Introduction
El objetivo general de este método consiste en aplicar un mayor contraste de imagen dinámica de resonancia magnética (RM-RT) para xenoinjertos de tumores pancreáticos ortotópico en ratones. DCE-MRI es un método no invasivo para evaluar la microvasculatura en un tejido diana mediante la supervisión del cambio de contraste MR durante un cierto período de tiempo después de la inyección. DCE-MRI se ha utilizado para diagnosticar los tumores malignos y para evaluar la respuesta del tumor a diversas terapias 1-4. Cuantitativa DCE-MRI ha presentado una alta reproducibilidad 5. Para cuantificar los parámetros farmacocinéticos de un agente de contraste MR en un tejido diana, todas las imágenes DCE-MR adquiridos en diferentes puntos temporales y mapa T1 obtenidas antes de la inyección de contraste deben ser corregistrados 6. Sin embargo, debido a los movimientos respiratorios y peristálticas en la zona abdominal, cuantitativa DCE-MRI ha tenido una aplicación limitada para los tumores gastrointestinales.
Se han utilizado modelos de tumores de páncreas ortotópico para evaluarrespuesta de páncreas-tumor siguientes terapias biológicas y las quimioterapias 7,8. Modelos de tumores ortotópicos se consideran superiores a los modelos subcutáneos convencionales, puesto que el microambiente en el sitio del tumor original se refleja y de ese modo la respuesta del tumor a la terapia humana se puede predecir con más precisión. Sin embargo, el páncreas del ratón se encuentra en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, por lo cuantitativo DCE-MRI de ortotópico xenoinjertos de tumores pancreáticos en ratones no se ha aplicado fácilmente.
Hemos establecido un protocolo de DCE-MRI de los tumores abdominales en ratones mediante la fijación de los tumores usando un tablero plástico ortogonalmente doblada para evitar la transferencia de movimiento de la región del pecho 9. La presión aplicada por este tablero fue localizado en el área abdominal, y no ha dado lugar a dificultad respiratoria. Una técnica automatizada imagen coregistration ha sido validado para DCE-MRI de los órganos abdominales en un modo sin respiración, pero realiza effectively sólo cuando las regiones objetivo se mueve lenta y regularmente 10. La frecuencia respiratoria de los animales es variable durante la exploración, la restricción de manera física en la zona abdominal será necesario recuperar los parámetros farmacocinéticos fiables en modelos de ratón de tumores pancreáticos ortotópico. Hemos cuantificado con éxito los parámetros farmacocinéticos de un agente de contraste MR en ortotópico xenoinjertos tumorales pancreáticas utilizando el tablero plástico ortogonalmente doblada en DCE-MRI 11-13. Aquí presentamos el procedimiento detallado de modelado tumor pancreático ortotópico, DCE-MRI de los xenoinjertos de tumores en ratones, y la cuantificación de los parámetros farmacocinéticos.
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Protocol
Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales Institucional de la Universidad de Alabama en Birmingham.
Modelado 1. ortotópico tumor pancreático Ratón
- Cultura líneas estándar de células de páncreas-cáncer humano en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10%. Mantener todas las culturas a 37 ° C en atmósfera húmeda con 5% de CO 2.
- Utilice 8-10 ratones graves femeninos semanas de edad combinados inmunodeficientes. Coloque jaulas de los animales a las 12 hr luz y oscuridad ciclo de 12 horas a RT (21 ± 2 ° C) y 60% de humedad.
- Anestesiar a todos los animales utilizando la ventilación con 2% de isoflurano mezclado con oxígeno (2 l / min) a lo largo de la cirugía. Confirme la profundidad de la anestesia por reflejo pizca dedo del pie. Coloque los animales en una almohadilla térmica (37 ° C) para mantener la temperatura corporal. Aplique un ungüento oftálmico veterinario en los ojos para evitar la sequedad mientras que bajo anestesia. Y# 160;
- Quitar el pelo en el cuadrante superior izquierdo del abdomen de cada ratón, y dar un fármaco analgésico (carpofen, 5 mg / kg de peso corporal por vía subcutánea) en la zona. Aplique una solución de betadine a la piel expuesta. Preparar instrumentos quirúrgicos esterilizados en autoclave.
- Hacer una incisión de 1 cm en la piel y el peritoneo usando iris tijeras rectas. Retire con cuidado el páncreas desde el abdomen con unas pinzas quirúrgicas.
- Insertar 28 G aguja de una jeringa 0,5 ml de insulina en la cola del páncreas y luego infundir lentamente una solución de 2,5 millones de células de cáncer pancreático humano en 30 l de DMEM. Confirme que una pequeña ampolla se crea en la cabeza del páncreas por la solución.
- Coloque suavemente el páncreas en el abdomen con unas pinzas quirúrgicas. Cierre el peritoneo y la piel en la capa 1 con 2 interrumpido 5-0 suturas de Prolene, y luego terminar la anestesia. No devuelva un animal que ha sido sometido a cirugía para la compañía de otros animales hasta que se recupere completamente.60; Retire las suturas en 7 ~ 10 días después de la cirugía.
- Dale otra dosis del fármaco analgésico (carpofen, 5 mg / kg de peso corporal por vía subcutánea) a las 24 horas después de la cirugía.
- Compruebe el tamaño del tumor mediante la palpación de la zona de la cirugía usando dos dedos. Los tumores suelen sentirse más denso y más baches de los tejidos y órganos circundantes. Normalmente se tarda ~ 1 - 2 semanas para empezar a sentirse un tumor.
- Monitorear los animales diariamente para detectar signos de enfermedad. Cuando los animales parecen enfermos (conductas de aseo personal y de evitación falta normal), nosotros los terminamos por dislocación cervical, mientras que bajo anestesia.
2. Imagen de Resonancia Magnética
- Aplicar MRI cuando el tamaño del tumor es cerca de 5 - 7 mm de diámetro en generalmente 2 ~ 4 semanas después de la implantación de células. Utilice un escáner de RM dedicada a imágenes de pequeños animales o un escáner de RM clínica equipada con una bobina especializada para obtener imágenes de pequeños animales.
NOTA: Se utilizó un animal pequeño escáner de RM 9.4T con una combinación de un volumen del resonador 1 H/ Transmisor y un receptor bobina de superficie (30 mm de diámetro) (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA). Una bobina de superficie proporciona una mejor relación señal-ruido (SNR) 14. - Preparar una MRI agente de contraste a base de gadolinio para inyectar ~ 0,1 a 0,2 mmol / kg a cada animal en ~ 0,1 hasta 0,2 ml de PBS (tampón fosfato salino).
NOTA: Se utilizó gadoteridol, y se inyectaron 0,2 mmol / kg en 0,15 ml de PBS durante un período de 15 seg (0,1 ml / seg). - Prepare un tubo de micro-polietileno (longitud: 7,62 mm, diámetro interior: 0,28 mm, diámetro exterior: 0,64 mm). Inserte una aguja 30 G (longitud de 12,7 mm) en un extremo del tubo, y una aguja de 30 G romo de la punta (9,5 mm de longitud) en el otro extremo. Conectar una jeringa de 1 ml que contiene agente de contraste MR a la aguja de punta roma, y empujar lentamente la jeringa para llenar todo el tubo con el agente de contraste MR.
- Anestesiar a los animales, utilizando ventilación con ~ 1 - 2% de isoflurano mezclado con oxígeno (2 L / min) durante la preparación y formación de imágenes. Confirme la profundidad de anesthesia por reflejo pizca dedo del pie. Aplique un ungüento oftálmico veterinario en los ojos para evitar la sequedad mientras que bajo anestesia. Dilatar la vena de la cola usando una lámpara de calor antes de la inserción de la aguja. Coge el medio de la aguja 30 G utilizando pinza de Kelly, y la inserta en la vena de la cola. Tape tanto la cola y el tubo en un pedazo de plástico o de papel cartón (10 mm de ancho x 100 mm de longitud) para mantener la recta cola.
- Colocar el animal en posición supina en una cama de animales equipado con circulación de agua caliente (o aire caliente) para regular la temperatura corporal durante la exploración. Ajuste la temperatura en la cama a 37 ° C. Inserte una sonda de temperatura rectal para monitorear la temperatura del cuerpo durante la exploración.
- Aplicar un tablero plástico ortogonalmente doblada en la zona abdominal. Asegúrese de que el tumor se localiza detrás del extremo superior de la placa, y luego tire hacia abajo el tablero ligeramente (~ 2 mm) para asegurarse de que el tumor se detecta por la junta. Tape el tablero a la cama de los animales con firmeza.
- Pegue un transduce almohadilla respiraciónr (SA Instrument, Inc., Stony Brook, Nueva York) en el área del pecho para monitorear la respiración animal durante la exploración. Coloque una bobina de superficie en la parte superior de la región del tumor, y la cinta a la cama de los animales con firmeza. Empuje la cama de los animales en el escáner de RM para colocar la región del tumor en el centro de la bobina de volumen (diámetro interior: 72 mm).
- La igualación y puesta a punto tanto para el receptor y el transmisor, seguido de calzas.
- Comience con una secuencia de RM anatómica para localizar el tumor. Utilice una secuencia spin-echo (T2W) turbo T2 para obtener imágenes axiales con los siguientes parámetros de adquisición. Tiempo de repetición (TR) / tiempo de eco (TE) = 3000/34 mseg, 128 x 128 de matriz, 30 x 30 mm campo de visión, número de promedios = 1, longitud de los trenes de eco = 4, y 20 contiguos 1 mm en rodajas gruesas un modo entrelazado para cubrir la región entera del tumor (tiempo total de barrido: 1,6 min).
NOTA: Dado que los tumores pancreáticos ortotópico son más difíciles que se encuentra que las subcutáneas, locali convencionalzer imágenes tienen una resolución más baja pueden no ser útiles. - Adquirir imágenes ponderadas en T1 (T1W) con varios ángulos de tirón para recuperar mapa T1. Para este propósito, usar un gradiente de eco enfoque ángulo MultiFlip con los siguientes parámetros: tiempo de repetición (TR) / tiempo de eco (TE) = 115/3 mseg, 128 x 128 de matriz, un campo de 30 x 30 mm de vista, el número de promedios = 4, ~ 5 - 7 1 mm de espesor cortes contiguos en un modo entrelazado para cubrir la región del tumor, y siete ángulos flip de 10, 20, 30, 40, 50, 60, y 70 (tiempo total de exploración por ángulo flip: 1 min).
NOTA: Sin embargo, el enfoque ángulo MultiFlip es eficaz sólo cuando el campo B1 homogeneidad es alta. Si no es así, mapas de T1 se puede obtener con enfoque múltiple TR lugar 15. - Adquirir imágenes T1W antes y después de la inyección de contraste de gadolinio basada MR. Utilice los mismos parámetros de adquisición y la geometría para el mapeo T1 pero con el ángulo de rotación fija de 30. Usar codificación lineal para garantizar el estado de equilibrio cuando se obtiene el centro del espacio k, especially cuando se utilizan un corto TR y un ángulo bajo flip grado. Adquirir 5 imágenes de referencia antes de la inyección de contraste. Luego de adquirir 40 imágenes tras la inyección de contraste (tiempo total de barrido: 45 min). Utilice una bomba de jeringa para inyectar agente de contraste a una velocidad constante (0,01 ml / seg).
- Controlar la respiración de los animales de forma continua, y ajustar la concentración de isoflurano para mantener la frecuencia respiratoria a 50-100 respiraciones por min. Controle la temperatura corporal del animal a lo largo de la imagen.
- Después de completar DCE-MRI, quítese la aguja y otras sondas, y colocar al animal en una jaula vacía camas con toallas de papel. Masajear suavemente la zona inferior del abdomen. La jaula debe ser colocado un medio bajo una lámpara de calor para permitir que el animal se mueva dentro y fuera del gradiente de calor a medida que se recupera. No deje a un animal sin vigilancia hasta que se haya recuperado el conocimiento suficiente para mantener decúbito esternal.
3. Procesamiento y Análisis de Imágenes
- Regi tumorales Segmento en las imágenes T2W. En imágenes T2W, la intensidad de la señal en la región del tumor es más brillante que la de los tejidos circundantes, por lo que el límite del tumor se puede delinear manualmente.
NOTA: técnicas de segmentación semi-automáticas tales como umbralización global o contorno activo se pueden utilizar 16,17, pero la intensidad de fondo desigual deben corregirse especialmente cuando se utiliza una bobina de superficie. - Crear mapas de T1 y densidad de protones. En las imágenes adquiridas T1W con una secuencia de eco de gradiente, suponiendo que el tiempo de eco (TE) es mucho menor que T2 * valor, el valor de píxel se determina por
donde S 0 es la densidad de protones, T es T 1 1 constante de tiempo de relajación, TR es tiempo de repetición, y θ es un ángulo flip. La ecuación (1) puede ser reescrita para
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cuando S (θ) / sinθ se sustituye con Y, y S (θ) / tanθ se sustituye por X. La ecuación (2) es una ecuación lineal, y su pendiente y la intersección se puede utilizar para recuperar T1 y S 0 valores, respectivamente. - Calcular la concentración de contraste MR en imágenes DCE-MR. Cuando se inyecta medio de contraste MR basado gadolinio, T Tiempo 1 relajación constante se cambia con el tiempo. Así, la ecuación (1) puede ser reescrita para
T 1 (t) está relacionada con la concentración de contraste MR, C (t), como sigue,
donde r 1 es la capacidad de relajación longitudinal del agente de contraste MR. Así, mediante la combinación de las ecuaciones (3) y (4), la concentración de contraste MR se determina por - Cuantificar los parámetros farmacocinéticos de MR agente de contraste. C p (t) presenta la concentración de contraste MR en el plasma sanguíneo en el tiempo t después de iniciar la inyección de contraste. C p (t) se denomina función de entrada arterial (AIF). Si AIF está disponible, los parámetros farmacocinéticos de agente de contraste MR pueden calcularse
donde C t (t) es la concentración de contraste MR en un tejido diana, p v es el volumen de plasma de sangre fraccionada, v es el volumen extracelular e extravascular fraccionada, y K trans es la transferencia de volumen constante. Constante de velocidad de flujo, k ep, es igual a K trans dividido por v e. Si AIF no está disponible, entonces el modelo de región de referencia puede utilizarse en lugar 18,19. El modelo de región de referencia se basa en el modelo de Kety limitado de flujo 20 y utiliza la concentración de contraste en una región de referencia para eliminar la necesidad de AIF de la siguiente manera,
donde C t, ROI (t), K trans, ROI, y v e, ROI son la concentración de contraste, la transferencia de volumen constante, y el volumen extravascular extracelular-fraccionada, respectivamente, en la región de interés (ROI), mientras que C t, RR (t), K trans, RR, y v e, RR son aquellos en la región de referencia. Muscular paravertebral se selecciona a menudo como la región de referencia, y v e, RR en pa murinomuscular ravertebral se supone que es constante a 0,08 21. Se utilizó el modelo de región de referencia.
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Representative Results
Células tumorales pancreáticas humanas crecen con éxito en páncreas de ratón creando un tumor sólido. La figura 1 muestra fotografías de (A) un páncreas normal donde se inyecta solución de células de tumor, y (B) un ratón representativo que lleva un xenoinjerto de tumor de páncreas ortotópico (MIA PaCa-2 ). Tumor está localizado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, al lado del bazo. Por lo general toma 2-4 semanas para que los tumores crezcan hasta 5-7 mm de diámetro después de la implantación de células.
Movimiento de ortotópico xenoinjertos tumorales pancreáticas fue suprimido sustancialmente, aunque los artefactos de movimiento estuvo presente en las imágenes de RM en cierta magnitud. En las imágenes de RM T2W, la desviación estándar de la señal de MR en el aire sobre la región del tumor era aproximadamente 2,5 veces mayor cuando las células tumorales pancreáticas fueron implantados ortotópicamente que cuando se empleó un modelo de tumor subcutáneo. La Figura 2A muestra el esquema de una instalación para DCE -RM de un pancreati ortotópicoxenoinjerto de tumor c. El círculo de color naranja representa el tumor, cogido por el extremo superior de una placa de plástico ortogonalmente doblada. La Figura 2B muestra el esquema de la placa de plástico con dimensiones. El ancho de la tabla (30 mm) fue diseñado para ser el mismo con el ancho de la cama de los animales para los ratones. La longitud de la tabla fue diseñada para ser lo suficientemente largo para aplicar cinta firmemente. La profundidad de la punta de planchar (4 mm) fue diseñado para 20 g ratones. Figura 2C muestra las imágenes T2W MR (vista sagital) de un ratón representativo que llevan un xenoinjerto de tumor de páncreas ortotópico (MIA PaCa-2). El tumor está indicado en un círculo rojo con puntos, y la sangría inducido por la junta de plástico se indica con una flecha blanca.
Quantitative DCE-MRI se aplica con éxito para xenoinjertos de tumores pancreáticos ortotópico usando la región de referencia (RR) modelo, como se describe en la ecuación (7). La Figura 3A muestra mapas de contraste en la región del tumor (escala de color) a 1 minuto antes de MR c ontraste (gadoteridol) inyección ya los 5 y 40 minutos después de la inyección, respectivamente, se superponen con imágenes T2W MR (escala de grises). El ratón fue teniendo un PaCa-2 xenoinjerto de tumor MIA ortotópicamente. Figura 3B muestra curvas de aumento de contraste promedio en la región del tumor (3 x 3 ventana) y la región del músculo paravertebral (9 x 9 ventana) se indica con dos cuadrados blancos, respectivamente, en la figura 3A. Figuras 3C y 3D muestran K mapas ep trans y k, respectivamente.
Figura tumor está localizado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, se indica con un círculo punteado blanco 1. Fotografías de (A) un páncreas normal inyectados con solución de células del tumor y (B) un xenoinjerto de tumor de páncreas ortotópico en un ratón inmunodeficiente..en / ftp_upload / 52641 / 52641fig1highres.jpg "target =" _ blank "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2. Esquema de DCE-MRI de un xenoinjerto de tumor pancreático ortotópico. (A) Esquema de una instalación de DCE-MRI de un xenoinjerto de tumor pancreático ortotópico (región circular naranja). Un catéter se inserta en la vena de la cola para infundir agente de contraste MR. (B) Esquema de una placa de plástico doblada ortogonalmente con dimensiones. (C) T2W imágenes MR (vista sagital) de un ratón que llevan un xenoinjerto de tumor de páncreas orthothopic indicada con una punteada círculo rojo, cuando se aplicó un tablero plástico ortogonalmente doblada (indicado con una flecha blanca). Por favor, haga clic aquí para ver una versi más grandesen esta figura.
Figura 3. Imágenes de DCE-MR y mapas paramatric de un xenoinjerto de tumor pancreático ortotópico. (A) mapas de contraste en 1 min antes o al 5 y 40 min después de la inyección de contraste MR (gadoteridol). (B) Curvas de realce de contraste promedio en la región del tumor (3 x 3 ventana) y la región del músculo paravertebral (9 x 9 ventana) indicado con 2 casillas blancas, respectivamente, en la figura 3A. (C) K mapa trans. (D) mapa k ep. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Hemos introducido los métodos detallados de modelado tumor pancreático ortotópico utilizando ratones inmunodeficientes, DCE-MRI de los tumores abdominales en ratones, y la cuantificación de sus parámetros cinéticos. En el modelado tumor pancreático ortotópico, se debe tener cuidado cuando se inserta una aguja en la cola del páncreas. Si tiene éxito, las células se transfieren a la cabeza de páncreas creando una pequeña ampolla. Cuando se aplica una tabla de plástico ortogonalmente doblada, es fundamental para confirmar que el tumor se encuentra por debajo del extremo superior de la placa. Dado que el tumor de páncreas está cerca del diafragma, la junta puede ser incapaz de sostener con firmeza, sobre todo cuando el tamaño del tumor tiene menos de 5 mm de diámetro. Después de las imágenes, la zona abdominal se debe masajear suavemente hasta que el animal está consciente. Se recomienda no sobrepasar la formación de imágenes y el tiempo de preparación total para cada animal más de 90 min con el fin de prevenir el dolor abdominal.
La dimensión del plásticojunta puede necesitar un reajuste en función del tamaño de los tumores o animales. Si el tamaño del tumor es menor que 5 mm, los tumores pueden no estar firmemente atrapados por la junta ortogonalmente doblada que tiene de 4 mm de profundidad y por lo tanto un artefacto de movimiento puede ocurrir en las imágenes de RM. Además, si el tamaño de los animales es mayor que 20 g, la profundidad de 4 mm puede no ser suficiente para mantener el tumor. Sin embargo, también de alta presión en el abdomen puede dañar el sistema nervioso abdominal paralizando la parte inferior del cuerpo del animal.
Modelado de tumor de páncreas ortotópico en ratones utilizando líneas celulares de cáncer de páncreas humano estándar se ha utilizado para estudiar la respuesta terapéutica de los tumores pancreáticos. Sin embargo, tumor tomar tasa (porcentaje de que un animal tiene un tumor palpable después de la implantación) y tasa de crecimiento fueron altamente dependiente de las características de células tumorales, por lo que se recomienda comenzar con dos veces más animales y seleccione un medio de ellos que llevan tamaño parecido tumores. Los tumores con forma irregular deben ser excluidos,ya que podrían responder a una terapia diferente; la irregularidad de forma puede ser detectada por palpación de rutina, pero la ecografía proporcionará una mejor evaluación 9. Algunas líneas de células pueden desarrollar metástasis generalmente en el hígado. Las metástasis hepáticas (MET) se pueden detectar comúnmente utilizando imágenes bioluminiscente cuando se implantaron las células de luciferasa-positiva o por la disección del hígado después de los animales murieron. MET hígado acortan la duración de la vida de los animales, por lo que el plan de estudios se deben establecer en consecuencia.
Cuantitativa RM-RT se ha aplicado con éxito para un modelo de ratón ortotópico tumor pancreático. Para cuantificar los parámetros farmacocinéticos de agente de contraste MR basado en el modelo Kety limitado de flujo 20, la función de entrada arterial (AIF) debe estar disponible. En esta aplicación, la aorta abdominal se encuentra dentro del campo de visión, por lo AIF puede obtenerse midiendo directamente el cambio de la concentración de contraste MR en la aorta abdominal. Sin embargo, tél diámetro interior de la aorta abdominal del ratón es de menos de 1 mm (0,5-0,7 mm) 22, y empíricamente el tamaño de píxel debe ser al menos cuatro veces más pequeño que el diámetro (0,125 mm) para evitar efecto de volumen parcial severa. Además, la tasa de muestreo ideal de AIF es 1 - 2 seg 23. En la RM, resoluciones espaciales y temporales comprometen con SNR. Por lo tanto, es un reto para obtener un FIA fiable en DCE-MRI de ratones. Alternativamente, el modelo de región de referencia (RR) se puede utilizar. RR modelo emplea los datos de mejora de contraste en una región de referencia (normalmente el tejido muscular) para eliminar la necesidad de FIA en el farmacocinético de parámetro de cuantificación. Sin embargo, el volumen extravascular extracelular fraccional en la región de referencia debe suponerse, lo que causó error alrededor del 35% en un estudio (n = 9) 21. No obstante, el cambio de la microvasculatura tumor después de la terapia se puede medir con precisión, si la misma región de referencia se selecciona en cada momento.
24,25.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| DMEM | Invitrogen | 11965-118 | |
| Fetal bovine serum | Harlan Laboratories | BT-9501 | |
| Betadine | Purdue products | 67618-153-01 | |
| 5-0 Prolene sutures | Ethicon | 8720H | |
| 9.4T MR scanner | Bruker Biospin Corporation | BioSpec 94/20 USR | |
| Gadoteridol | Bracco Diagnostics Inc | NDC 0270-1111-03 | |
| Micro-polyethelene tube | Strategic Applications, Inc | #PE-10-25 | |
| 30 G blunt tip needle | Strategic Applications, Inc | 89134-194 | |
| Monitoring and gating system | SA instruments, Inc | Model 1030 | This is an MR compatiable system to measure resiratory rating and body temperature of small animals at the same time. |
| Syringe pump | New Era Pump Systems, Inc. | NE-1600 |
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