Summary
Aquí, los métodos para el desarrollo de un modelo de ratón de estrés derrota social, subcrónica y leves se describen y se utilizan para investigar las características patogénicas de la depresión, incluyendo hyperphagia- y síntomas como polidipsia siguientes aumento del peso corporal.
Introduction
Hay muchos tipos de eventos estresantes ocurren a través de las vidas de los seres humanos. El estrés excesivo a menudo conduce a consecuencias fisiológicas nocivos en los seres humanos y los animales. En los seres humanos, los acontecimientos estresantes son los principales factores de riesgo de precipitación de trastornos psiquiátricos como la depresión 1. Una Carga Global de Enfermedad de estudios indicó que la depresión es uno de los trastornos más discapacitantes en términos de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) y los años vividos con discapacidad 2. Además, la depresión representa la mayor proporción de AVAD suicidas 3. Las personas que sufren de depresión tienen dificultades para manejar sus vidas, y como consecuencia, su calidad de vida a menudo empeora. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de desarrollar productos terapéuticos eficaces para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Muchos estudios se han realizado en los trastornos depresivos mayores, y han puesto de manifiesto que la contribución genética a la enfermedad susceptibility es de aproximadamente 30-40%, que se explica por los efectos de múltiples loci de efectos pequeños 4. Debido a los complejos mecanismos patogénicos subyacentes depresión, la etiología detallada de la enfermedad sigue siendo difícil de alcanzar. Informes clínicos indican que hay subtipos de depresión como la depresión melancólica y atípico 5, que muestran una reducción y aumento del peso corporal, respectivamente 6. Aunque el 25-30% y el 15-30% de los pacientes con depresión representan características melancólicas y atípicos puros, respectivamente, la mayoría de ellos tienen características mixtas de ambos subtipos 7. Por lo tanto, la depresión mayor tiene una amplia gama de síntomas. Con el fin de encontrar biomarcadores y desarrollar terapias objetivas para los diversos tipos de depresión en los seres humanos, es importante establecer varios modelos animales diferentes de la depresión 8.
Los modelos animales de depresión se han establecido usando varios métodos incluyendo aprendidoimpotencia, estrés leve crónico impredecible, y el estrés derrota sociales crónica (DCV) 9-12. Toyoda y colegas establecieron los modelos CSDS de ratas y ratones 13-17 con el fin de dilucidar el metabolismo y comportamientos que están asociados con la depresión. Dado que los modelos animales de depresión son evaluados por la validez aparente 18, el contexto en el que se establece el modelo es importante. Por otra parte, Golden et al. 19 informó los métodos para la creación de ratones DCV de detalle. Se sabe que las deficiencias en el comportamiento social de los ratones CSDS pueden ser recuperados por el tratamiento crónico, pero no por el tratamiento agudo, con antidepresivos, y que comparten síntomas similares a los de los pacientes con depresión en cuanto a la regulación de neurotrófico derivado del cerebro factor de 6.
Goto et al. 13 desarrollaron anteriormente el estrés derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) modelo de ratón mediante la modificación de los métodosde Golden et al. 19. Los ratones sCSDS muestran síntomas polydipsia- y hiperfagia como siguientes aumentos en el peso corporal y el contenido de agua incrementado cuerpo 13. En este informe, se proporciona el protocolo para establecer el modelo de ratón sCSDS y discutimos la utilidad de este modelo.
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Protocol
Los estudios con animales fueron aprobados por y cumplen las directrices tanto del Cuidado de Animales y el empleo Comisión de la Universidad de Ibaraki y el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología (MEXT), Japón (No.71 Notificación). Una visión general completa del protocolo se muestra en la Figura 1.
1. Aparato
- Prepare dos tipos de jaulas: una sola jaula (ancho [W] x profundidad [D] × altura [H] = 143 mm × 293 mm × 148 mm), y una "derrota sociales (SD)" jaula (W × D × H = 220 mm × 320 mm × 135 mm).
- Como se muestra en la Figura 2, dividir la jaula SD en dos compartimentos con un divisor de acrílico transparente de planchar (5 mm de espesor) con 15 agujeros circulares (3 × 5 matriz: 8 mm de diámetro).
- Obtener las virutas de madera y afeitado a base de árboles de abeto, bolitas de comida purificada-dieta, y una botella de agua para beber. Además, obtener toallas de papel, una máscara y guantes de látex. Para la prueba de la interacción social, preparar un escenario de campo abierto (W x D x H = 40 cm × 40 cm × 40 cm) hecho de cloruro de polivinilo de color gris, un peso de acero (190 g), y un cuadro de la interacción de plástico (W × D × H = 10 cm × 10 cm × 13 cm; 100 g) con tres ventanas de malla de alambre (W x D = 5 cm x 5 cm) (Figura 3).
- Coloque una cámara CCD (2,8 a 12 mm; F = 1: 1.4; 3.1 pulgadas CCD) y un sistema de seguimiento automatizado en la sala de pruebas de comportamiento en el animalario. Coloque una plataforma adecuada para las jaulas de ratón en la sala de pruebas de comportamiento para habituar a los ratones para el medio ambiente de la sala de pruebas por lo menos durante 30 minutos.
2. La habituación con el Medio Ambiente
- Utilice masculino C57BL / 6JJmsSlc (B6) ratones que son 7 semanas de edad y SLC masculina: ICR (ICR) ratones que son más de 5 meses de edad y entregar a la instalación de una compañía de la cría de animales.
- Independientemente mover dos grupos de ratones B6 (n= 12 en cada grupo) para la instalación; utilizar un grupo (screener B6 ratones) para la selección de los ratones agresivos ICR y otro grupo (los ratones sujetos B6) para el desarrollo del modelo sCSDS.
- Introducir ratones ICR (n = 12) a las instalaciones con el fin de defender sus comportamientos agresivos.
- Casa los ratones individualmente en jaulas individuales durante 1 semana bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (alrededor de 100 lux de luz fluorescente, luces encendidas a las 08:00) con la temperatura constante (alrededor de 23 ° C) y los niveles de humedad (alrededor de 40%) con el fin de habituar al entorno. Partición cada jaula mediante la colocación de placas de plástico de color blanco entre las jaulas para que los ratones que no están afectados por el comportamiento de los ratones vecinos.
- Hacer bolitas de comida purificada-dieta y agua de ósmosis inversa disponible ad libitum. Utilice AIN-93G Chow porque los ingredientes de otras pastillas de dieta no purificados pueden variar.
- Medir el peso corporal, la ingesta de alimentos (FI), y la ingesta de agua (WI) de los ratones cada día. Calcular la baumento de peso ody (BWG) desde el día inicial.
3. Proyección de agresivo ratones ICR
- Después de la habituación por 1 semana como se mencionó anteriormente, la pantalla los ratones ICR (residente) mediante pruebas de residente-intrusión para una prueba de 3 minutos con ratones B6 screener (intruso; 8 semanas de edad) en la tarde (14: 00-17: 00) bajo la iluminación de alrededor de 300 lux en la sala de la vivienda.
- Específicamente, probar cada ratón ICR para los tres ensayos por día durante 5 días consecutivos (15 ensayos en total) hacia diversos ratones B6 como sea posible para encontrar ratones ICR muestran alta agresión hacia los intrusos. Durante las pruebas, grabar la latencia ataque y duración de la conducta agresiva (movimientos rápidos con ataque mordaz).
- Identificar ratones ICR hiperagresivos marcando las heridas daños en ratones B6 intruso después de cada ensayo.
- Calcular la relación de ensayos en los que la latencia de ataque es de menos de 30 seg como un primer índice de la puntuación de la agresión.
- doalculate la relación de ensayos en los que la latencia de ataque es menos de 3 min como un segundo índice de la puntuación de la agresión.
- Evaluar los resultados de agresión desde el primer índice. Utilice el segundo índice cuando el primer índice es igual.
- Seleccione los ratones ICR que tenían puntuaciones altas agresión sin comportamientos hiper-agresiva como ratones agresivos ICR. Utilice los ratones agresivos ICR en repetidas ocasiones a lo largo de la siguiente serie de experimentos hasta aproximadamente 12 meses de edad; sin embargo, realizar el proceso de selección para los ratones ICR agresivos como se describe anteriormente antes de cada experimento para confirmar la agresividad de ratones ICR.
- Después de cada sesión de la proyección, registrar el grado de lesión de los ratones B6 screener. Si un ratón está herido, aislar el ratón en una sola jaula y observar el progreso mediante la comprobación de su ganancia de peso corporal, la ingesta de alimentos y la ingesta de agua. En el caso de las heridas graves que afectan a la fisiología y el comportamiento en ratones, la eutanasia de acuerdo con I localesDirectrices ACUC.
4. sCSDS
- Introducir sujeto ratones B6 7 días antes (día -6) el día de la exposición inicial estrés (día 1) y la casa de los ratones individualmente en jaulas individuales para habituarse al entorno.
- Tres días antes del día 1 (el día -2), mover los ratones ICR agresivos en un compartimiento de cada jaula SD, que se divide por un divisor de acrílico para dejar que los ratones establecen sus territorios en las jaulas SD (el mismo número de sujetos B6 ratones).
- Dividir las jaulas SD mediante el uso de tablas de partición de color blanco, como en la condición de una sola jaula descrito anteriormente.
- Para los ratones B6 no estresado de control, preparar jaulas SD (media del número de ratones) para mantener los ratones en pares; colocar dos ratones en cada compartimiento dividido por el divisor en una jaula de SD durante 10 días.
- Después de las mediciones diarias BWG, FI y WI en el día 1, los ratones lugar sujeto B6 en uno de los compartimentos de las jaulas SD (casa-jaula de residente) en el faetrnoon (14: 00-16: 00) con la iluminación de alrededor de 300 lux en la sala de la vivienda y medir el tiempo de contacto físico desde el primer bocado de ataque para completar la prueba residente intruso.
- El día 1, establecer el tiempo de contacto físico a 5 min de la primera mordida ataque y han observadores contar el número de picaduras de ataque por ratones ICR que se dirigen preferentemente en la parte posterior o flancos del oponente como lo describe Miczek et al. 20 a determinar el grado de estrés físico a ratones B6.
- Después del tiempo de contacto físico, rescate sujetos ratones B6, y comprobar y registrar su estado y de las heridas de la piel. Luego, coloque los ratones B6 en otro compartimento junto a los ratones ICR en las jaulas SD hasta que la exposición al estrés físico al día siguiente.
- Debido a que el divisor de acrílico en la jaula SD es transparente y contiene agujeros, exponer sujetos ratones B6 a diversas tensiones emocionales, incluyendo visuales, auditivas y estímulos olfativos, desde los ratones ICR en el compartimiento vecinoción de la jaula SD durante 24 horas todos los días.
- Mida la BWG, FI y WI de ratones B6 de control de todos los días y luego colocarlos en cada compartimiento en las jaulas SD durante 1 día.
- El día 2, después de las mediciones diarias de BWG, FI y WI, introducir sujetos ratones B6 en los territorios de otros ratones ICR para exponerlos al estrés físico.
- Establezca la duración del contacto físico en 4.5 minutos de la primera mordida ataque en el día 2, y contar el número de picaduras de ataque.
- Mueva ratones B6 de control en diferentes compartimentos y cambiar las combinaciones de pares con el fin de mezclar la colocación y socio de los pares de todos los días.
- Disminuir la duración de contacto físico por 0.5 min por día, de modo que la duración en día 10 se establece en 0,5 min desde el primer bocado ataque.
- El día 7, reemplazar aproximadamente la mitad de las virutas de madera en todos los compartimentos en las jaulas SD.
- Después de la exposición a la última tensión física en el día 10, mueva sujetos ratones B6 en jaulas individuales. Al igual que en los sujetos ratones B6, mueva ratones B6 de control en jaulas individuales en el día 10.
- Si un ratón ICR no muestra picaduras de ataque hasta 5 minutos en cada ensayo el día 1 al 10, dar por terminado el juicio. Vuelva a colocar el ratón ICR con ratones ICR agresivos piezas y llevar a cabo un ensayo alternativo para el ratón sujetos B6.
- Si un ratón está herido, aislar el ratón en una sola jaula y observar el progreso mediante la comprobación de su ganancia de peso corporal, la ingesta de alimentos y la ingesta de agua. Siga las directrices de su IACUC para la analgesia. En el caso de las heridas graves que afectan a la fisiología y el comportamiento en ratones, la eutanasia de acuerdo a las directrices locales IACUC.
5. Prueba de Prevención Social (Interacción Social Test)
- Realizar pruebas de comportamiento de evitación social por la mañana (09: 00-12: 00) en el día 11.
- Treinta minutos antes de la prueba, la transferencia de las jaulas de los ratones de control y sujeto B6 en un estante (tenue luz de menos de 1 lux) en el comportamientosala de pruebas en condiciones de iluminación de menos de 20 lux para que puedan habitúan al medio ambiente.
- Para reducir los efectos de la orden, la prueba alterna ratones control y sujeto B6.
- Limpie una arena de campo abierto (que se ilumina con una luz de 20 lux en el centro del campo) y una caja de interacción plástico usando toallas de papel empapadas con etanol al 70% antes de la prueba de comportamiento para cada ratón para eliminar las heces, la orina y los olores .
- Coloque un ratón ICR desconocida (no se utiliza como un agresor) desde una sola jaula cerca del aparato de campo abierto.
- Coloque un ratón B6 en el campo abierto de la caja interacción vacante como se muestra en la Figura 4. Monitorear y analizar su comportamiento durante 2,5 min usando el sistema de análisis automático (descrito en la etapa 5.10).
- Después de la primera prueba, retire el ratón B6 desde el campo y colocarlo en su jaula.
- A raíz de esto, coloque el ratón ICR desconocida masculina (objetivo social) en el cuadro de la interacción y luego introducir la B6en ratón del campo abierto y monitorear su comportamiento durante 2,5 minutos.
- Después de la segunda prueba, devuelva tanto el B6 y ratones ICR a sus jaulas, y limpiar el campo y el cuadro de la interacción como se mencionó anteriormente.
- Repita estos pasos para cada ratón B6 para probar su comportamiento social. Durante cada ensayo, ficha películas de primera visión usando una cámara CCD.
- Después de las pruebas de comportamiento, calcular el tiempo pasado en la zona de interacción (en segundos) y en la zona de esquina (en segundos) para cada ensayo como se muestra en Goto et al. 13. Juzgar la posición del ratón basado en el centro del ratón.
- Calcular los puntajes de interacción social como 100 × (tiempo de interacción, con el objetivo) / (tiempo de interacción, sin objetivo), siguiendo los métodos publicados en Krishnan et al. 21.
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Representative Results
Para controlar el grado de estrés físico durante más de los períodos de 10 días, el número de picaduras de ataque por los ratones ICR se contó manualmente por un investigador. Figura 5A indica los valores individuales para el número de picaduras de ataque recibidos. Hubo una considerable variabilidad en la etapa temprana (aproximadamente 10 a 120 picaduras en día 1), pero esta variabilidad se redujo en la etapa posterior (aproximadamente 5-20 picaduras en día 10). La Figura 5B indica que el número medio de picaduras de ataque recibido disminuido gradualmente con el tiempo, debido a que la duración del contacto físico disminuyó (de 5 min a 0,5 min).
Los ratones sujeto mostró cambios de ganancia de peso, así como los cambios en su consumo diario de alimento y agua después de la exposición a sCSDS ratones durante 10 días. Hubo una diferencia significativa en la ganancia total de peso corporal entre el control y los ratones sujeto (p <0,0001, Stude desapareado de dos colasde nt t-test). El BWG total de los ratones de control fue de aproximadamente 0,5 g, mientras que la de los ratones sujetos fue de aproximadamente 2,0 g (Figura 6). Hubo una diferencia sugerente en el FI total entre los dos grupos de ratones (p = 0,0904 t-test, no pareada de dos colas de Student). El control y los ratones sujeto consumió aproximadamente 30 g y 33 g de alimento, respectivamente (Figura 7). Hubo una diferencia significativa en el WI total entre los dos grupos (p <0,0001, no apareado dos colas prueba t de Student). El WI total de los ratones sujeto (aproximadamente 80 g) era dos veces mayor que la de los ratones de control (aproximadamente 40 g), como se muestra en la Figura 8.
Para la puntuación de la interacción social, hubo una diferencia significativa entre los dos grupos (p = 0,0033, no pareada de dos colas prueba t de Student). Los ratones de control tenían una puntuación de 2; 100, mientras que los ratones sujeto tenía una puntuación de <100 (Figura 9).
Figura 1. programación experimental de la tensión derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) paradigma. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2. Imagen de la jaula de la derrota sociales (SD) que se utiliza en el estrés derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) experimentos. Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Figura 3. Imagen del cuadro de la interacción de plástico con tres ventanas de malla de alambre que se utilizó en la prueba de la interacción social. Con el fin de evitar que los ratones se mueva la caja, un peso de acero se colocó en la caja. Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4. Representación esquemática de la prueba de la interacción social. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5. Número de ATTAC k picaduras recibidas desde el día 1 al día 10. Los niveles de estrés físicos fueron evaluados por un investigador que contó el número de picaduras de ataque. (A) Los datos que se representan (n = 23). Aunque hay una gran cantidad de variabilidad (aproximadamente 10 a 120 picaduras) para el período de 5-min en la etapa inicial, esta variabilidad se redujo gradualmente hacia la etapa tardía debido a que la duración del contacto físico disminuyó (de 5 min a 0,5 min) . (B) de datos (n = 23) se muestran como la media ± el error estándar de la media. Aunque el número de picaduras de ataque fue de aproximadamente 35 a 40 en la primera etapa, este número se redujo a aproximadamente 15 a 20 en la última etapa. Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Figura 6. Cuerpo aumento de peso a partir del día 1 hasta el día 10. Hay una diferencia significativa entre el control (n = 24) y el estrés derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) (n = 23) ratones en los términos de la ganancia total de peso corporal (*** p <0,0001, prueba t de Student no pareada de dos colas). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7. La ingesta de alimentos del día 1 al día 10. A pesar de que no fue significativa, hay una diferencia entre sugerente control (n = 24) y el estrés derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) (n = 23) ratones en los términos de la la ingesta total de alimentos († p = 0,0904, no pareada de dos de colaDe t-test) Estudiante. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8. ingesta de agua del día 1 al día 10. Hay una diferencia significativa entre el control (n = 24) y el estrés derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) (n = 23) ratones en los términos de la ingesta total de agua (** * p <0,0001, no pareada de dos colas prueba t de Student). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura puntuación 9. La interacción social on day 11. Hay una diferencia significativa entre el control (n = 24) y el estrés derrota social, subcrónica y leve (sCSDS) (n = 23) los ratones para la puntuación de la interacción social (** p = 0,0033, t de Student de dos colas - prueba). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Hubo diferencias definitivas en el peso corporal entre sCSDS ratones y ratones sometidos a CSDS el protocolo CSDS estándar (5 a 10 min de contacto físico con los agresores por día) 19. Los ratones mostraron una mayor sCSDS BWG durante el periodo de estrés, mientras que los ratones estándar CSDS mostraron una disminución en el peso corporal durante el período de estrés 21,22,23. Hay una diferencia sustancial entre los dos protocolos en cuanto a la duración total del contacto físico con los agresores durante el período de estrés de 10 días. Mientras que el paradigma original de CSDS incluye 50 o 100 minutos de la interacción física entre el agresor y los ratones subordinada en total (una escala completa CSDS), el método sCSDS incluido 27.5 minutos de esta interacción en total (una escala media CSDS). Aunque la intensidad de la tensión física a los ratones estándar CSDS era desconocido 19, se confirmó que el número medio de picaduras de ataque recibió fue de aproximadamente 30 por día en sCSDS ratones. LAs mencionado en Goto et al. 13, sCSDS ratones son un modelo más leve de depresión en comparación con los ratones normales CSDS (la aversión social, se mantiene durante más de 1 mes después de la última estrés derrota) 21 porque los ratones sCSDS recuperan normalmente dentro de 1 mes después de la última derrota el estrés. Además, Savignac et al. 24 informó que el contacto físico relativamente corto con agresores podría acelerar la BWG de ratones tema durante el estrés period.Interestingly, Warren et al. 23 han reportado que destacó emocionalmente ratones que sólo presenciaron el contacto físico de los otros ratones durante el paradigma CSDS mostró disminuido BWG sin estrés físico. De esta manera, los paradigmas originales y modificados CSDS producen varios modelos que muestran una amplia gama de fenotipos BWG 13. Estas manifestaciones son similares a los observados en pacientes que sufren de depresión melancólica y atípico, incluidas las pérdidas y ganancias enpeso corporal, respectivamente 6. Además, varias líneas de evidencia sugieren que los acontecimientos vitales estresantes graves, incluyendo el abuso físico están fuertemente asociados con la depresión en humanos 25,26,27. En cuanto a la validez aparente 18 para el aumento de peso inducida por el estrés y comer en exceso, los ratones sCSDS pueden tener algunas características relacionadas con la depresión atípica en humanos.
Sin embargo, hay algunas limitaciones de los sCSDS ratones como un modelo de depresión. En modelos animales, la depresión-como alteraciones (por ejemplo, la anhedonia en la prueba de preferencia de sacarosa, conductas de desesperación como en la natación forzada y / o pruebas de suspensión de cola) se utilizan para evaluar los modelos. Aunque no hubo diferencias entre sCSDS y ratones no estresados en términos de sus conductas de desesperación como 13, anhedonia se debe analizar en el futuro. Por otra parte, los cambios moleculares en el sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), el sistema inmunológico y el sistema nervioso central debeser investigado. Además, los experimentos de drogas con antidepresivos deben llevarse a cabo. Como se mencionó anteriormente, la cara, construir, y la validez predictiva de un modelo de la depresión debe ser acumulado para los ratones sCSDS.
Los ratones mostraron comportamientos sCSDS WI excesiva (polidipsia-como síntomas inducidos por el estrés). En los pacientes que sufren de trastornos psiquiátricos, polidipsia psicogénica y / o intoxicación por agua con poliuria y polidipsia comúnmente observado 28. Aunque hay algunos tratamientos, incluyendo la restricción de líquidos y terapias de comportamiento y farmacológicas 29, la fisiopatología subyacente de estos síntomas no está claro. Por lo tanto, los modelos animales de polidipsia son esenciales para la comprensión de los mecanismos de la polidipsia inducida por el estrés. Polydipsic STR / N ratones 30 y los modelos polidipsia inducida horario-31 son modelos bien conocidos de la polidipsia. Además de estos modelos, los ratones sCSDS son un modelo útil de polydipsia que se puede utilizar para comprender las características de polidipsia inducida por el estrés.
Además, los autores creen que la alimentación de los ratones con una dieta purificada (AIN-93G), en lugar de una dieta sin purificar, es sumamente importante para establecer los ratones sCSDS. Debido a que la microbiota intestinal puede influir en los comportamientos de los animales 32, la flora bacteriana intestinal de cada animal y flora bacteriana indígenas de cada instalación para animales deben ser investigados en el futuro. Hasta ahora, la evidencia sobre el uso de sCSDS ratones como modelo de la depresión era deficiente, y si bien los hallazgos anteriores de Goto et al. 13,14 el apoyo de su uso, la investigación adicional sobre este modelo deben llevarse a cabo para aumentar la validez de sCSDS ratones como un modelo de depresión. Sin embargo, los resultados del presente estudio sugieren que el uso de ratones sCSDS es ventajoso porque los ratones sCSDS pueden ayudarnos a entender mejor los mecanismos subyacentes a la ganancia de peso inducida por el estrés y polydipsíntomas sia- y hiperfagia similares.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.
Acknowledgments
Los autores agradecen a los Dres. Kentaro Nagaoka (Universidad de Tokio de Agricultura y Tecnología) y Wataru Iio (prefectura de Ibaraki) para la discusión útil. Esta investigación fue financiada en parte por Ibaraki Cooperación Universitaria entre Agricultura y Ciencias Médicas (IUCAM) (El MEXT, Japón) y el Proyecto de Investigación sobre el Desarrollo de Productos y alimentos con beneficios para la salud, la promoción de la agricultura (NARO) (El MAFF, Japón) .
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| single cage | Charles River Laboratories Japan | width [W] × depth [D] × height [H] = 143 × 293 × 148 mm | |
| M cage | Natsume Seisakusho | W × D × H = 220 × 320 × 135 mm | |
| Whiteflake | Charles River Laboratories Japan | Wood-shaving chips made from spruce trees | |
| AIN-93G | Oriental Yeast | purified-diet food pellets | |
| Kimtowel | Nippon Paper Crecia Co. | Paper towels | |
| open-field arena | O’Hara & Co. | made of gray polyvinylchloride |
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