、それにもかかわらず、治療後の腫瘍の微小血管系の変化を正確に測定することができる。
24,25の他の同所性マウスモデルに適合させることができる。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| DMEM | Invitrogen | 11965-118 | |
| Fetal bovine serum | Harlan Laboratories | BT-9501 | |
| Betadine | Purdue products | 67618-153-01 | |
| 5-0 Prolene sutures | Ethicon | 8720H | |
| 9.4T MR scanner | Bruker Biospin Corporation | BioSpec 94/20 USR | |
| Gadoteridol | Bracco Diagnostics Inc | NDC 0270-1111-03 | |
| Micro-polyethelene tube | Strategic Applications, Inc | #PE-10-25 | |
| 30 G blunt tip needle | Strategic Applications, Inc | 89134-194 | |
| Monitoring and gating system | SA instruments, Inc | Model 1030 | This is an MR compatiable system to measure resiratory rating and body temperature of small animals at the same time. |
| Syringe pump | New Era Pump Systems, Inc. | NE-1600 |
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