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Chemistry

Síntesis de Poli ( Published: February 27, 2016 doi: 10.3791/52813
Automatic Translation
1, 1, 1,2, 1
1Department of Mechanical Engineering, Pohang University of Science and Technology (POSTECH), 2School of Interdisciplinary Bioscience and Bioengineering (I-Bio), Pohang University of Science and Technology (POSTECH)

Protocol

1. La fabricación de un molde maestro para el enfoque hidrodinámico dispositivo de microfluidos (MPB) a través de fotolitografía

  1. Diseñar una fotomáscara para la MPB (Figura 1a) usando el software de diseño (CAD) asistidas por ordenador de acuerdo con el protocolo del fabricante.
  2. Enjuagar una oblea de 4 'de silicio con acetona, alcohol isopropílico (IPA), y agua desionizada (DI) para eliminar el polvo orgánicos e inorgánicos de la oblea.
  3. Limpiar la oblea de silicio con plasma de O2 a 100 W de potencia durante 5 min para aumentar la resistencia de la unión entre la oblea y SU-8.
  4. Spin-capa 4 ml de la resina fotosensible negativa, SU-8 2150, sobre la oblea a 3000 rpm durante 30 segundos para lograr un espesor de 150 micras (b1 en la Figura 1b).
  5. Coloque el disco recubierto SU-8 sobre una placa caliente durante 5 minutos a 65 ° C, ajustar la temperatura a 95 ° C, y luego salir de la oblea en la placa caliente durante 30 minutos para hornear suave.
  6. Colocar elfoto máscara diseñada sobre la oblea y exponer a la luz UV (260 mJ cm -2, 26 seg para 10 mW cm-2) en un alineador de máscara (b2 en la Figura 1b).
  7. Realizar la cocción posterior a la exposición sobre una placa caliente (65 ° C durante 5 minutos y luego 95 ° C durante 12 min).
  8. Desarrollar la oblea por inmersión en un baño de revelado SU-8 durante 10 minutos, y luego transferirlo a revelador nuevo durante 5 segundos para obtener una superficie limpia.
  9. Enjuagar la oblea durante 20 segundos con agua DI y se seca durante 10 s con N 2 gas (b3 en la Figura 1b). Utilice la oblea fabricada como un molde maestro para la fundición de polidimetilsiloxano (PDMS) en la sección 2.

2. La fabricación de la MPB a través de fundición PDMS

  1. Utilice la oblea modelada obtenida en la sección 1 como el molde maestro de PDMS de fundición.
  2. Mezclar el PDMS pre-polímero y un agente de curado de manera homogénea en una relación en peso de 10: 1; por ejemplo, utilizar 1 g de agente de curado para 10 g de PDMS pre-Polymer.
  3. Verter el PDMS pre-polímero en el molde maestro y desgasificar durante 1 h en una cámara de vacío (b4 en la Figura 1b).
  4. Colocar el molde maestro con el PDMS pre-polímero en un horno a 65 ° C durante 3 hr.
  5. Cortar los PDMS curados en el tamaño de un solo chip usando un bisturí afilado. Despega cuidadosamente la réplica de PDMS curado del molde maestro con la mano.
  6. Repita los pasos 2.2 a 2.5 para obtener una réplica idéntica PDMS.
  7. Perforar de entrada y salida agujeros en una de las réplicas utilizando una perforadora con un diámetro ligeramente menor que el diámetro exterior del tubo de conexión.
  8. Aplicar el tratamiento con plasma de aire a la zona de unión de cada réplica utilizando un tratador corona. 34
    Precaución: Utilice el tratador corona en un área con buena ventilación para evitar la acumulación de ozono.
  9. Caída de 5 l de metanol en las áreas tratadas con plasma de aire. Finamente alinear dos PDMS réplicas idénticas para fabricar la HFMD por parte manipu mento, y compruebe la alineación a través de un microscopio (b5 en la Figura 1b).
    Nota: Las réplicas de PDMS tratadas con plasma de aire son bastante pegajoso y difícil de manipular. Por lo tanto, 5 l de metanol se añade a la superficie tratada con plasma de aire para funcionar como un lubricante.
  10. Coloque la HFMD en un horno a 65ºC durante la noche ° C para fortalecer el vínculo entre dos réplicas de PDMS (b6 en la Figura 1b). Bond dos PDMS réplicas idénticas para aumentar la altura del microcanal de la HFMD y evitar la obstrucción de las microgotitas en el canal microfluídico durante la operación.

Figura 1
Figura 1: Resumen del proceso de fabricación MPB (a) Los parámetros de diseño de la máscara fotográfica para la HFMD.. (B) Ilustración del procedimiento de fabricación de la MPB.ftp_upload / 52813 / 52813fig1large.jpg "target =" _ blank "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

3. Preparación de NIPAAm ricos (rico en N) y NIPAAm pobres (N-pobres) Fases de separación de fases de Supersaturada NIPAAm

  1. Disolver monómero NIPAAm en agua DI en relación w / w de 1: 1 utilizando un mezclador de vórtice; por ejemplo, disolver 10 g de NIPAAm en 10 ml de agua DI (primera imagen de la Figura 2a).
    Nota: Una vez que el monómero NIPAAm se haya disuelto completamente a temperatura ambiente, la solución aparece turbia (segunda imagen de la Figura 2a). Este fenómeno es la primera señal se ha producido con éxito que la separación de fases de solubilidad inducida del monómero NIPAAm sobresaturada.
  2. Deje que la solución de monómero para descansar en una posición vertical a temperatura ambiente durante al menos 15 minutos. La fase superior es la fase rico en N, y la fase densa inferior es la N-pobres fase (tercera imagen de la figura 2a). Las densidades de THfases e rico en N y N-pobres son 0,93 ± 0,01 y 0,99 ± 0,01 g cm-3, respectivamente. 15
  3. Cuando la interfaz de la separación de las dos fases se hace evidente, extraer cuidadosamente 2 ml del solución de monómero a partir de las fases N-ricos y N-pobres sin molestar a esta interfaz mediante el uso de una pipeta.
  4. Añadir 4 mg de N, N '-methylenebisacrylamide (MBAAm) como un agente de reticulación y 4 mg de 4- fenil- (2-hidroxietoxi) (2-hidroxi-2-propil) cetona como un fotoiniciador a la extraída rico en N y N -poor soluciones de monómero para preparar fluidos básicos 1 y 2 para la baja concentración de agente de entrecruzamiento (2 mg ml -1) muestra (B1 y B2 en la Figura 2b).
  5. Repita anterior Paso 3.3 y añadir 80 mg de MBAAm y 4 mg de 4- fenil- (2-hidroxietoxi) (2-hidroxi-2-propil) cetona en cada uno de solución de monómero rico en N y N-pobre extraído para preparar fluidos básicos 1 y 2 para la alta concentración de agente de reticulación (40 mg ml -1) muestra (b3 y b4 en la figuraUre 2b).
  6. Disolver 10% en peso de tensioactivo de aceite en aceite mineral para preparar el fluido de revestimiento (b5 en la Figura 2b).

Figura 2
Figura 2:. Preparación de materiales para Janus Microhydrogel Síntesis (a) Preparación de soluciones de N-ricos y pobres N-monómero a través de la separación de fases de NIPAAm sobresaturada. (B) Los detalles de los materiales y la configuración experimental utilizada en el protocolo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

4. Síntesis de Janus Microhydrogels Uso de la MPB

  1. Carga de 2 ml de los fluidos del núcleo 1 y 2 (b1, b3 b2 o, b4 en Fi gura 2b) y el fluido de revestimiento (B5 en la figura 2b) en tres separadas 3 ml jeringas. Montar las jeringas en las bombas de jeringa y conectar cada jeringa para la entrada de fluido apropiada de la HFMD utilizando tubería (Figura (b). Usa tuberías para conectar la salida de fluido de la HFMD a un depósito de recogida.
  2. Establecer las bombas de jeringa e inyectar fluidos básicos 1 y 2 y fluido de revestimiento a velocidades de flujo de 2, 2, y 10 min l -1, respectivamente.
  3. (Opcional) Tune la velocidad de flujo de fluidos del núcleo 1 y 2 para ajustar las relaciones de volumen relativo de cada lado de la microgota Janus.
  4. Coloque la fuente de luz UV perpendicularmente alrededor de 1 cm de distancia del depósito de recogida. Conectar la fuente de luz UV y controlar visualmente la producción continua de microhydrogels Janus.
    Precaución: El uso de protección UV-gafas, al supervisar la producción microhydrogel.
  5. Recoge los microhydrogels Janus fabricados en un tubo cónico y lavarlos usando IPA. A continuación, se centrifuga el tubo cónico (780 g durante 5 minutos) para resolver lamicrohydrogels.
  6. Repita el paso 4.6 varias veces para eliminar el aceite mineral que rodea a los microhydrogels Janus por completo.
  7. Repita el paso 4.6, pero el uso del agua DI con un agente tensioactivo en agua de 0,005% (v / v) en lugar de IPA para quitar el sobrante alrededor de las IPA microhydrogels Janus.
  8. Almacenar microhydrogels Janus completamente lavados en una que contiene agua DI vial de 10 ml.

5. Análisis de la Termo-anisotrópico capacidad de respuesta de Janus Microhydrogels

  1. Utilizar una pipeta para colocar microhydrogels Janus sintetizados a partir de la sección 4 en una placa de 24 pocillos. Permitir que los microhydrogels se asienten durante 15 segundos hasta que una monocapa se forma en la superficie inferior del pozo.
  2. Obtener una imagen de la microhydrogel Janus a 24 ° C utilizando un microscopio óptico en posición vertical con una lente de objetivo 5X.
  3. Establecer un módulo termoeléctrico debajo de la placa y así controlar el voltaje de este módulo para aumentar la temperatura de la solución que contiene Janus microhidrogeles a 32 ° C.
  4. Obtener una imagen de la microhydrogel Janus a 32 ° C, una vez más mediante el uso de un microscopio óptico en posición vertical con una lente de objetivo 5X.
  5. Repita los pasos 5.2-5.4 24 veces, teniendo cuidado de elegir un microhydrogel Janus diferente para el análisis estadístico.
  6. De las 25 imágenes de diferentes microhydrogels Janus en 24 y 32 ° C, medir el radio de las partes PN-ricos y PN-pobres de las microhydrogels Janus utilizando software de análisis de imagen de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

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Representative Results

La Figura 3a presenta un esquema de la configuración experimental utilizada para sintetizar microhydrogels Janus a través de la HFMD. Las fases N-ricos y N-pobres fueron inyectados con precisión en la HFMD como fluidos de núcleo 1 y 2 y luego se fusionaron y divide en microgotas Janus en el orificio por el fluido de revestimiento de aceite mineral debido a la inestabilidad capilar Rayleigh. En consecuencia, microgotas Janus compuestas de fases N-ricos y N-pobres se generaron con éxito como se muestra en la Figura 3b. El diámetro de las microgotitas era 190 micras con un coeficiente de variación (CV) de menos de 2%. Se observó la morfología interna claramente compartimentada de las microgotitas Janus ya que ambas fases se separan de forma estable. Cabe señalar que cada fase es inmiscible en la otra y de difusión entre las fases es casi insignificante. La relación de volumen de los N-ricos y pobres N-fases dentro de una microgota era controlled mediante la alteración de la velocidad de flujo de cada solución de monómero a través de la bomba de jeringa, como se muestra en la figura 3c. A continuación, el fotoiniciador añadido en los N-ricos y pobres N-soluciones de monómero fue provocada por la exposición a la luz UV, induciendo de este modo la polimerización de los N-ricos y pobres N-fases a PN-rico y PN-pobre, respectivamente.

figura 3
Figura 3: Generación de microgotas Janus utilizando el MPB (a) Diagrama esquemático de la MPB para generar microgotas Janus.. (B) Micrografía óptica de las microgotas Janus compuestas por fases rico en N y N-pobres. Microgotas (c) Janus obtienen con diferentes relaciones de volumen de las fases N-ricos y pobres-N (1: 3, 1: 1, 3: 1). Haga clic aquí para ver una más grandeversión de esta figura.


La figura 4 muestra el comportamiento anisotrópico termo-sensible de los microhydrogels causadas por las diferencias en la concentración de monómero NIPAAm entre las partes PN-ricos y pobres-PN del microhydrogel Janus. Microhydrogels Janus con diferentes concentraciones de agente de reticulación de 2 y 40 mg ml -1 se fabricaron para examinar el efecto de la concentración de agente de reticulación en el comportamiento termo-sensible de los hidrogeles resultantes. Como se muestra en la Figura 4, los aumentos en la concentración de agente de reticulación dieron lugar a disminuciones en el cambio de volumen reversible de las microhydrogels encima y por debajo de la LCST.

Figura 4
Figura 4: Respuesta de la temperatura de los cambios de volumen Microhydrogels Janus anisotrópico en las microhydrogels Janus en respuesta a.variación de la temperatura fueron inducidos por las diferencias en la concentración de monómero NIPAAm entre las partes PN-ricos y pobres-PN. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.


La figura 5a muestra diagramas esquemáticos y micrografías ópticas de las microgotas de Janus / microhydrogels en respuesta a cambios ambientales y de temperatura: 24 ° C en aceite, 24 ° C en agua, y 32 ° C en agua. Para cuantificar termo-respuesta, que mide el radio de las microgotas de Janus / microhydrogels, como se muestra en la Figura 5b. La barra de error en la figura 5b representa la desviación estándar de la radio medido en 25 microhydrogels Janus. El radio de cada parte de los microhydrogels Janus se determina a partir de las imágenes capturadas utilizando el software de análisis de imágenes. En el estado de monómero gotita(a1 en la figura 5a y la figura 5b), el radio de las fases N-ricos y pobres N-fue casi idéntico. Se observó una ligera diferencia de radio entre las partes PN-ricos y PN-pobres de las microhydrogels Janus después de la polimerización (a2 en la Figura 5a y la Figura b) debido a la concentración más baja de monómero NIPAAm en la fase de N-pobre en comparación con la de la N-fase rica. Ambas partes PN-ricos y pobres-PN de los microhydrogels Janus eran totalmente hinchado en agua DI a temperatura ambiente. En la etapa de inflamación, la hinchazón de la parte PN-rico era mayor que la de la parte PN-pobres; en consecuencia, la nieve-hombre en forma microhydrogels Janus se obtuvieron (a3 en la figura 5a y la figura b). Curiosamente, el radio de las microhydrogels después de la contracción a 32 ° C fue similar al radio de las microgotas que se generan en la HFMD (a4 en la Figura 5a y la Figura 5b).


Figura 5:. Microhydrogels Janus con anisotrópico Thermo-Capacidad de respuesta (a) Diagramas esquemáticos y micrografías ópticas de microgotas / microhydrogels Janus (Las barras de escala son 100 micras). (B) el cambio del radio de los Janus microgotas / microhydrogels en respuesta a los cambios ambientales y la temperatura: 24 ° C en aceite, 24 ° C en agua, y 32 ° C en agua. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.


La figura 6a muestra las propiedades de disolución de los N-ricos y pobres N-soluciones de monómero. tinte soluble en grasa (aceite rojo O y aceite azul N) y soluble en agua, colorante (colorantes alimentarios amarillo y verde) prefieren fuertemente a disolverse en la N-rich y soluciones de monómero N-pobres, respectivamente. Con base en estas características de disolución, las microgotas de monómero Janus NIPAAM que contienen grasa y colorantes solubles en agua sin la mezcla cruzada se generaron utilizando el protocolo propuesto. Aceite rojo O y colorante alimentario verde se seleccionaron respectivamente como materiales de organófilas e hidrófilos representativos, como se muestra en la Figura 6b. Después de la polimerización UV, microhydrogels Janus que contienen ambos colorantes se sintetizaron con éxito, que se muestra en la Figura 6c. Estos resultados revelan que la microhydrogel Janus podría aplicarse como portadores organofílicas / hidrófilos duales materiales.

Figura 6
Figura 6: Janus Microhydrogels con organófila / hidrofílico La capacidad de carga (a) propiedades de disolución de soluciones de monómero N-ricos y pobres-N.. colorantes liposolubles y solubles en agua fuertemente preferred se disuelva en los N-ricos y pobres N-soluciones de monómero, respectivamente. (B) Generación de microgotas Janus que contienen colorantes liposolubles y solubles en agua sin la mezcla cruzada. (C) microhydrogels polimerizado Janus que contienen colorantes liposolubles e hidrosolubles. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

Dos materiales de base inmiscibles se utilizan generalmente para sintetizar los microhydrogels Janus. Hasta hace poco, microhydrogels Janus que consisten en el mismo material de base rara vez se informa y los microhydrogels Janus reportados no tienen una morfología interna clara debido a la perturbación causada por la miscibilidad de los materiales que lo componen. 35, 36 En este protocolo, se demuestra un método para sintetizar microhydrogels Janus compuesto en su totalidad de material de una sola base, PNIPAAm, con una estructura claramente compartimentada.

Como un paso crítico para sintetizar los microhydrogels Janus, introdujimos el fenómeno de separación de fases de la solución sobresaturada monómero NIPAAm. Los N-ricos y pobres N-soluciones de fase recogidos por el fenómeno de separación de fases son inmiscibles y la perturbación entre la fase rico en N y N-pobres es casi insignificante. Esta inmiscibilidad de las fases rico en N y N-pobres en las microgotas Janus era maintained en el MPB y se conservó la morfología de los microhydrogels Janus incluso después de la polimerización.

Se aplicó el HFMD como un método para sintetizar los microhydrogels Janus porque el protocolo permite la producción fácil de microhydrogels Janus monodispersas con una velocidad de 10 5 microhydrogels Janus por hora. El nuevo diseño de la MPB en este trabajo fue fabricado adecuadamente para producir microhydrogels Janus con tamaños dentro del orden de unos cientos de micrómetros; los futuros diseños de la MPB pueden ser capaces de producir microhydrogels Janus de un tamaño más pequeño.

El estudio adicional de los microhydrogels Janus reveló dos características distintas procedentes de diferentes concentraciones NIPAAM en las fases rico en N y N-pobres. En primer lugar, los microhydrogels Janus compuestas de diferentes concentraciones NIPAAM exhiben comportamientos termo-sensible anisotrópicas en respuesta a la variación de la temperatura. La relación de monómero a agente de reticulación es bien conocido a Directly influir en el nivel de hinchamiento de un hidrogel 37 La cantidad de moléculas NIPAAM en la fase de N-rico es generalmente mucho más alta que en la fase de N-pobre.; Por lo tanto, el monómero reticulante a la relación en la fase de N-rico es mayor que en la fase de N-pobres cuando se utiliza una concentración idéntica de reticulante para ambas fases. En consecuencia, la parte PN-rica del hidrogel Janus se somete a un cambio de volumen más grande en comparación con la parte PN-pobres en respuesta a los cambios de temperatura. En segundo lugar, los microhydrogels Janus exhiben capacidad de carga organófila / hidrófila sin la mezcla cruzada. El colorante soluble en grasa fue bien disuelto en la solución de monómero N-rico, mientras que el tinte soluble en agua se disuelve bien en la solución de monómero N-pobre. Las propiedades de disolución de contraste de la N-ricos y pobres N-soluciones de monómero se derivan de las diferencias en la disponibilidad de las moléculas de agua libres que quedan después de la interacción con moléculas NIPAAM en cada solución de monómero. Debido a que POSSESSES una comparativamente mayor número de moléculas de agua sobrante libre que la solución de monómero rico en N, la solución de monómero N-pobre puede disolver fácilmente moléculas polares hidrófilos dentro del colorante soluble en agua. Por el contrario, colorante soluble en agua exhibió una pobre solubilidad en la solución de monómero N-rico, que sólo puede interactuar con algunas moléculas de agua libres. En consecuencia, los N-ricos y pobres N-soluciones de monómero mostraron resultados opuestos cuando se mezcla con el tinte soluble en grasa. Los microhydrogels Janus sintetizados se pueden usar como soportes para el material dual organofílicas / hidrófilos con una morfología interna compartimentada sin la mezcla cruzada.

aplicación en el futuro

Las nuevas características de microhydrogels Janus se pueden utilizar para desarrollar micropartículas funcionales y lograr la encapsulación a múltiples fármacos. Creemos que el protocolo sintético para estos microhydrogels Janus basado en la separación de fases de la sobresaturada NIPAAm introduce una nueva material plataforma con el potencial para la síntesis avanzada de microhydrogels Janus multifuncionales.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Silicon wafer LG Siltron 4", Test grade Wafer for master mold fabrication
Acetone Samchun Pure Chemical A0097 Cleaning silicon wafer
Isopropyl alcohol (IPA) Daejung Chemicals & Metals 5035-4404 Cleaning silicon wafer
Water purification system Merck Millipore EMD Millipore RIOs Essential 5 Prepering  deionized water
O2 plasma machine Femto Science VITA-A Cleaning silicon wafer
SU-8 2150 negative photoresist MicroChem Y111077 0500L1GL Photoresist for master mold fabrication
Hot plate Misung Scientific HP330D, HP150D Baking SU-8
SU-8 developer Microchem Y020100 4000L1PE Developing SU-8
Mask aligner system for photolithograpy Shinu Mst Co. CA-6M Photolithography
Sylgard 184 silicone elastomer kit Dow Corning 1064891 PDMS casting
Laboratory Corona Treater Electro-technic Products Inc. Model BD-20AC PDMS air plasma treatment 
N-isopropylacrylamide (NIPAAm) Sigma-Aldrich 415324-50G Monomer
N,N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) Sigma-Aldrich 146072-100G Crosslinker of NIPAAm
4-(2-hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)ketone, Irgacure 2959 BASF 55047962 Photoinitiator of NIPAAm
ABIL EM 90 Evonik Industries 201109 Sufactant for oil
Vortex mixer Scientific Industries Inc. Vortex-Genie 2 Mixing
Tygon tubing Saint-Gobain I.D. 1/32", O.D. 3/32", Wall 1/32" Connecting tube between syringes and HFMD
UV light source Hamamatsu Spot light source LC8 Polymerization from NIPAAm to PNIPAAm
Syringes, NORM-JECT (3 ml) Henke-Sass Wolf GmbH 22767 Loading of materials
Syringe pump KD Scientific KDS model 200 Perfusion of materials
Tegitol Type NP-10 Sigma-Aldrich NP10-500ML Surfactant for water
Oil red O Sigma-Aldrich O0625-25G Dye for N-rich phase
Oil Blue N Sigma-Aldrich 391557-5G Dye for N-rich phase
Yellow food dye Edentown F&B NA Dye for N-poor phase
Green food dye Edentown F&B NA Dye for N-poor phase
Power supply Agilent E3649A Power source for thermoelectric module
Thermoelectric module Peltier FALC1-12710T125 Temparature control
Centrifuge machine Labogene 1248R Settling down microhydrogels
24-well plate SPL Life Sciences 32024 Reservoir for observation
Optical microscope Nikon ECLIPSE 80i Optical observation
Image analysis software IMT i-Solution Inc. iSolutions DT Measurement of radius

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

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Química No. 108 Janus partículas hidrogel microfluídica poli ( Separación de fases de sobresaturada Anisotrópico termo-respuesta la capacidad de carga organófila / hidrófilo
Síntesis de Poli (<em&gt; N</em&gt; -isopropylacrylamide) Janus Microhydrogels para anisotrópico Thermo-respuesta y la organófila / hidrofílico La capacidad de carga
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Seo, K. D., Choi, A., Doh, J., Kim,… More

Seo, K. D., Choi, A., Doh, J., Kim, D. S. Synthesis of Poly(N-isopropylacrylamide) Janus Microhydrogels for Anisotropic Thermo-responsiveness and Organophilic/Hydrophilic Loading Capability. J. Vis. Exp. (108), e52813, doi:10.3791/52813 (2016).

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