Abstract
我们评估了磁共振造影（MRV）与gadofosveset量化总血栓量的变化作为一个多中心随机对照研究治疗效果的主要标准有肝素/华法林治疗方案为急性，症状性下肢深静脉血栓形成比较单一edoxaban（DVT方法）治疗。我们还用一个直接的血栓成像方法（DTHI，不使用造影剂），以量化新鲜血栓。然后，我们试图评估的分析方法，并采用3D磁共振造影和直接血栓成像的深静脉血栓形成的多中心试验设定的定量应用的可重复性。从参加edoxaban血栓减少影像学研究（eTRIS）中随机选择10个受试者，在整个下肢深静脉系统总血栓体积双侧定量。受试者采用3D-T1W梯度回波序列之前（直接成像牛逼hrombus成像，DTHI）和注射的0.03毫摩尔/千克gadofosveset磷酸三钠（磁共振造影，MRV）的后5分钟。在DVT对相应的轴向，弯曲的多平面重组图像的边缘由两名观察员手动划定获得静脉血栓的体积测量。 MRV被用于计算总的DVT体积，而DTHI用于计算新鲜血栓的体积。组内相关（ICC）和布兰德Altman分析进行对比国米和内部观察员变异分析。国际刑事法院间内和观察员变异性优（0.99和0.98，P <0.001），与对MRV影像奥特曼分析没有偏向。对于DTHI图像，结果略低（ICC = 0.88和0.95，P <0.001），与偏见对奥特曼地块国际观察员的结果。这项研究表明血栓量估计在使用MRV与gadofosveset磷酸三钠DVT的可行性，具有良好的区域内和在之三观察员重复性的多中心。
Introduction
静脉血栓栓塞（VTE）每年影响1在美国300,000-600,000人。深静脉血栓（DVT）是静脉血栓栓塞的最常见的表现，且最常见的影响小腿，大腿或盆腔静脉。诊断，管理和后续的科目DVT不能仅仅根据临床检查，因为这种疾病的症状和体征非特异性2,3。而验血（如D-二聚体）可以帮助排除DVT的诊断，成像要求建立DVT 4的存在。压缩超声（CUS）是目前在疑似急性DVT诊断中最常用的成像试验。 CUS价格低廉，具有较高的敏感性和特异性检测急性深静脉血栓形成5。然而，CUS不能可靠地评估深静脉肾盂6。此外，CUS不能直接量化血栓数量和组成，区分betw时非常重要EEN急性深静脉血栓形成和慢性DVT（不太可能栓塞）和治疗功效7的评价（肺栓塞（PE）的潜在来源）。
不像计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI）不提供电离辐射，并且因此适合于串行检查以评价血栓进化或消退。与CUS相比，MRI可检测盆腔DVT和能够更精确地定义近端（腘静脉及以上）和远端腿（下面腘静脉）的DVT 8，以更好地评估PE的风险。 MRI可表征血栓的年龄和组织，并可能有助于慢性DVT 9-11（参更新）区分严重。血栓的体积，以评估治疗的疾病演变和响应的一个重要指标，定量与磁共振成像是可行的。当前的磁共振造影协议注射钆（Gd）造影剂12之后执行。这些小分子量分子迅速外渗注射后，并且需要仔细定时拍摄需要正确的形象化13,14血栓静脉强化阶段。
概念验证的研究，edoxaban减少血栓影像学研究（eTRIS），采用开放式标签设计，调查的疗效和每天10天edoxaban 90毫克，一次安全，其次是edoxaban 60毫克，每天一次治疗急性，症状性DVT（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01662908）。 eTRIS地址是否edoxaban单一治疗，而没有伴随的低分子量肝素（LMW肝素）在开始治疗的时间，比用低分子量肝素/华法林治疗的受试者与DVT标准治疗更有效的评估，从百分比（％）变化在基线量血栓/尺寸（通过MRI测量）在14-21天。
eTRIS的另一个目标是开发和验证一个简单的MR在DVT血栓体积的量化静脉造影（MRV）的图像采集和分析的协议。为了克服所面临的多中心设置当前MRV协议的一些挑战，我们利用最近FDA批准的，长循环，钆血池造影剂（gadofosveset三钠）。相比，使用细胞外基于Gd的螯合物（ 例如，钆DTPA）为MRV，gadofosveset具有显著较长的循环时间，这允许使用更简单的MR采集方案，而不采集的任何定时。 Gadofosveset磷酸三钠是静脉注射后15,16循环2-3小时的血池MRI造影剂。它的安全性是类似于那些传统的血管外胞外MRI造影剂17。它使血管历时1小时的稳态成像。因此，图像采集不依赖于操作时序对比剂注射后是必需的。另外的优点使用这种造影剂的是，它是一个小分子（分子量857道尔顿）18，并可以渗透甚至完全闭塞血栓的两侧，从而提供了DVT的优异对比度从周围区域上的MRV和启用DVT的定量计算卷。以前的研究已经建立了使用使用gadofosveset磷酸三钠19卷MR插值屏气检查（VIBE）静脉造影可视化脉间信度。在这里，我们使用类似的方法在一个多中心临床试验的设置来评价深静脉血栓形成和使用的DVT通过MRI作为终点测量的音量。 eTRIS提供了理想的平台来评估这里提出的MRV成像方法的分析的可行性和再现性，使用长循环基于Gd的血池造影剂，用于评估DVT卷。我们还评估使用的直接血栓成像（DTHI）的方法来量化的新鲜DVT之前的程度在注射造影剂。
随机分组后在36小时首次进入edoxaban单药治疗组或肝素/华法林组，随机分组后14〜21天之间的第二：在研究过程中进行的两个MRI检查。所有图像的分析由集中式核心实验室进行。新鲜血栓体积是从一个直接血栓成像（DTHI）在腿部和下部骨盆注射任何造影剂之前进行计算。总血栓体积（新鲜和旧）由交对比度磁共振造影（MRV）的腿部和下部骨盆静脉的图像来计算。
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Protocol
这项研究是在所有参与中心经当地机构审查委员会。在多中心临床试验的所有受试者提供书面知情同意参与eTRIS在各自的机构。
1.图像采集
- 执行使用专门的相控阵线圈MRV 1.5 T或3个T全身扫描仪的磁共振成像诸如末梢血管线圈，体基质线圈或径流线圈。与其他身体矩阵线圈或脊柱线圈一起使用这些线圈。如果没有合适的专门的线圈可用，用身体代替线圈。
注：使用市售的扫描仪，如西门子交响乐，奏鸣曲等。- 屏幕主题，扫描前审查MRI安全调查问卷。有变更将成为一个袍子。
- 放置在受试者的注射造影剂的肘前静脉的静脉内线路。按照标准安全PROCedures注射钆造影剂。
- 仰卧，在MRI机器和位置适当的线圈区域上脚先地位的地方接受扫描。安全使用的线圈绑带魔术贴需要。
- 法尔胜主体的腿/脚，以防止运动伪影在MRI扫描。
- 打开定心激光和移动台，直到激光横梁就位于被检者的膝盖（髌骨）所示。接受这个位置的扫描的等角点移动患者台到扫描器孔的中心位置。
- 测量肌酐清除率（CrCl），并确定要用于根据受试者体重的造影剂的剂量。如果肌酐清除率<30毫升/分钟，但被排除在研究。用于与CRCL“30毫升/分钟但小于45毫升/分钟的个人，0.01毫摩尔/千克的造影剂的使用。为个人提供的CrCl>45毫升/分钟但<60毫升/分钟，0.02毫摩尔/千克gadofo的sveset被注入。对于具有正常肾功能（肌酐清除率“60毫升/分钟）的个体，0.03毫摩尔/公斤（0.12毫升/公斤）gadofosveset磷酸三钠的剂量使用。一种MRI兼容动力注射器被用来将造影剂注入。
- 如表1所示和在MRI方案一节中所述进行双腿和下部骨盆在单个检查会话持续大约60分钟的双侧成像。
注：匿名图像传送到一个中心芯实验室进行分析前的患者数据。
2. MRI协议
- 通过选择从协议窗口每个协议步骤，并将其拖动到执行列表执行从扫描器控制台成像协议。一旦准备就绪，按扫描/执行或等效按钮运行序列。
- 获得2D梯度回波中旬小牛使用表1中的序列参数，在三个正交轴来基于图像序列上述髂嵴和使用作为本地化/侦察兵。
- 如表1中指定执行的每个段中飞行（TOF）的血管造影扫描时间
注意：这些扫描也用作定位器，以区分从静脉动脉作为长循环的造影剂是用在稳定状态在此协议。这种观点动脉树是相当有限的，只是为了帮助图像分析员从静脉血管区分动脉和不作为一个成熟的血管造影。 - 为了避免在采集成像体积的劣势和优越的程度较差的图像质量，收购三家冠状40厘米段脚在3D T1加权梯度回波扫描头方向×10厘米的重叠。
注意：这些三个段包括：一）中小腿到膝盖以上b）中膝盖大腿/下部骨盆和c）大腿/骨盆腹图1示出了样本图像与三个采集位置。说明。 - 急慢性静脉血栓形成区分，收购T1W直接血栓成像（DTHI），并在表1中使用参数3D梯度回波（GRE）序列。
注意：这些3次扫描也可以作为对MRV收购预增强扫描。这些收购的覆盖程度是相同的，在图中所示的三个位置中获取的初始定位器1。GRE序列也对各种扫描平台和跨成像的场强容易实施的。
图1：表示用于成像的3站采集地点样本图像的视图在冠状方向和轴向方向上的场为40cm的每个床位置[采集：（中小腿到膝盖以上），（以上膝盖大腿/骨盆），（大腿/骨盆以腹部），每个床位之间10厘米重叠。 （ 一 ）轴向图像; （二）矢状图像和（c）冠状图像。红色箭头表示DVT。 请点击此处查看该图的放大版本。
- 施用造影剂（gadofosveset磷酸三钠）以0.03毫摩尔/公斤（0.12毫升/千克）静脉内入受试者的剂量为2毫升/秒的速率，用20ml生理盐水冲洗。让造影剂循环5分钟，以确保在血池的稳定状态。
- 获得MRV图像;在3个地点交造影3D梯度回波序列如前所述。 见表1和表2序列参数。使用这些图像，以确定所述血栓的位置和大小。
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表1：用造影剂，gadofosveset磷酸三钠，包括直接血栓成像下肢磁共振造影协议。
表2：在协议获取的每个序列的特定摄像参数。
- 扫描完成后，从核磁共振成像扫描仪主题，并采取了静脉线。要求如有更改了礼服和退出设施。
3.图像分析
- 执行图像分析的专用图像分析工作站运行FDA批准的开源图像处理软件如OsiriX MD 20上，由受过训练的2图像分析。确保分析师有一个最低的每次3年的工作经验。
- 转移到图像之前短暂致盲所有图片分析师工作站进行分析。
- 确保放射科医师评估为血栓的存在和位置的每个MRI扫描。提供放射科医师的评估到图像分析以用作整个分析的指导方针。
- 通过选择“导入”加载从受试者到图像处理软件的两个MRI访问所有DICOM图像，并比较该两个成像的时间点的MRV系列的每个受试者，以确保整个时间点足够空间覆盖和注册。
- 选择浏览器的“3D MPR”工具提供图像数据的同时浏览的3正交视图（轴向，冠状，矢状和）。
注：该图像处理软件的3D MPR模式使感兴趣的血管的观看。
- 选择浏览器的“3D MPR”工具提供图像数据的同时浏览的3正交视图（轴向，冠状，矢状和）。
- 分析以下的船只，如果DVT存在：髂外，股总，股浅，股深，腘动脉，胫前，胫后I＆二，腓肠肌I＆II，和腓I＆II脉。所有分析仅限于存在于从两个时间点的图像的血管的区域。
- 评估每个静脉与已知的DVT的图像的质量作为一个0-5级表示由放射科医生的评估，有0-2个是无法分析和3-5是可分析的同时为DTHI和MRV序列。对于评分系统的崩溃见图2。
图2：用于评估图像的质量与已知的DVT每个感兴趣的静脉评分系统的崩溃。
- 对于MRV分析，逐一分析每个容器。经过三维曲面多平面重建，使用下面的每一个静脉，通过跟踪分析师的中心线轮廓，产生弯曲的路径，每个静脉并保存到文件。
- 建立在三维空间中的血栓的位置。从弯曲的MPR平面，3D贝塞尔路径将被显示出来。
- 通过选择“创模”的“轮廓路径”工具划定静脉的中心线。
- 地方点上反复任何正交的MPR视图拉直感兴趣的整个容器中。
- 进行调整，必要时，以确保船舶完全伸直在“编辑模式”
- 当轮廓路径准确圈定在血管中心线，节省通过选择“曲线路径”图标导出文件
- 产生1毫米轴向切片垂直于弯曲路径并保存为DICOM文件（ 图3）。观察该曲线路径，拉直容器，以及相应的轴位图像从MRV图像量化DVT。
注：在3D曲面MPR阅读器渲染这些图像必须被我出口ÑDICOM格式并添加到数据库中作为一个新的一系列图像。
图3：对MRV序列所示样品的DVT（ⅰ，左图）曲线路径（黄线）示出了轮廓随后静脉被分析。 （ 二 ，中间面板）整了整船只沿中心线船只被分析（红色虚线）（ 三 ，右图）显示轴位片垂直静脉用黄线（A，B，C）上的纵向部分指示的位置被分析。 请点击此处查看该图的放大版本。
- 对这些轴向DICOM图像，手动分段区域息，通过使用“封闭多边形的ROI工具”涵盖了血栓（ 见图4）。保存利益的地区，通过选择“保存此系列的所有ROI”位于“投资回报率”，以文件下拉菜单，节省投资回报率指标通过导航到“插件”菜单中，选择“工具的投资回报率”，其次是“出口的ROI “。这应该被保存在一个CSV格式。
图4：利息（绿色）手动分割区域显示包含在轴向格式化DICOM图像血栓 请点击此处查看该图的放大版本。
- 乘以芳计算血栓体积 EA通过使用内置MATLAB脚本定制的切片厚度（1毫米）每个切片分析上。通过在每个容器中加入血栓体积计算每个科目的总体积血栓。
- 对于DTHI分析，找出新鲜血栓明亮区域由MRV分割的DVT区域内造影前的T1W 3D梯度回波扫描13。
- 上轴向预对比度的图像，通过绘制的感兴趣区（ROI）手动如图5区域计算的新鲜血栓的体 积。在图6中，表示DVT通过DTHI与MRV图像一起测量样本图像被描绘。
- 打开彼此并排的造影前的和后的对比序列。选择“轴”的观点，并划定明亮区域的沿采用“封闭的多边形ROI工具”的船只。
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图5：对DTHI成像序列所示样品DVT（一 ）冠状图像，（B）轴向图像，和（c）的轴向图象，显示的兴趣（绿色）区域追踪预对比度图像周围新鲜血栓（蓝色箭头）。的DTHI图像获取的注入造影剂之前，依靠血栓的气象 - 血红蛋白含量，以产生亮信号。
图6：关于DTHI成像序列中所示样品的DVT左侧图板显示的MRV图像与表示总DVT（绿色箭头）信号空隙。相应DTHI图像明亮信号指示的新鲜血栓（蓝色箭头）存在右侧面板显示。 请点击此处查看更大的版本这个数字。
重现性4.评估
- 评估十受试者的一个子集用于该分析的再现性。
- 如上所述，通过两个独立的图像分析（伯和仲读者）评估观察者间变异性进行分析，
- 确保第一分析来评估结果的内观察员变异后三个月初级读者还执行第二图像分析。
- 计算内部类相关系数（ICC）和执行奥特曼分析来评估国米和内部观察员可重复性。开展了一个样本t检验来寻找偏见奥特曼分析。 ICC> 0.9和奥特曼分析没有偏差，被认为是可以接受的。
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Representative Results
对于重复性的评估，基准的目的和后续扫描，汇集和分析不同的案件。从10个随机选择的科目（各2浏览次数），有59艘DVT使用MRV的方法确定29艘，确定了DTHI新鲜血栓。在对重复性指标分析这10个随机选择的科目的子集，没有船只DVT被认为是未分析的质量（定义为主观评分0-2为MRV和DTHI图像）。由MRV对比度测定的平均总血栓体积（与血栓识别每个单独的容器的体积的总和）为3.13±6.23厘米3为初级读出器的第一分析。
重复性的评估：
MRV血栓量（总血栓）：由组内相关系数的区域内和跨读者变异为0.98和0.96，respecti vely。奥特曼分析也显示没有偏差，这两个区域内和跨观察员的评估，以及（0，P = 0.537分别和0.834一个样本t检验）。
DTHI血栓量（新鲜血栓）：分别为区域内和跨读者变异由内部类相关系数为0.88和0.95。奥特曼分析表明没有偏见的内观察员的评估（单样本t检验0，P = 0.598）。然而，有观察跨观察员变异的奥特曼分析（单样本t检验0，P = 0.002）一个显著的偏见。这表明较差用于通过DTHI测定相比，MRV测量体积的体积可再现性。 图7示出了IC卡和布兰德Altman图可变性和图8的内读者评估显示相同的曲线为间读者评估。
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图7：内部观察员变异性分析顶部面板显示（ 一 ）ICC和（b）布兰德Altman图进行MRV数据和底部面板显示（C）ICC和（d）奥特曼地皮DTHI数据请点击此处查看该图的放大版本。
图8：观察者间变异性分析顶部面板显示（ 一 ）ICC和（b）布兰德Altman图进行MRV数据和底部面板显示（C）ICC和（d）奥特曼地皮DTHI数据。 请点击此处查看大图这个数字。
图9：显示治疗后14-21天减少血栓大小样品图片 请点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
使用gadofosveset磷酸三钠作为造影剂，用分析的定量血栓的体积在多中心良好的重现性，本研究证实深静脉血栓形成的定量的可行性磁共振造影。要计算总成交量血栓的主要方法使用后对比MRV扫描来测量体积血栓。所使用的二次方法是直接血栓成像方法（DTHI），它利用会见血红蛋白的存在内的新鲜血栓产生一个明亮的信号在T1W MR图像13,14。在MRV音量措施高度重复性。该DTHI方法有较少的重现性。被收购，而无需使用任何造影剂注入DTHI图像和本质有较差的对比度噪声比划定血栓，因为它们只依赖于满足血红蛋白含量内血栓产生的MR信号。观察到的血栓体积为相当于获得的那些在以往的研究与超声等影像学检查21。
我们使用了3D梯度回波采集成像。 3D成像具有各向同性体素允许多平面图象格式化。这些图像必须比2D的收购，因此可能导致更准确的定量DVT少部分容积伪影。使用磁共振造影的解决了一些固有的用于诊断和监测的DVT当前成像方法的缺点的。 CUS是理想的，以被用作筛选工具，因为它是便宜的，并具有高灵敏度和特异性以检测急性深静脉血栓形成5。然而，CUS不能可靠地评估在大腿近端深静脉和下部骨盆，这有PE 22的最常见来源。此外，CUS不能直接定量血栓的体积和组成，急性深静脉血栓（PE的潜在来源）和慢性DVT（不大可能EMBO区分时这是重要利泽）以及用于治疗功效23的评估。替代CUS包括静脉造影技术（X射线或计算机断层扫描，CT）中，以检测血栓作为后造影剂注入恒定帧内管腔填充缺陷。 X射线造影是侵入性的，昂贵的，并且很少使用2,4。相同的成像会议期间CT造影取得了近期备受关注的深静脉血栓形成和PE的评价。然而，CT扫描涉及电离辐射和携带对比度肾病的风险。此外，虽然CT的灵敏度/特异性类似于CUS，其诊断价值和潜力进行量化和表征血栓形成的程度都没有被很好地建立24。
我们的MRV和DTHI方法都有局限性。没有修改，可到协议，因为这可以损害所获得的图像的质量和扭曲的扫描区域的定位。磁共振成像是昂贵的，不像超声检查，是不是portab勒。如果该材料是由铁磁物质的个体与髋/膝关节置换和其他金属植入物，例如螺钉不能被成像。使用钆基造影剂也禁忌肾功能受损的个体由于肾源性系统纤维化（NSF）25。造影剂，我们使用，gadofosveset磷酸三钠，似乎已经在市场上16,26的所有基于Gd剂NSF率最低。该协议是在不同的影像厂商和场强扫描仪一个多中心还收购了。这使得在所有站点的采集参数不相同，并可能有助于结果降低鲁棒性。它也有可能是因为通过体积测量的血栓大小可能不被线性相关疾病演变而是只提供有关的血栓的演变线索。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ablavar (gadofosveset trisodium) | Lantheus | Contrast Agent | |
| 1.5 T or 3 T Scanners | GE, Siemens, or Phillips | GE (Horizon, Signa, Hdx, 750), Siemens (Symphony, Avanto, Sonata, Trio, Aera) or Philips (Intera, Achieva) |
References
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