Protocol
1. Realizzazione di uno stampo master per la focalizzazione idrodinamica dispositivo a microfluidi (HFMD) attraverso la fotolitografia
- Progettare una fotomaschera per il HFMD (Figura 1a) utilizzando il software di progettazione assistita da computer (CAD) secondo il protocollo del produttore.
- Risciacquare una fetta 4 'silicio con acetone, alcol isopropilico (IPA), e acqua deionizzata (DI) per rimuovere la polvere organica e inorganica dal wafer.
- Pulire il wafer di silicio con O 2 al plasma a 100 W di potenza per 5 minuti per aumentare la forza di legame tra il wafer e SU-8.
- Spin-coat 4 ml del fotoresist negativo, SU-8 2150, sul wafer a 3.000 rpm per 30 sec per ottenere uno spessore di 150 micron (b1 nella Figura 1b).
- Posizionare il wafer rivestito SU-8 su una piastra per 5 min a 65 ° C, impostare la temperatura a 95 ° C, quindi lasciare il wafer sulla piastra per 30 minuti per cuocere morbido.
- Posiziona ilprogettata photomask sopra il wafer ed esporre alla luce UV (260 mJ cm -2, 26 sec per 10 mW cm -2) in un allineatore maschera (b2 nella Figura 1b).
- Eseguire post-esposizione cottura su una piastra (65 ° C per 5 minuti e poi 95 ° C per 12 min).
- Sviluppare il wafer mediante immersione in un bagno di sviluppo SU-8 per 10 minuti, e poi trasferisce in sviluppatore fresco per 5 secondi per ottenere una superficie pulita.
- Lavare il wafer per 20 secondi con acqua deionizzata e asciugare per 10 sec con N 2 gas (b3 in figura 1b). Utilizzare il wafer fabbricati come uno stampo master per polidimetilsilossano (PDMS) fusione nella sezione 2.
2. Realizzazione della HFMD attraverso PDMS Casting
- Utilizzare il wafer modellato ottenuto nella sezione 1, come lo stampo PDMS master per fusione.
- Mescolare il PDMS pre-polimero e un agente indurente omogeneamente in un rapporto in peso di 10: 1; per esempio, usare 1 g di induritore per 10 g di PDMS pre-polimeri eER.
- Versare il PDMS pre-polimero nello stampo master e degassare per 1 ora in una camera a vuoto (b4 nella Figura 1b).
- Posizionare lo stampo master con il PDMS pre-polimero in un forno a 65 ° C per 3 ore.
- Tagliare il PDMS vulcanizzati nella dimensione di un singolo chip utilizzando un bisturi affilato. sbucciare con cautela la replica PDMS curato dallo stampo maestro a mano.
- Ripetere i punti da 2.2 a 2.5 per ottenere un identico PDMS replica.
- Punzone ingresso e uscita fori in una delle repliche utilizzando un foro-perforatore con un diametro leggermente inferiore al diametro esterno del tubo di collegamento.
- Applicare trattamento al plasma aria alla zona di incollaggio di ciascuna replica con un trattamento corona. 34
Attenzione: Utilizzare il trattamento corona in una zona con una buona ventilazione per evitare l'accumulo di ozono. - Goccia 5 ml di metanolo sulle zone plasma trattati aria. Finemente allineare due PDMS identici repliche per fabbricare la HFMD per mano alla manipolazione mento, e verificare l'allineamento tramite un microscopio (b5 nella figura 1b).
Nota: il plasma trattato con repliche PDMS aria sono piuttosto appiccicoso e difficile da manipolare. Così, 5 ml di metanolo vengono aggiunti alla superficie plasma aria trattata per funzionare come lubrificante. - Posizionare il HFMD in forno a 65 ° C per una notte per rafforzare il legame tra due repliche PDMS (b6 nella Figura 1b). Legame due identiche PDMS repliche per aumentare l'altezza del microcanale del HFMD ed evitare l'intasamento del microgoccioline nel canale microfluidico durante il funzionamento.
Figura 1: Panoramica sulla procedura di HFMD Fabrication (a) i parametri di progettazione del fotomaschera per la HFMD.. (B) Illustrazione del procedimento di fabbricazione per la HFMD.ftp_upload / 52813 / 52813fig1large.jpg "target =" _ blank "> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
3. Preparazione di NIPAAm-ricchi (N-ricchi) e NIPAAm-poveri (N-poveri) Fasi di fase di separazione di Supersaturated NIPAAm
- Sciogliere NIPAAm monomero in acqua deionizzata con rapporto p / w di 1: 1 utilizzando un vortex; per esempio, sciogliere 10 g di NIPAAm in 10 ml di acqua deionizzata (prima immagine di figura 2a).
Nota: Una volta che il monomero NIPAAm è completamente sciolto a temperatura ambiente, la soluzione appare torbida (seconda immagine di figura 2a). Questo fenomeno è il primo cue è verificato con successo che solubilità indotta fase di separazione del sovrasatura monomero NIPAAm. - Lasciare la soluzione monomero di riposare in posizione verticale a temperatura ambiente per almeno 15 min. La fase superiore è la fase N-ricco, e la fase più densa inferiore è la fase di N-poveri (terza immagine di figura 2a). Le densità dei thfasi e N-ricchi e N-poveri sono 0,93 ± 0,01 e 0,99 ± 0,01 g cm -3, rispettivamente. 15
- Quando l'interfaccia che separa le due fasi diventa chiaro, estrarre con attenzione 2 ml di soluzione di monomero dalle fasi N-ricchi e N-poveri senza disturbare questa interfaccia utilizzando una pipetta.
- Aggiungere 4 mg di N, N '-methylenebisacrylamide (MBAAm) come reticolante e 4 mg di 4- (2-idrossietossi) fenil (2-idrossi-2-propil) chetone come fotoiniziatore alla estratta N-ricco e N -poor soluzioni monomero per preparare fluidi di base 1 e 2 per la bassa concentrazione di reticolante (2 mg ml -1) del campione (B1 e B2 nella Figura 2b).
- Ripetere precedente Fase 3.3 e aggiungere 80 mg di MBAAm e 4 mg di 4- (2-idrossietossi) fenil (2-idrossi-2-propil) chetone in ciascun estratto soluzione N-ricco e N-poveri monomero per preparare fluidi di base 1 e 2 per l'alta concentrazione di reticolante (40 mg ml -1) del campione (b3 e b4 in Figure 2b).
- Sciogliere 10% in peso di tensioattivo olio in olio minerale per preparare il liquido guaina (b5 nella Figura 2b).
Figura 2:. Preparazione dei Materiali per Janus Microhydrogel Synthesis (a) Preparazione di soluzioni N-ricchi e N-poveri monomero mediante separazione di fase di supersaturated NIPAAm. (B) i dettagli dei materiali e setup sperimentale utilizzato nel protocollo. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
4. Sintesi di Giano Microhydrogels Uso del HFMD
- Carico 2 ml di fluidi fondamentali 1 e 2 (b1, b2 B3 o, b4 in Fi gura 2b) e il liquido guaina (b5 nella Figura 2b) in tre separati 3 ml siringhe. Montare le siringhe nelle pompe a siringa e collegare ciascuna siringa all'ingresso del fluido appropriato del HFMD utilizzano tubi (figura (b). Usare tubo per collegare l'uscita del fluido della HFMD ad un serbatoio di raccolta.
- Impostare le pompe siringa e infondere fluidi di base 1 e 2 e del liquido guaina a portate di 2, 2, e 10 min -1 ml, rispettivamente.
- (Opzionale) Tune la portata di fluidi fondamentali 1 e 2 per regolare i rapporti volumetrici relative di ciascun lato del microdroplet Janus.
- Posizionare la sorgente di luce UV perpendicolarmente a circa 1 cm dal serbatoio di raccolta. Accendere la sorgente di luce UV e monitorare visivamente la produzione continua di microhydrogels Janus.
Attenzione: L'uso UV di protezione-occhiali durante il monitoraggio della produzione microhydrogel. - Raccogliere le microhydrogels Janus fabbricate in un tubo conico e lavare utilizzando IPA. Poi, centrifugare il tubo conico (780 g per 5 minuti) per risolvere lamicrohydrogels.
- Ripetere il punto 4.6 più volte per rimuovere l'olio minerale che circonda completamente il microhydrogels Janus.
- Ripetere il punto 4.6 ma usare acqua DI con un tensioattivo acqua 0,005% (v / v) invece di IPA per rimuovere il residuo IPA intorno alle microhydrogels Janus.
- Conservare microhydrogels Janus completamente lavati in un flaconcino da 10 ml di acqua contenente DI.
5. Analisi della anisotropico Thermo-reattività di Giano Microhydrogels
- Utilizzare una pipetta per posizionare microhydrogels Janus sintetizzati dalla sezione 4 in una piastra da 24 pozzetti. Lasciare le microhydrogels di stabilirsi per 15 sec fino ad un monostrato viene formato sulla superficie inferiore del pozzetto.
- Ottenere un'immagine del microhydrogel Janus a 24 ° C utilizzando un microscopio ottico verticale con una lente obiettivo 5X.
- Impostare un modulo termoelettrico sotto la piastra bene e controllare la tensione di questo modulo per aumentare la temperatura della soluzione contenente Janus microidrogel a 32 ° C.
- Ottenere un'immagine del microhydrogel Janus a 32 ° C una volta utilizzando un microscopio ottico verticale con una lente obiettivo 5X.
- Ripetere i punti 5.2-5.4 24 volte, avendo cura di scegliere un diverso microhydrogel Janus per l'analisi statistica.
- Dalle 25 immagini di diversi microhydrogels Janus a 24 e 32 ° C, misurare il raggio delle parti PN-ricchi e PN-poveri del microhydrogels Janus utilizzando il software di analisi di immagine in base alle istruzioni del produttore.
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Representative Results
Figura 3a presenta uno schema del setup sperimentale utilizzato per sintetizzare microhydrogels Janus tramite il HFMD. Le fasi N-ricchi e N-poveri sono stati iniettati nel proprio HFMD come fluidi fondamentali 1 e 2 e poi fuse e suddivise in microgoccioline Janus all'orifizio dal fluido di trasporto di olio minerale a causa del capillare instabilità Rayleigh. Di conseguenza, microgoccioline Janus composto di fasi N-ricchi e N-poveri sono stati generati con successo come mostrato in Figura 3b. Il diametro delle microgocce era 190 micron con coefficiente di variazione (CV) inferiore al 2%. è stata osservata la morfologia interna chiaramente compartimenti stagni delle microgocce Janus poiché entrambe le fasi sono separate in modo stabile. Va notato che ogni fase immiscibile nell'altro e diffusione tra le fasi è quasi trascurabile. Il rapporto volumetrico delle fasi N-ricchi e N-poveri all'interno di un microdroplet era controlled alterando la portata di ciascuna soluzione monomero tramite la pompa a siringa, come mostrato in figura 3c. Il fotoiniziatore aggiunto nelle soluzioni N-ricchi e N-poveri monomero fu poi innescato da esposizione alla luce UV, inducendo così la polimerizzazione delle fasi N-ricchi e N-poveri a PN-ricco e PN-poveri, rispettivamente.
Figura 3: Generazione di microgocce Janus utilizzando l'HFMD (a) Schema del HFMD per la generazione di microgocce Janus.. (B) al microscopio ottico delle microgocce Janus composto da fasi di N-ricchi e N-poveri. Microgocce (c) Janus ottenuti con diversi rapporti di volume delle fasi N-ricchi e N-poveri (1: 3, 1: 1, 3: 1). Clicca qui per visualizzare un più grandeversione di questa figura.
Figura 4 illustra il comportamento anisotropico thermos-reattivo delle microhydrogels causate da differenze di concentrazione del monomero NIPAAm tra le parti PN-ricchi e PN-povere del microhydrogel Janus. Microhydrogels Janus con diverse concentrazioni reticolante di 2 e 40 mg ml -1 sono stati fabbricati per esaminare l'effetto della concentrazione reticolante sul comportamento termo-sensibile degli idrogel risultanti. Come mostrato in figura 4, aumenti della concentrazione reticolante provocato diminuzioni la variazione di volume reversibili delle microhydrogels sopra e sotto la LCST.
Figura 4: Risposta temperatura delle Microhydrogels Janus variazioni di volume anisotropi nelle microhydrogels Janus in risposta a.variazione di temperatura sono stati indotti da differenze nella concentrazione del monomero NIPAAm tra le parti PN-ricchi e PN-poveri. Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 5a mostra diagrammi schematici e micrografie ottiche dei Janus microgocce / microhydrogels in risposta a cambiamenti ambientali e di temperatura: 24 ° C in olio, 24 ° C in acqua, e 32 ° C in acqua. Per quantificare termo-reattività, abbiamo misurato il raggio delle microgocce Janus / microhydrogels, come mostrato nella figura 5b. La barra di errore nella figura 5b rappresenta la deviazione standard del raggio misurato in 25 microhydrogels Janus. Il raggio di ciascuna parte delle microhydrogels Janus è stato determinato dalle immagini catturate utilizzando il software di analisi delle immagini. Nello stato monomero gocciolina(a1 in Figura 5a e 5b Figura), il raggio delle fasi N-ricchi e N-poveri era quasi identica. Una leggera differenza di raggio tra le parti PN-ricchi e PN-poveri delle microhydrogels Janus stata osservata dopo la polimerizzazione (a2 nella Figura 5a e la Figura b) a causa della bassa concentrazione di monomero NIPAAm nella fase N-scarsa rispetto a quelle della ricco-N fase. Entrambe le parti PN-ricchi e PN-poveri del microhydrogels Janus erano completamente gonfio in acqua deionizzata a temperatura ambiente. Nella fase gonfiore, il rigonfiamento della parte PN-ricchi era maggiore di quello della parte PN-poveri; di conseguenza, snow-man forma microhydrogels Janus sono stati ottenuti (a3 nella figura 5a e Figura b). È interessante notare che il raggio delle microhydrogels dopo il restringimento a 32 ° C era simile al raggio delle microgoccioline generati nel HFMD (a4 nella Figura 5a e la Figura 5b).
Figura 5:. Janus Microhydrogels con anisotropico Termo-risposte (a) i diagrammi schematici e micrografie ottiche di Janus microgocce / microhydrogels (Barre di scala sono 100 micron). (B) Raggio cambiamento delle Janus microgocce / microhydrogels in risposta ai cambiamenti ambientali e della temperatura: 24 ° C in olio, 24 ° C in acqua, e 32 ° C in acqua. Fai clic qui per vedere una versione più grande di questa figura.
La figura 6a mostra le proprietà di dissoluzione delle soluzioni N-ricchi e N-poveri monomero. colorante liposolubile (O rosso e olio di blu N) tintura e solubile in acqua (giallo e verde coloranti alimentari) fortemente preferiscono dissolversi nella N-rich soluzioni monomero N-poveri, rispettivamente. Sulla base di queste caratteristiche di dissoluzione, Janus NIPAAm microgocce monomero contenente senza grassi e coloranti idrosolubili, senza cross-miscelazione sono stati generati utilizzando il protocollo proposto. Olio O rosso e colorante alimentare verde sono stati rispettivamente selezionati come materiali organofile e idrofili rappresentativi, come mostrato nella figura 6b. Dopo la polimerizzazione UV, microhydrogels Janus contenenti entrambi i coloranti sono stati sintetizzati con successo, mostrato in Figura 6c. Questi risultati mostrano che il microhydrogel Janus potrebbe essere applicato compagnie organofile / idrofili dual materiali.
Figura 6: Janus Microhydrogels con organofile / idrofila Caricamento Capability (a) le proprietà di dissoluzione delle soluzioni N-ricchi e poveri N-monomero.. coloranti senza grassi e idrosolubili fortemente preferrEd a sciogliere nelle soluzioni N-ricchi e poveri N-monomero, rispettivamente. (B) Generazione di microgocce Janus contenenti coloranti senza grassi e solubili in acqua, senza cross-miscelazione. (C) microhydrogels polimerizzato Janus contenenti coloranti senza grassi e solubili in acqua. Fai clic qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Due materiali di base immiscibili sono generalmente utilizzati per sintetizzare le microhydrogels Janus. Fino a poco tempo, microhydrogels Janus costituiti dello stesso materiale di base sono stati segnalati raramente e le microhydrogels Janus riportati non hanno una chiara morfologia interna a causa del disturbo causato dal miscibilità dei materiali che lo compongono. 35, 36 In questo protocollo, dimostriamo un metodo per sintetizzare microhydrogels Janus interamente composti da materiale di base singola, PNIPAAm, con una struttura chiaramente compartimenti stagni.
Come passo fondamentale per sintetizzare le microhydrogels Janus, abbiamo introdotto il fenomeno separazione di fase della soluzione sovrasatura monomero NIPAAm. Le soluzioni di fase N-ricchi e N-poveri raccolti dal fenomeno di separazione di fase sono immiscibili e il disturbo tra la fase N-ricco e N-poveri è quasi trascurabile. Questo immiscibility delle fasi N-ricchi e N-poveri nelle microgocce Janus era mAintained nel HFMD e la morfologia dei microhydrogels Janus è stato conservato anche dopo la polimerizzazione.
Abbiamo applicato il HFMD come un metodo per sintetizzare le microhydrogels Janus perché il protocollo consente la produzione di facile monodisperse microhydrogels Janus con una velocità di 10 5 Janus microhydrogels all'ora. Il HFMD di nuova concezione in questo lavoro è stato correttamente fabbricato per la produzione di microhydrogels Janus con dimensioni all'interno dell'ordine di un centinaio di micrometri; futuri disegni di HFMD possono essere in grado di produrre Janus microhydrogels di una taglia più piccola.
Ulteriori studi delle microhydrogels Janus ha rivelato due caratteristiche distinte provenienti da diverse concentrazioni NIPAAm nelle fasi N-ricchi e N-poveri. In primo luogo, le microhydrogels Janus composti da diverse concentrazioni NIPAAm esposti anisotropico comportamenti termo-sensibile in risposta alla variazione di temperatura. Il monomero rapporto reticolante è ben noto a directly influenzare il livello di rigonfiamento di un idrogel 37 La quantità di molecole NIPAAm nella fase N-ricco è generalmente molto più elevato di quello nella fase di N-poveri.; pertanto, il monomero reticolante rapporto nella fase ricca di N è maggiore che nella fase N-scarsa quando una concentrazione identica di reticolante è usata per entrambe le fasi. Di conseguenza, la parte ricca-PN dell'idrogel Janus subisce un grande cambiamento di volume rispetto alla parte PN-poveri in risposta ai cambiamenti di temperatura. In secondo luogo, le microhydrogels Janus esposte capacità di carico organofile / idrofilo senza cross-miscelazione. Il colorante liposolubile era ben sciolto in N-soluzione ricca monomero mentre il colorante idrosolubile era ben sciolto nella soluzione monomero N-poveri. Le proprietà di dissoluzione contrastanti delle soluzioni N-ricchi e poveri N-monomero sono derivati da differenze nella disponibilità di molecole d'acqua liberi ancora disponibili dopo l'interazione con le molecole NIPAAm in ogni soluzione monomero. Perché è possEsses un numero relativamente elevato di molecole d'acqua residuo liberi rispetto alla N-soluzione ricca monomero, la soluzione N-poveri monomero può dissolversi facilmente molecole polari idrofile all'interno del colorante idrosolubile. Per contro, colorante idrosolubile esposto scarsa solubilità in soluzione monomero ricchi-N, che può interagire solo con poche molecole di acqua liberi. Di conseguenza, le soluzioni N-ricchi e N-poveri monomero mostrato risultati opposti quando mescolato con un colorante liposolubile. I microhydrogels Janus sintetizzati possono essere utilizzati come vettori dual materiali organofile / idrofile con una morfologia interna a compartimenti stagni, senza cross-miscelazione.
applicazione futura
Le caratteristiche innovative del microhydrogels Janus possono essere utilizzati per sviluppare microparticelle funzionali e raggiungere incapsulamento più droghe. Noi crediamo che il protocollo sintetico per questi microhydrogels Janus sulla base di separazione di fase del sovrasatura NIPAAm introduce un romanzo materiapiattaforma di l con il potenziale per la sintesi avanzata di microhydrogels Janus multifunzionali.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Silicon wafer | LG Siltron | 4", Test grade | Wafer for master mold fabrication |
| Acetone | Samchun Pure Chemical | A0097 | Cleaning silicon wafer |
| Isopropyl alcohol (IPA) | Daejung Chemicals & Metals | 5035-4404 | Cleaning silicon wafer |
| Water purification system | Merck Millipore | EMD Millipore RIOs Essential 5 | Prepering deionized water |
| O2 plasma machine | Femto Science | VITA-A | Cleaning silicon wafer |
| SU-8 2150 negative photoresist | MicroChem | Y111077 0500L1GL | Photoresist for master mold fabrication |
| Hot plate | Misung Scientific | HP330D, HP150D | Baking SU-8 |
| SU-8 developer | Microchem | Y020100 4000L1PE | Developing SU-8 |
| Mask aligner system for photolithograpy | Shinu Mst Co. | CA-6M | Photolithography |
| Sylgard 184 silicone elastomer kit | Dow Corning | 1064891 | PDMS casting |
| Laboratory Corona Treater | Electro-technic Products Inc. | Model BD-20AC | PDMS air plasma treatment |
| N-isopropylacrylamide (NIPAAm) | Sigma-Aldrich | 415324-50G | Monomer |
| N,N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) | Sigma-Aldrich | 146072-100G | Crosslinker of NIPAAm |
| 4-(2-hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)ketone, Irgacure 2959 | BASF | 55047962 | Photoinitiator of NIPAAm |
| ABIL EM 90 | Evonik Industries | 201109 | Sufactant for oil |
| Vortex mixer | Scientific Industries Inc. | Vortex-Genie 2 | Mixing |
| Tygon tubing | Saint-Gobain | I.D. 1/32", O.D. 3/32", Wall 1/32" | Connecting tube between syringes and HFMD |
| UV light source | Hamamatsu | Spot light source LC8 | Polymerization from NIPAAm to PNIPAAm |
| Syringes, NORM-JECT (3 ml) | Henke-Sass Wolf GmbH | 22767 | Loading of materials |
| Syringe pump | KD Scientific | KDS model 200 | Perfusion of materials |
| Tegitol Type NP-10 | Sigma-Aldrich | NP10-500ML | Surfactant for water |
| Oil red O | Sigma-Aldrich | O0625-25G | Dye for N-rich phase |
| Oil Blue N | Sigma-Aldrich | 391557-5G | Dye for N-rich phase |
| Yellow food dye | Edentown F&B | NA | Dye for N-poor phase |
| Green food dye | Edentown F&B | NA | Dye for N-poor phase |
| Power supply | Agilent | E3649A | Power source for thermoelectric module |
| Thermoelectric module | Peltier | FALC1-12710T125 | Temparature control |
| Centrifuge machine | Labogene | 1248R | Settling down microhydrogels |
| 24-well plate | SPL Life Sciences | 32024 | Reservoir for observation |
| Optical microscope | Nikon | ECLIPSE 80i | Optical observation |
| Image analysis software | IMT i-Solution Inc. | iSolutions DT | Measurement of radius |
References
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