Abstract
拒食症（AN）が過度に制限されたカロリー摂取と身体活動の異常に高いレベルによって特徴付けられる精神疾患です。困難な病気が原因で基礎となる神経生物学の理解の欠如に、治療のために、ANは、精神疾患の中で最も高い死亡率を持っています。このニーズに対応するために、神経科学者は、神経回路は、ANに脆弱性に寄与することができ、ANによって影響を受ける可能性があるか検討するために、動物モデルを使用しています。活動ベースの食欲不振（ABA）は、モデルの拒食症の主要な症状げっ歯類に記載のバイオ行動現象です。走行輪経験の食事制限の自発的な運動への無料アクセスとげっ歯類が、彼らは非常に活発になったとき - 食品への自由なアクセスを有する動物よりも多くを実行しています。ここでは、ABAは、思春期の女性のC57BL / 6マウスに誘発される手順について説明します。生後36日目（P36）で、動物はランニングの自発的な運動へのアクセスに収容されていますホイール。走行輪への順化の4日後、P40に、すべての食品は、ケージから削除されます。次の3日間、食品は、毎日2時間（動物に無料の食事のアクセスを許可する）ケージに戻しています。食事制限の四日後、食品への自由なアクセスが返され、走行輪は、動物が回復することを可能にするためにケージから除去されます。ホイールの活動を実行しているの連続マルチ日間の分析では、マウスは食事制限の開始後24時間以内に非常に活発になっていることを示しています。マウスは、彼らが食料へのアクセス権を持っている間に限られた時間の間にあっても実行されます。さらに、ホイールランニングの概日パターンは、食事制限の経験によって破壊になります。私たちは、食物制限誘発性多動への回復力と脆弱性を特定の脳領域と神経化学的変化を巻き込むために動物の輪走行挙動の様々な側面を持つ神経生物学的変化を相関させることができました。
Introduction
拒食症（AN）は、食物摂取、過剰運動、体重が増えるの非合理的な恐怖の過度の制限によって特徴付けられる精神疾患です。最も致命的な精神病1の一つは、ANは、現在までに認められた薬理学的治療法がなく、神経生物学的メカニズムと疾患の影響はよく理解されていません。私たちは、疾患の特徴の症状に関連する神経生物学と神経化学的変化を調査するために、ANの動物モデルを研究しています。
活動ベースの食欲不振（ABA）は2,3の特性のモデルはいくつかのげっ歯類に記載のバイオ行動現象です。彼らは食物制限3,4の発症の前に走った以上のことを実行している-走行輪の経験食品規制の自発的な運動への無料アクセスを持つ齧歯類は、多くの、すべてではないが、非常に活発になったとき。によって示されたオーバー運動のために多くの示唆して説明がなされていますABA動物や患者：それは行動5採餌の形、食品規制6のストレスに対処するためのメカニズム、飢餓誘発性代謝7の低下、またはhypoleptinemia 8の結果の間に体温を上げるための試みであること。このげっ歯類モデルが制限された食品へのアクセス中に実行することを選択することにより体重減少、多動性、自発的な食物制限のAN症状を再現し、不安との相関は、9,10を形質、および脆弱性は、初期の人生経験11によって影響を受けます。げっ歯類モデルABAがストレスモデルと考えられているが、これは正確に増加した免疫機能12を示すヒト患者において、ANが反映されない場合があります。げっ歯類およびヒト患者の両方の中で、いくつかの個体は、他のものよりも脆弱性を示しています。疫学的研究は、ANの危険因子を解明するように努めていますが、比較的少数の研究がvulnerabの個体差のための神経生物学の基礎を理解しようとしましたげっ歯類におけるABA誘導にility。
これは、ABAのパラダイムが広く使用されていることに留意することが重要であり、ANの動物モデルとしてのその使用は広範囲に6,13-15に概説されています。この現在の仕事の寄与は思春期の雌マウスでABAを誘導し、若いマウスの生存率を改善するために、既存のげっ歯類モデルに作ることが必要であった変更の概要を説明するために使用する具体的な方法を概説することです。さらに、我々は動物モデルの他の側面を研究するためにABA行動パラダイムを用いて結合することができる様々な技術を議論します。
マウスABAモデルは厳密に病気ANの神経生物学の探査を可能にします。これは間違いなく、人の脆弱性に貢献、社会文化的な影響から分離可能です。ようABAモデルは、ホイールへのアクセスと組み合わせて再発食事制限やストレスの他の形態の効果を調査するために使用することができ再発16のいくつかの側面をキャプチャします。脳不安センターにおける抑制性神経伝達物質系の機能は、電子顕微鏡技術4,16,17を用いて研究されてきました。樹状樹枝状分岐がNeurolucida支援トレースおよび海馬CA1 18,19のフィールドに17扁桃体錐体細胞の分析を用いて研究されています。 不安時に食事制限とホイールのアクセスの影響は、このような上昇などの行動試験を用いて検討を加えた10迷路されています。脆弱性の遺伝的基礎は、マウス9の異なる近交系を用いて研究されています。薬理学的操作は、前臨床試験20-24に動物モデルで試験することができます。遺伝子改変動物や遺伝子の一時的なノックダウンは、特定の分子経路の操作はABAのパラダイムで動作に影響を与えることができる方法を研究するために使用することができます。 ABAの差動脆弱性に応じて、人生の早い段階時の応力の影響ワットこのアプローチによって対処することができます別のトピックであるウルド。
Protocol
このプロトコルで説明されているすべての手順は、ニューヨーク大学の施設内動物管理使用委員会（動物福祉保証＃A3317-01）に従っています。
注：このプロトコルは、思春期の女性のC57BL / 6マウスに最適化されています。動物は、50％±10％で72℃±2℃で室温を維持し、部屋の湿度施設に収容しました。ルームライトは、毎日午後7時まで午前7時からオン。
ホイールを実行するとケージの調製
- 離れて水と足のトラフィックを実行してから、動物保持室の安全なエリアにコンピュータとUSBインタフェースハブを設定しますが、送信機の無線範囲内にあるとケージラックに十分に近いです。コンピュータとUSBインターフェースハブの両方が壁のコンセントから電力を受け取る、及びUSBインタフェースハブがUSBケーブルを介してコンピュータに接続していることを確認してください。コンピュータとUSBハブの両方に電力を供給するために、電力バックアップデバイスを使用してください。
- コンピュータのトンを接続しますO USBケーブルを使ってUSBインタフェースハブは、走行輪の機器に含まれています。
- コンピュータを起動し、アイコンをダブルクリックして実行中のホイールソフトウェアを起動します。
- 走行輪のそれぞれのベースに単四電池3本を取り付け、ホイールマネージャソフトウェアは、送信機を認識していることを確認します。見出しの下にプログラムウィンドウに各車輪の一覧を表示し、「ホイールセンサー。」
- 実験の特定の仕様に応じてデータ収集の構成を設定します。
- 寝具、nestlets、水に自由にアクセスし、ランニングホイールで各マウスの件名のためのケージを準備します。一般的に、8匹のマウスは、神経解剖学の研究のための実験ごとに使用されています。より多くのマウスが十分な統計的検出力を確保するために、行動研究のために必要とされ得ます。
- ランニングホイールがケージの壁、食品バスケット、もしくはケージ上部に触れることなく、自由に移動することが可能であることを確認してください。数回、各ホイールを回して、そのトンを確認彼のソフトウェアは、各車輪の車輪数を更新しています。
2.順化フェーズ
- 走行輪とケージに個別に、各マウスの件名（年齢P36メスC57BL / 6マウス）を配置します。
- 食品ホッパーに乾燥食品（約100グラム）の予め秤量した量を追加し、予め計量したフルコンテナケージ内のウェットフード（約50グラム）を配置。
- プログラムウィンドウで、[ファイル]メニューの「取得開始」オプションを選択することで、ホイール活動データ収集とデータ保存を開始します。データが保存先ディレクトリを選択してください。実験を手動で停止するまでソフトウェアは、継続的に車輪の回転数を記録します。
- ライトが部屋にオフにされた時刻に毎日動物、ウェットフード、および乾燥食品を計量。重量は50グラムを下回った場合は乾燥食品を補充し、食品が乾燥や布団で汚れ濡れた場合は食品容器を交換してください。手動でおしっこを記録Lは、デジタルデータの損失の場合には、同様にこの時点で毎日カウント。
3.以降食事制限
- 食事制限の最初の日の正午（または部屋の照明をオフにするようにスケジュールされている7時間前）でケージからすべてのウェットとドライの食品を削除します。
- 同じ日に、暗サイクルの開始時に、動物の体重とホイール数を記録します。食品ホッパーに乾燥食品（約50グラム）の予め秤量した量と計量ボートでケージにウェットフード（約5グラム）の予め秤量した量を置きます。
- 各動物のための寝具やnestlets新鮮なケージを準備します。
- 2時間後、準備された新鮮なケージに走行輪を転送します。このケージの変更は、いくつかの食品くずが落ちたか寝具に退蔵された場合に動物は、次の給紙時まで制限食のままであることを保証します。ケージの変化のストレスを低減するために、汚れた二握り（約500 ml）を加えます古いケージから寝具、新しいケージに動物を移動します。
- 食べた食物の量を決定するために、残りのウェットとドライ食品の重量を記録します。食品アクセス期間の終了時に車輪の数を記録します。
4.食事制限中にアニマルヘルスの監視
- 毎日、暗サイクルの開始時に、動物の体重とホイール数を記録します。ケージにドライとウェットフードの予め秤量した量を置きます。
- 動物の体重は、食事制限の前に彼らの最初の体重の75％を下回ると、実験から削除します。
注：過度の飢餓の他の適応症は、猫背の姿勢とケージ内を移動することができないことがあります。動物は、タッチに寒くなると食品へのアクセスの2時間の間に食べるように失敗することがあります。 - 各動物のための寝具やnestlets新鮮なケージを準備します。
- 2時間後、準備された新鮮なケージに走行輪を転送します。 TWを追加O古いケージから汚れた寝具の握り（約500ミリリットル）、および新しいケージに動物を移動します。
- 食べた食物の量を決定するために、残りのウェットとドライ食品の重量を記録します。食品アクセス期間の終了時に車輪の数を記録します。
5.実験の終了
- 食事制限の3日後に、ABAの実験を終了します。脳組織の収集のために動物を安楽死させる、または動物が追加の行動試験を受ける前に回復することができます。
- プログラムウィンドウの[ファイル]メニューの下の「エンド取得」オプションをクリックします。
- ケージから走行輪を外し、ホイールベースから電池を取り外してください。
- 動物が回復することを可能にした場合、食品ホッパーに乾燥食品の予め秤量した量を返し、回復中の食品に動物随意アクセスを許可します。
6.データ解析
- セーブ実験の開始時に選択したディレクトリにある.wlsファイル内の実験のためのLLホイールデータ。
- ファイルメニューの「エクスポート」オプションを選択して、スプレッドシートにデータをエクスポートします。 「ソースデータファイル」オプションで.wls希望のファイルを選択します。開始日時と終了日時を選択し、ホイールセンサーリストの輸出のための各車輪センサーを選択します。
Representative Results
ヒト拒食症に類似した集団におけるABAの効果を研究するために、これらの実験は、雌思春期マウスにおいて行われてきました。このように、車輪の順応日のP36に、すぐにマウスでは、思春期の発症後に始まります。順化相は、P36-P40から行われ、食事制限は、P40-P43から発生します。
思春期のマウスは、成長を続けており、彼らの体重は、彼らが完全な成人に近づくにつれて増加し続けています。ホイール順化期間中、マウスは一般的に体重の体重や高原の少量を失います。食事制限の開始後、ABA動物の体重は急激に（ 図1）を減少させます。 ABA群の動物の体重は、走行輪へのアクセス権を持っていなかったと食事制限を経験しなかった（CON）対照動物と比較することができます。
各動物の車輪活性は、様々な方法で分析することができる：（1）毎日（24時間）車輪ABA動物の活動は、動物が食事制限の開始（ 図2）の後に過度の実行を開始することを示し、プロットすることができます。 （2）それぞれの動物の車輪活性がホイール活動の概日パターンを示す（ 図3）解析ソフトウェアを使用して、より微細なスケールで検査することができます。動物は実行の代わりに食べることを選択しているので、（3）食品へのアクセスの2時間の間にホイールの活動は、自主的な食事制限を示します。食事制限を開始した後（4）、いくつかの動物は、摂食の時の直前の期間において活性の増加を示します。食品のプレゼンテーションの前に自発運動のこの毎日の増加は、（ 図4）「食品先行活性」と呼ばれています。 （5）動物を実行する速度を比較することができ、ホイールのように距離と滞留時間の両方を連続的に監視されています。これらのパラメータの変化は、ホイール上で実行されているの学習段階を反映することができます。
16を失いました 。同研究では、それはまた海馬CA1錐体細胞のGABA作動性神経支配は、ABAの第二の経験で多動の減少を示した動物において増加したことが示されました。 ABAのラットを用いた研究では、α4サブユニットを含有するGABA受容体の発現は、ABA 25に亢進、または弾力性の減少と相関することが見出されました。
ABA。体重データ中の図1の体重変化は、5思春期雌マウスのコホートから示されています。マウスは、実験の完全な7日間ホイール・アクセスを実行していました。最初の4日間は食事制限をさらに3日間課された後順化段階でした。 0日目は食事制限の開始を示します。エラーバーは平均の標準誤差を示す。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図2.毎日の輪活動前と食事制限の発症後。毎日（24時間）、ホイールの活動は、1つのマウスのために示されています。 0日目は食事制限の開始を示します。後のほぼ二倍の総毎日ホイール活動の増加食事制限の開始。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図3は、連続8日間の実験にわたって走行輪の活動を監視した。スクリーンショットは、ホイール解析ソフトウェアから示されています。これは、走行輪へのアクセスの8日間の単一マウスのホイール活性（車輪が縦軸にカウント）（横軸の時間）を示しています。活動プロットの下にライトが部屋に点滅しているときの時間を示すオーバーレイがあります。食事制限を開始する前に、動物は、明サイクルの間に最小限の活性を示します。第1の垂直破線は食事制限の開始を示し、3行目以降は、毎日開始し、赤い矢印は番目を示す2時間給を示します光フェーズ中に食品先行アクティビティの電子の出現。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図4.ホイール活性は一日のすべての時間を越え増加しているが、ほとんどの劇的前に食品のアクセス。ホイールの走行までの期間中、一日の 4時間6部門のために示されています。 「FR前」と表示されたバーは、順化段階の後半2日間の車輪数の平均数を示します。 「FRの間」と表示されたバーは、食事制限PHの最初の二日間を示しますASE。動物は少なくとも6日間の走行輪なしで回復させた後に「回復」とは、活性のレベルを示している。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
Discussion
ABAモデルの重要な側面は、走行輪と時間の制限された期間に限定された食品のアクセス権を持つ（2）食品の制限に関する自主的な運動へ（1）フリーアクセスです。ランニングホイールへのアクセスは、動物は、ホイールを使用することを選択することができますし、行使する動物の動機上の食事制限の効果の指標を与えます。逆に、（むしろカロリー制限より）時間制限食のアクセスは、実験者は、動物が食品へのアクセスの制限された時間帯に実行することを選択する程度を監視することにより、自発的な食事制限を測定することができます。このように、ABAは、ANで発生する自己飢餓の優れたモデルです。
マウスの行動データのノイズを最小化するためには、予測不可能なストレス動物の経験の量を最小限にすることが重要です。例えば、動物の処理は一度のみ計量中に妨害される動物と、最小限に保たれるべきです日。動物を扱う実験者は訓練され、動物の取り扱いに慣れてする必要があります。可能な場合は、一人は、追加のストレスを避けるために、実験を通して、動物を処理する必要があります。香りと香水は避けるべきです。計量食品送達の時間は、任意の予測不可能性を最小限に抑えるために、できるだけ規則的になされるべきです。データ損失に対する予防策としては、停電の場合のバックアップ電源を介してコンピュータに電力を供給するのが最善です。電源のさえ短い中断は、コンピュータを再起動するとデータ収集が停止する原因になります。さらに、それは毎日の車輪送信機のバッテリ寿命を監視することが重要です。バッテリーレベルが弱くなった場合、送信機は、間欠的に、したがって、動物の活動を過小評価し、ハブにデータを送信できない場合があります。
ここで説明するプロトコルは、マウス、ラット4に使用されている標準的なプロトコールから改変しました。思春期の雌マウスはるかに脆弱な飢餓に起因する過剰な体重減少と死亡にあります。したがって、以下の変更がABAの少なくとも3日間の生存率を改善するために行われました。まず、食事制限の最初の日は正午ではなく、前日の午後8時に食物を除去することによって短縮されました。さらに、食品へのアクセスの時間は、2時間に1時間から増加し、ウェット食品の利用可能性はまた、脱水の影響を最小限にするために添加しました。我々は、マウスにウェットフードの投与が大幅に食物制限の三日間を通して彼らの状態が改善されることがわかりました。ウェットフードなしで、体重は、はるかに速く落下し、動物は、食物制限された環境から除去されなければなりませんでした。これらの変更は、マウスは、食事制限の3つの完全日を通して生き残るためには、容易にABAから回復することを可能にするのに十分でした。
ABAのためのこのプロトコルは、考慮すべきいくつかの重要な制限があります。まず、個々のマウスを収容することが必要です独立して各マウスのホイールの動作を監視するために、走行輪とケージ。これは、動物の社会的孤立、ABAの間に動物の行動だけでなく、26を検討されている神経回路の一部に影響を与える可能性がある既知のストレッサーになります。これまで、そこにそれが共同飼育マウスの個々の活動を監視することができる利用可能な機器はありませんが、これは、各動物につながタグをRFID技術を使用して追跡解ける問題であると思われます。食事制限中の共同住宅動物のもう一つの潜在的避けられない結果では、動物がケージメイトに向かって攻撃的になることがあり危険です。各給餌セッションの後、動物のケージを変更すると、私たちはベッドの下に起因する一匹の買いだめ食品を紹介していた別のストレッサーです。私たちは新鮮なケージに以前のケージから汚れた寝具のかなりの量を導入することによって、新しいケージのストレスを最小限に抑えることを目指しています。
13,27のライトオン期間中に動物を養います。これは、実験者の便宜のためであってもよく、それは光の位相の間に食品余裕時間期間は、生存率を改善するために増加されるべきであることに留意することが重要です。また、給紙時に走行輪へのアクセスをブロックすると、生存率を改善し得ることが示唆されたが、我々はこれを実行するのではなく食べるためにいくつかの動物によって行われた決定である行動の非常に興味深い側面を削除することを感じ、さらに自己飢餓を悪化させますABAモデルの側面が、の特徴を捉えますANに関連付けられている人間の行動。
これは、このプロトコルは思春期の女性のC57BL / 6マウスのために特別に最適化されていることに注意することが重要です。異なるマウス系統、性別、または年齢グループを使用する場合は、プロトコルのいくつかのパラメータは、修正を必要とするかもしれません。また、RTはげっ歯類28 ABAの重症度に影響を与えることが示されています。私たちは私たちの研究のために、RTを変更しようとしなかったが、RTを増やすと、ABAの動物の間で生存率を改善する可能性があります。
例えば、ANのように、ヒト疾患の動物モデルを使用する利点は、それが脳の解剖学および生理学ならびに制御設定における自発運動と食事制限にアクセスすることによって誘発される変化を研究することが可能です。 ABAモデルにおけるマウスの使用は、遺伝子操作のためのトランスジェニック動物およびウイルス感染を使用して、強力な遺伝的アプローチを使用することができます。今後の研究は、弾力性に特定の遺伝子の影響を研究することを目的としていますまたは食事制限によって誘発される多動と自己飢餓に対する脆弱性。
Acknowledgments
この作品は、CAに障害研究を食べにKlarman財団助成プログラムによってサポートされていました。の振興のための国立センターから健康補助金CAにR21MH091445-01、R21MH105846 CAに、R01NS066019-01A1 CAに、R01NS047557-07A1 CAに、CAにNEIコアグラントのEY13079、R25GM097634-01 CAに、UL1 TR000038国立研究所TGC、CAにNYUの研究・チャレンジ基金へのトランスレーショナル科学; YW Cにし、フルブライト補助金
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Wireless running wheel for mouse | Med Associates | ENV-044 | |
| USB Interface Hub | Med Associates | DIG-804 | |
| Wheel Manager Software | Med Associates | SOF-860 | |
| Wheel Manager Data Analysis | Med Associates | SOF-861 | |
| Diet Gel 76A | Clear H2O | 72-07-5022 | |
| Mouse Diet 5001 | PMI |
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