Abstract
Dyp hjernestimulering (DBS) er et mye brukt og effektiv terapi for mange nevrologiske lidelser, så som idiopatisk Parkinsons sykdom, dystoni eller tremor. DBS er basert på levering av elektriske stimuli til bestemte dyp anatomiske strukturer i det sentrale nervesystemet. Men mekanismene bak effekten av DBS forblir gåtefull. Dette har ført til en interesse i å undersøke virkningen av DBS i dyremodeller, spesielt hos rotter. Som DBS er en langtidsbehandling, bør forskningen være fokusert på molekylær-genetiske endringer av nevrale kretser som oppstår flere uker etter DBS. Long-term DBS hos rotter er utfordrende fordi rotter bevege seg rundt i buret, noe som skaper problemer i å holde på plass den ledningen som går fra hodet til dyret til stimulator. Videre er målet strukturer for stimulering i rotte hjernen er små og derfor elektroder kan ikke lett plasseres i ønsket posisjon. Dermed vil en set-up for langvarig Stimulasjon av rotter ved hjelp av platina / iridium-elektroder med en impedans på ca. 1 Megohm ble utviklet for denne studien. En elektrode med disse spesifikasjonene tillater ikke bare tilstrekkelig stimulering, men også opptak av dype strukturer i hjernen til å identifisere målområdet for DBS. I vår oppsett, ble en elektrode med en plugg for ledning innleiret i dentalsement med fire forankrings skruer festet på skallen. Ledningen fra plugg til stimulatoren var beskyttet av et rustfritt stål våren. En svivel er koblet til kretsen for å hindre ledningen i å bli vaset. Alt i alt har denne stimulering sette opp en høy grad av mobilitet for rotte og gjør det mulig for hodepluggen, samt ledningsforbindelse mellom pluggen og stimulatoren, for å beholde langvarige styrke.
Introduction
Dyp hjernestimulering (DBS) er en behandling basert på levering av elektriske impulser via implanterte elektroder til bestemte cerebrale strukturer, slik som den indre globus pallidus 1, subthalamic nucleus (STN) 2 - 4, eller den ventrale mellom thalamus 5. I de siste to tiårene, har denne behandlingen er etablert som et kraftig terapeutisk verktøy for Parkinsons sykdom til 1 - 4, dystoni 6 og tremor 7, og er også brukt til å modulere kroniske smerter 7, psykiatriske lidelser (dvs. tvangslidelser 8, alvorlig depresjon 9) eller intraktabel epilepsi 10,11. Videre DBS kanskje, i fremtiden, bli et behandlingsalternativ for ildfaste arteriell hypertensjon 12 eller ortostatisk hypotensjon 13.
De fysiologiske mekanismene bak effekteneav DBS fortsatt dårlig forstått. Studier i bedøvede gnagere har gitt innsikt i nevrale responser til høyfrekvent stimulering som etterligner klinisk brukt DBS 14. Men disse studiene ikke bare mangler atferds bekreftelse av DBS effekt, men også resultere i betydelig variasjon avhengig av stimuleringsparametere brukt 14.
For å undersøke mer konsist atferdseffekter og underliggende mekanismene for DBS i bevisste gnagere, er en stimulering satt opp nødvendig som oppfyller bestemte krav. DBS er mest brukt som et langtidsbehandling (f.eks, Parkinsons sykdom, kronisk smerte). Således bør stimulering satt opp i gnagere være utformet slik at enheten består av en elektrode med en plugg, samt en ledning fra pluggen til et eksternt stimulator; og denne enheten bør være lett, men uknuselig når festet til skallen. Videre er uunnværlig for rotter under stimula bevegelsesfrihetsjon over en lengre periode. Målet strukturer av DBS er små; for eksempel har STN hos rotter en lengde på 1,2 mm og et volum på 0,8 mm 3,15. Derfor må elektrodene være utformet slik at kjernen ikke er lesioned under innføring og målretting trenger å være nøyaktig. Som de fleste DBS studier utført hos gnagere har brukt fjell basert stereotaktisk innsetting av elektroden til målstrukturen, kan feilraten være relativt høy, selv ved anvendelse av koordinatene i henhold til Paxinos og Watson 16. Dette resulterer i et større antall dyr for å nå en statistisk meningsfylt resultat.
I denne undersøkelsen en elektrode implantasjon teknikk er innført, som er rettet mot STN med høy nøyaktighet ved hjelp av et microrecording systemet mens fremme elektroden. I tillegg er et stimuleringssystem presentert som ikke bare tillater en høy grad av mobilitet for den stimulerte dyret, men garanterer også kontinuerlig stimulatividere via sikker fiksering av stimulerings ledningen (som er beskyttet med et rustfritt stålfjær) på hodet av rotten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Dyreforsøk ble godkjent av Universitetet i Würzburg og de juridiske statlige myndigheter (Nedre Franken, godkjenningsnummer: 54-2531.01-102 / 13) og utført i henhold til anbefalingene for forskning i eksperimentell hjerneslag studerer 17 og gjeldende forsøksdyr: Rapportering av in vivo eksperimenter Retningslinjer (http://www.nc3rs.org.uk/arrive-guidelines).
1. Anestesi
- Kontroller narkosen system for å sikre tilstrekkelige mengder av tilførselsgass (oksygen) og isofluran i løpet av prosedyren. Koble nosecone med fortann bar av stereotaxic instrument og sette fortann bar på -3.3 mm.
- Slå på tilbuds gass (2 L / min). Plasser rotte i en boks og forsegle toppen. Slå på isofluran vaporizer til 3,5%.
- Når rotten er tilbakelent, slår systemet slik at bedøvende gass strømmer til nosecone som er festet til den fortann bar.
- Ta av rat fra boksen kammeret og barbere området mellom ørene og øynene; med en vattpinne fuktet med Jodosept PVP, vattpinne det barberte området for å fjerne løst hår.
- Plasser rotte i nosecone (figur 1), og fortsetter anestesi med isofluran 2,5% i O 2 (1 l / min). Kontroller nivået av anestesi ved å klemme inter området. Hvis rotta er bedøvet tilstrekkelig, er de defensive reflekser avskaffet (dvs. tilbaketrekking av foten).
- Overvåk åndedrett og respons på stimulering ved fremgangsmåten og justere fordamper etter behov.
- Påfør dyrlege salve på øynene for å hindre tørrhet mens under anestesi. Overvåke og opprettholde kroppstemperaturen ved 37 ± 0,5 ° C ved en tilbakemelding styrt varmesystem.
2. kirurgi
- Hold kirurgiske feltet sterilt under hele operasjonen. Når kirurger hendene er sterilt og drifts feltet er steril, flytter bare carefully og husk å ikke bryte sterilitet. Dette inkluderer å ha også et sterilt felt (dvs. sterile vanntette gardiner) som man kan sette ned instrumenter.
- Injiser 0,2 ml mepivakain subkutant inn i sentrum av det barberte området. Mepivacaine er en lokalbedøvelse som har en virketid på opptil tre timer. Det vil videre bedøve kirurgiske området.
- Ved hjelp av en skalpell, gjør et et midtlinjesnitt utgangs mellom ørene og som strekker seg mot 2 cm. Kontroller at periosteum (skinnende membran under huden) er også radert. Expose skallen med fire klemmer (figur 2).
- Ved hjelp av en bomullspinne, fjern forsiktig periosteum inntil koronale og sagittal suturer er utsatt; etterpå, stanch blodet med vatt.
- Bestem koordinatene til bregma ved hjelp av en nål festet ved en sonde holder, og deretter markerer spissen av nålen med en svart tusj. Bruke anterior / posterior (AP), midtlinjen / lateral(ML) og dorsoventral (DV) driv skruer, plasser nålespissen direkte over bregma.
- Ta AP og ML Vernier skala målinger: trekke fra 3,6 mm fra AP lesing og 2,5 mm fra ML lesning for elektrode implantering i høyre STN, eller legge til 2,5 mm for elektrode implantering i venstre STN. Denne posisjonen vil være preget av fargestoffet med tusjpenn etter senking av spissen av nålen til overflaten av skallen.
- Klem dental drill til den store probeholder av stereotaksisk instrument. Flytt dental drill til den beregnede området - dvs. det markerte punktet på skallen. Ser gjennom mikroskopet, bore et hull (diameter ca 1 mm) gjennom skallen til dura er synlig (skallen er ca 1 mm tykk). Kjør inn dura ved hjelp av mikro-disseksjon tang eller en steril nål. Dura er robust nok til å ødelegge tuppen av elektroden.
- Bor et hull med dental drill i hvert frontal squama, og i interparietal squama motsatt av elektroden hullet. Koble proben holderen fra stereotaxic instrument. Ikke bor på en hodeskalle sutur som venene følger sting under skallen.
- Skru et bein skrue i hver av de fem hull. Unngå threading skruene i for dypt. For rustfritt stål skruer (M1.6), snur 2-3 av skruen vil nok holde skruen uten å legge press på hjernen. Antallet omdreininger vil avhenge av stigningen av skruen. Klem sonden holderen med elektroden i mikromanipluatoren (figur 3).
- Ved hjelp av AP, ML og DV drivskruene, flytter probeholder med elektroden til spissen er nesten rørende bregma. Legg merke til AP, ML og DV Vernier skala målinger på bregma. Når målingene er gjort, heve elektroden noen få millimeter for å hindre at elektroden fra skraping skallen under bevegelse. For å bestemme koordinatene til posisjonen der elektroden må settes inn itil hullet, legge 3,6 mm til AP lesing og legge til (eller trekke) 2,5 mm til ML lesing.
- Ved hjelp av AP og ML drivskruene, flytter elektroden til den beregnede posisjon. På dette punktet, bør elektrodespissen være beliggende direkte over borehullet elektroden. Deretter, ved å se gjennom mikroskopet, senke elektroden til nivået av dura (figur 4). Dette nivået tjener som null-nivået i retning DV. Deretter forsiktig inn tuppen av elektroden inn i hjernen ved å se gjennom mikroskop.
- Koble elektroden pin til kontakten på opptakssystem. Sett et Faraday bur (eller erstatte den med aluminiumsfolie) over rotte i stereotaxic instrument (Figur 5). Jorde stereotaxic instrument med counterpoise av rommet som blir jobbet inn.
- Start opptakssystemet. Hvis tilgjengelig, også bruke en høyttaler for å oppnå et akustisk signal av utslipp / salver av enkle enheter under advancing elektroden.
- Langsomt inn elektroden inn i hjernen ved å registrere den elektriske aktivitet under fremføring av elektroden. I en dybde på mellom 7,5 og 8,1 mm fra dura, er den spesifikke elektriske aktivitet av STN vanligvis påvisbar (figur 6). Den typiske aktiviteten til nerveceller i STN er preget av en uregelmessig avfyring mønster og en høy skuddtakt (gjennomsnittlig frekvens: 40,9 ± 12,9 Hz) 18.
- I løpet av innspillingen, redusere anestesi så mye som mulig (for eksempel til 0,8 til 1,0%); lavt bedøvet dyr viser en klarere elektrisk hjerneaktivitet.
- Vattpinne bort blod eller spinalvæske som ble fortrengt ved overflaten av skallen ved senking av elektroden.
- Blande en liten mengde av dental sement og anvende det rundt elektroden og rundt fire av de fem skruene ved hjelp av en liten spatel (figur 7). Den femte skruen vil bli brukt til å feste jordledningen på pluggen.
- Frakoble elektrodestangen fra elektrodeholderen og kontakt i opptakssystem når dentalsement er fast.
- Skru ut skruen som ikke ble løst av dental sement. Sett støpselet på elektroden pin. Fest jordledning av pluggen med den femte skruen (Figur 8).
- Bland opp dental sement og bruke den rundt pluggen. Som sement tykner, forme den rundt pluggen for å danne en cap. Unngå skarpe kanter av dental sement som kan skade dyre- og fjerne dem under herding (figur 9A og B).
- Debride sårkantene og lukke dem med en sutur foran og bak hetten. Desinfisere sårkantene.
- Koble hodet pluggen til ledningen som er festet på en svivel. Fjern rotte fra stereotaxic instrument.
- Påfør tramadol (12,5 mg / kg, intraperitonealt) på slutten av intervensjonen og deretter en gang daglig i 2-3 dager. Plasser rotte i et rent bur med Thermal støtte, fikse svivelen på dette buret (figur 10) og inspisere den nøye for en time.
- Ikke la et dyr uten tilsyn før det har gjenvunnet nok bevissthet til å opprettholde sternal recumbency. Ikke returner et dyr som har gjennomgått kirurgi til selskap med andre dyr før fullt restituert.
3. Stimulering
- Bestemme motstanden i dyret før stimuleringen ved hjelp av en impedansmåler.
- Koble pluggen av svivelen med en ledning, og pluggene i den andre enden av ledningen med strømutgang, og utgangen for den første tråd av stimulatoren. Koble stimulator med en datamaskin for å programmere stimulator.
- Velge parametrene av stimulering i programmet; for eksempel, parameterne som brukes i Parkinsons sykdom er pulslengde: 60 usek; frekvens: 130 Hz. Stimulere rotte med en økende strømamplitude inntil dyskinesi er anerkjent. Reduser the elektrisk intensitet med 10-20% under den intensiteten som fremkalte dyskinesi eller til nevrologiske tegn forsvinner, og dyret er behagelig. Monofasiske rektangulære pulser ble brukt i denne studien.
- Etter endt eksperiment, avlive dyret med isofluran: Juster isofurane strømningshastighet eller konsentrasjon til 5% eller høyere. Fortsett isofluran eksponering inntil 1 min etter puste stopper.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Implantere en elektrode inn i STN til en rotte ved hjelp av et opptakssystem - som vist her - er en effektiv og nøyaktig fremgangsmåte for DBS som tar ca. 1 time pr dyr. Denne modellen er en relativt små prosedyre: av 10 rotter utsatt for kirurgi, alle overlevde intervensjonen. Tjuefire timer etter intervensjon, ble tilstanden til hver rotte overvåket og ingen dyr oppnådd mer enn 1 av 3 poeng i henhold til alvorlighetsgraden kode. I løpet av kontinuerlig stimulering (14 dager, 24 timer per dag), ingen ledning frittliggende, brakk eller bitt gjennom. Ingen av de 10 rotter mistet hetten av dental sement heller ikke de får vondt av utstyr under den fasen av stimulering. Impedansen målt i disse 10 dyrene før stimulering var 353 ± 101 kohm. Rotter ble stimulert ved en frekvens på 130 Hz og en pulsbredde på 60 usek. Middelverdien stimulus intensitet var 60 uA, som ble satt til 20% under intensiteten terskelen orofacial eller fortsralateral forepaw dyskinesi, for derved å unngå problemer med mating eller bevegelse i løpet av stimuleringen.
Fjorten dager etter intervensjon og kontinuerlig stimulering, ble alle 10 rottene avlivet ved halshogging etter dype anestesi og hjerner ble raskt høstet. I en rottehjerne matriks, ble en 2 mm tykk hjerne blokk som omfatter STN kuttet og umiddelbart frosset ved -80 ° C. Disse hjernen blokker ble kuttet i koronalsnitt (8 mikrometer tykke). Hver seksjon ble farget med hematoxylin og eosin for å visualisere den stilling hvor spissen av elektroden ble plassert, i tillegg til å detektere synger av inflammasjon eller arrvev på grunn av elektroden. Suksessraten for lokalisering av elektroden i STN var 8 av 10 dyr. I disse 8 rotter ble tuppen av den implanterte elektroder som ligger i STN, som vist histologisk. Figur 11 illustrerer elektroden plassering i STN. En liten lesjon utviklet etter kontinuerlig stimulation ble funnet i alle rotter. Denne lesjonen var omgitt av et lite antall inflammatoriske celler (figur 11).
Figur 1. Festing av hodet i stereoinstrument. Rotten blir løst ved øret sprinklene i stereotaxic rammen, samt av gassen anestesi maske. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2. Utsette skallen. Etter en midtlinjesnitt, huden og periosteum er rullet til sårkantene og holdes borte fra operasjonsområdet med fire klemmer. Klikk her for å se et stort r versjon av denne figuren.
Figur 3. Fiksering av elektroden i en sonde holder. Ved hjelp av tang, blir tappen av elektroden er satt inn i pluggen, og festes med en sonde holder. Pluggen er forbundet med apparater for opptak via en ledning. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4. Innføring av elektroden i hjernen. Etter å bestemme den nøyaktige AP og ML koordinatene subthalamic kjernen, spissen av elektroden er avansert til nivået av det punkterte dura og dorsoventral Vernier skalaavlesningen tas.få = "_ blank"> Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 5. Beskyttelse av elektriske forstyrrelser. En Faraday bur (eller, alternativt, aluminiumsfolie) blir satt over rotte i stereotaxic instrument og instrumentet, samt dyret, er jordet. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
. Figur 6. Opptak av hjernens aktivitet subthalamic nucleus (STN) viser en uregelmessig avfyring mønster og en høy skuddtakt (gjennomsnittlig frekvens: 40,9 ± 12,9 Hz) 18. Før vi går i STN, passerer elektroden en relativt stille regionen, som er konsistent med zona incerta; den vertikale size av dette området måler ca 0,5-1 mm. Deretter antall pigger øker, noe som indikerer at innsetting i STN er fullført. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 7. Fiksering av elektroden. Når subthalamic kjernen er identifisert ved hjelp av opptaket, blir elektroden fiksert ved påføring av dental sement rundt elektroden skaftet og skruene. Dette gjør trekker strømkabelen ut av kontakten fra elektroden pinnen uten å skifte stilling av elektroden. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 8. Attaching pluggen til elektroden pin. Er plugg for tilkobling av stimulator festet til elektroden pin. Jordledningen, som er loddet på pluggen, er festet med en skrue på skallen. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 9. Festing av pluggen. (A) Frontal og (B) Lateral utsikt. Dental sement påføres rundt pluggen, og en hette er dannet; skarpe kanter bør unngås. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 10. Tilkobling av rotte til Stimulator. En svivel ble sluttet i kretsen for å hindre at ledningen fra å bli flokete. Et rustfritt stål våren beskytter ledningen hvis rotta begynner å bite i ledningen. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 11. Brain snitt gjennom subthalamic nucleus (STN) (hematoxylin og eosin-farging). (A) Oversikt, forstørrelse 2.5. En solid linje omgir STN. En liten lesjon er synlig, hvor elektrodespissen ble plassert under en 14 dagers periode med stimulering. Det er å merke seg at det ikke er noen gjennomtrengning av elektrodekanalen synlig (skaftdiameter: 125 um), som indikerer at elektroden er konservere vevet. (B) Bilde detalj fra bildet A (boks), forstørrelse 100. Et lite antallinflammatoriske celler kunne påvises rundt lesjonen på grunn av reaksjonen av hjernevevet til elektrodespissen. Arrow. Indikere et eksempel på en betennelsesceller Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Denne studien viser en trinn-for-trinn-sett med instruksjoner for å implantere en monopolar kronisk elektroden i STN av rotter. Selv om wolfram elektroder med lav impedans blir ofte brukt for DBS 18,19, en monopolar elektrode laget av platina / iridium (Pt / Ir) ble anvendt som hadde en impedans på ca. 1 Megohm. Pt / Ir-elektroder brukes også i pasienter med Parkinsons sykdom på grunn av deres fordelaktige egenskaper: de viser minimal erosjon 20 og produserer ikke relevant vevsskade 21 hvis ingen høy ladningstettheter anvendes. Siden målet med denne studien var en langvarig stimulering oppsett, og for å oppnå en translatorisk tilnærming, ble elektrodene med de tidligere nevnte spesifikasjoner anvendes i det foreliggende eksperimentet. Histologisk undersøkelse av hjernesnitt som viser lokalisering av elektrodespissen bekreftet den svekkede fremmed-legeme responsen av Pt / Ir 22 i dette eksperimentet.
ent "> I den foreliggende studien ble elektroder av Pt / Ir med en impedans på en Megohm anvendt. Elektroder med lavere, eller til og med høyere impedans, er bare egnet for enten å ta opp cerebral aktivitet eller for stimulering av cerebrale strukturer, men ikke begge deler. I kontrast, en elektrode impedans på en Megohm, som brukes i vår studie, er egnet for både innspilling aktiviteten av dype hjerneområder og stimulerende cerebrale strukturer som STN. Den store fordelen med opptak er identifisering av STN beliggenhet i en . kort tid Recording tillater pålitelig lokalisering av STN, som våre resultater har vist. histologisk kontroll ga en høy suksessrate på målretting STN (8 av 10 dyr) Elektroden Tipset ble implantert i de øvre cellelagene i rygg -lateral parti av STN (DV: 7,7 mm), som er kjent for å motta motorinngangene hovedsakelig fra motoren 23 cortex.Ved hjelp av et ledningsnett system for DBS kan være begrenset av potensialet gratis fkationer så som rev av ledninger eller en lav grad av bevegelsesfrihet av dyr. Men i vår set-up, ledninger var koblet til svivler, som tillot dyrene å bevege seg fritt. Trådløse in vivo stimulerende systemer (ofte fast på hodet eller implantert inn i bagasjerommet på dyret) er også begrenset av kravet om batterier. Når batteriene må være liten, er spenningen derfor lav. Ved bruk av 1 Megohm elektroder, blir en høy spenning som kreves for å oppnå den ønskede stimuleringsintensitet og, i sin tur, resulterer i større batterier eller hyppig utskifting av batterier. Det er imidlertid en fordel ved den stimulus systemet som brukes i vår studie det store spennings samsvar området til stimulator og mulighet for konstant strøm stimulering. I denne modusen stimulator justerer spenningen til forandringer i vevet impedans for å gi en konstant utgangsstrøm til elektroden. En impedans endringer forventes på lang sikt løpet av DBS med dannelse av somTabellen vev-elektrode-grensesnitt, for eksempel, glial innkapsling av elektrodespissen 22.
I sammendrag, er det presenterte fremgangsmåten ifølge elektrode implantasjon teknisk enkel å utføre, pålitelig og robust, slik at nøyaktig og sikker stimulering av STN hos rotter uten å begrense bevegelsesfriheten eller til og med å skade dyret i løpet av den langsiktige kurs. Med små modifikasjoner (f.eks med en kontakt med flere elektriske utganger), er denne protokollen gjelder også ved å implantere mikroelektroder i begge stns eller andre cerebrale strukturer, langtidsopptak eller begge, stimulering av dype strukturer i hjernen og opptak aktivitet av en annen cerebral region .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Pt/Ir electrode | FHC Inc. | UE | Custom-made: Specification: UEPSEGSECN1M |
| Plugs | GT Labortechnik (Arnstein/Germany) | Custom-made | |
| Pin header | DISTRELEC | 143-95-324 | single-row, 90° 1x3 datamate, Type M80-8420342 |
| Socket | DISTRELEC | 143-95-621 | single-row,straight 2 mm pole no.1 x 3 datamate, Type M80-8400342 |
| Stainless steel spring | Plastics ONE | SS0102 | Part-#: .120 X .156 Spring ID (mm): 3.0 Spring OD (mm): 4.0 |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707938 | Liquid, 500 ml |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707954 | Powder, rose, 500 g |
| Head screw | Hummer & Reiss | V2ADIN84 M1.6x3 | |
| Jodosept PVP | Vetoquinol | 435678/E04 | |
| Mepivacain 1% | AstraZeneca | PZN03338515 | |
| Epinephrine | Sanofi-Aventis | PZN00176118 | |
| Tramadolhydrochloride | Rotexmedica | 38449.00.00 |
References
- Kumar, R., Lang, A. E., et al. Deep brain stimulation of the globus pallidus pars interna in advanced Parkinson’s disease. Neurology. 55 (12 Suppl 6), S34-S39 (2000).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Weiss, P. H., Freund, H. -J., Sturm, V. Safety and efficacy of pallidal or subthalamic nucleus stimulation in advanced PD. Neurology. 56 (4), 548-551 (2001).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Sturm, V., Schnitzler, A., Freund, H. -J. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Annals of Neurology. 55 (6), 871-875 (2004).
- Odekerken, V. J., van Laar, T., et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 12 (1), 37-44 (2013).
- Benabid, A. L., Pollak, P., et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. The Lancet. 337 (8738), 403-406 (1991).
- Volkmann, J., Wolters, A., et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. The Lancet Neurology. 11 (12), 1029-1038 (2012).
- Nguyen, J. -P., Nizard, J., Keravel, Y., Lefaucheur, J. -P. Invasive brain stimulation for the treatment of neuropathic pain. Nature Reviews Neurology. 7 (12), 699-709 (2011).
- Kohl, S., Schönherr, D. M., et al. Deep brain stimulation for treatment-refractory obsessive compulsive disorder: a systematic review. BMC psychiatry. 14, 214 (2014).
- Schlaepfer, T. E., Bewernick, B. H., Kayser, S., Mädler, B., Coenen, V. A. Rapid Effects of Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Major Depression. Biological Psychiatry. 73 (12), 1204-1212 (2013).
- Fisher, R., Salanova, V., et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 51 (5), 899-908 (2010).
- DeGiorgio, C., Heck, C., et al. Vagus nerve stimulation for epilepsy: Randomized comparison of three stimulation paradigms. Neurology. 65 (2), 317-319 (2005).
- Callaghan, E. L., McBryde, F. D., et al. Deep Brain Stimulation for the Treatment of Resistant Hypertension. Current Hypertension Reports. 16 (11), 1-10 (2014).
- Green, A. L. M. R. C. S., Wang, S., Owen, S. L. F., Paterson, D. J. D. P., Stein, J. F. D., Aziz, T. Z. D. M. Controlling the Heart Via the Brain: A Potential New Therapy for Orthostatic Hypotension. [Miscellaneous Article]. Neurosurgery June 2006. 58 (6), 1176-1183 (2006).
- Chang, J. -Y., Shi, L. -H., Luo, F., Zhang, W. -M., Woodward, D. J. Studies of the neural mechanisms of deep brain stimulation in rodent models of Parkinson’s disease. Neuroscience, & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 352-366 (2008).
- Hardman, C. D., Henderson, J. M., Finkelstein, D. I., Horne, M. K., Paxinos, G., Halliday, G. M. Comparison of the basal ganglia in rats, marmosets, macaques, baboons, and humans: Volume and neuronal number for the output, internal relay, and striatal modulating nuclei. The Journal of Comparative Neurology. 445 (3), 238-255 (2002).
- Paxinos, G., Watson, C. H. The rat brain in stereotaxic coordinates. , Academic Press Elsevier. Amsterdam. (2007).
- Dirnagl, U. Bench to bedside: the quest for quality in experimental stroke research. Journal of Cerebral Blood Flow, & Metabolism. 26 (12), 1465-1478 (2006).
- Maesawa, S., Kaneoke, Y., et al. Long-term stimulation of the subthalamic nucleus in hemiparkinsonian rats: neuroprotection of dopaminergic neurons. Journal of Neurosurgery. 100 (4), 679-687 (2004).
- Spieles-Engemann, A. L., Behbehani, M. M., et al. Stimulation of the rat subthalamic nucleus is neuroprotective following significant nigral dopamine neuron loss. Neurobiology of disease. 39 (1), 105-115 (2010).
- Agnew, W. F., Yuen, T. G. H., McCreery, D. B., Bullara, L. A. Histopathologic evaluation of prolonged intracortical electrical stimulation. Experimental Neurology. 92 (1), 162-185 (1986).
- Harnack, D., Winter, C., Meissner, W., Reum, T., Kupsch, A., Morgenstern, R. The effects of electrode material, charge density and stimulation duration on the safety of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats. Journal of Neuroscience Methods. 138 (1-2), 207-216 (2004).
- Groothuis, J., Ramsey, N. F., Ramakers, G. M. J., van der Plasse, G. Physiological Challenges for Intracortical Electrodes. Brain Stimulation. 7 (1), 1-6 (2014).
- Li, Q., Ke, Y., et al. Therapeutic Deep Brain Stimulation in Parkinsonian Rats Directly Influences Motor Cortex. Neuron. 76 (5), 1030-1041 (2012).
