Abstract
Djup hjärnstimulering (DBS) är en allmänt använd och effektiv terapi för flera neurologiska sjukdomar, såsom idiopatisk Parkinsons sjukdom, dystoni eller tremor. DBS är baserad på leverans av elektriska stimuli till specifika djupa anatomiska strukturer i det centrala nervsystemet. Men mekanismerna bakom effekten av DBS förblir gåtfull. Detta har lett till ett intresse av att undersöka effekterna av DBS i djurmodeller, särskilt hos råttor. Som DBS är en långtidsbehandling, bör forskningen inriktas på molekyl genetiska förändringar av nervkretsar som förekommer flera veckor efter DBS. Långsiktig DBS hos råttor är en utmaning eftersom råttorna flytta runt i sin bur, vilket orsakar problem i att hålla på plats kabelgenomförings från huvudet av djuret till stimulatorn. Vidare målstrukturer för stimulering i råtthjärna är små och därför elektroder kan inte enkelt placeras vid önskat läge. Således, en set-up för långvarig stimulaning av råttor med användning av platina / iridium elektroder med en impedans på ca 1 MQ var utvecklad för denna studie. En elektrod med dessa specifikationer tillåter inte bara tillräcklig stimulans men också inspelning av djupa hjärnstrukturer att identifiera målområdet för DBS. I vår set-up var en elektrod med en plugg för tråden inbäddad i tandcement med fyra förankringsskruvar säkrade på skallen. Tråden från kontakten till stimulatorn var skyddad av en rostfritt stålfjäder. En svivel anslöts till kretsen för att förhindra att tråden trasslar. Sammantaget erbjuder denna stimulering ställt upp en hög grad av fri rörlighet för råttan och möjliggör huvudet kontakten, samt trådanslutning mellan pluggen och stimulatorn, för att behålla långvarig hållfasthet.
Introduction
Djup hjärnstimulering (DBS) är en metod som bygger på leverans av elektriska impulser via implanterade elektroder till specifika hjärnstrukturer, såsom den inre globus pallidus 1, nucleus subthalamicus (STN) 2-4 eller ventrala mellan thalamus 5. Under de senaste två decennierna har denna behandling etablerats som ett kraftfullt terapeutiskt verktyg för Parkinsons sjukdom en - fyra, dystoni 6 och tremor 7, och används också för att modulera kronisk smärta 7, psykiatriska störningar (dvs tvångssyndrom 8, egentlig depression 9) eller epilepsi 10,11. Dessutom DBS kan i framtiden bli ett behandlingsalternativ för eldfasta arteriell hypertension 12 eller ortostatisk hypotension 13.
De fysiologiska mekanismer som ligger bakom effekternaDBS förblir dåligt förstådda. Studier på sövda gnagare har gett insikt i neurala svar på högfrekvent stimulering som efterliknar kliniskt tillämpat DBS 14. Men dessa studier inte bara saknar beteende bekräftelse av DBS effekt, men också leda till betydande variationer beroende på stimuleringsparametrarna tillämpas 14.
För att undersöka mer koncist de beteendeeffekter och underliggande mekanismerna hos DBS i medvetna gnagare, behövs en stimulering set-up som uppfyller specifika krav. DBS används främst som en långtidsbehandling (t.ex. Parkinsons sjukdom, kronisk smärta). Därför bör stimuleringen set-up hos gnagare utformas så att enheten består av en elektrod med en plugg, samt en tråd från kontakten till en extern stimulator; och denna enhet bör vara lätt men okrossbar när fixerad på skallen. Dessutom är oumbärlig för råttor under stimula rörelsefrihetning under en längre tidsperiod. De målstrukturer av DBS är små; exempelvis STN hos råttor har en längd av 1,2 mm och en volym av 0,8 mm 3,15. Därför måste elektroderna vara utformade så att kärnan inte är skadad under införande och inriktning på behoven för att vara exakt. Eftersom de flesta DBS studier utförda på gnagare har använt landmärke baserad stereo införing av elektroden till målstrukturen kan felgraden vara relativt hög, även vid användning av koordinaterna enligt Paxinos och Watson 16. Detta resulterar i ett större antal djur som behövs för att nå en statistiskt meningsfullt resultat.
I föreliggande studie en elektrod implanteringstekniken införes, riktar att STN med hög noggrannhet genom att använda en microrecording systemet medan frammatning av elektroden. Dessutom är ett stimuleringssystem presenteras som inte bara tillåter en hög grad av rörlighet för den stimulerade djur men också garanterar kontinuerlig stimulatipå säkra fixering av stimuleringskabeln (som skyddas av ett rostfritt stålfjäder) på huvudet hos råttan.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Djurförsök har godkänts av universitetet i Würzburg och de rättsliga statliga myndigheter (Lower Franconia, typgodkännandenummer: 54-2531.01-102 / 13) och utfördes enligt rekommendationerna för forskning i experimentell stroke studerar 17 och den nuvarande djur Forskning: Redovisning av Experiment in vivo riktlinjer (http://www.nc3rs.org.uk/arrive-guidelines).
1. Anestesi
- Kontrollera anestesisystemet för att säkerställa tillräckliga mängder leverans gas (syre) och isofluran under hela förfarandet. Anslut noskonen med framtand bar stereotaxic instrument och sätta framtand bar på -3.3 mm.
- Slå på tillförselgasen (2 l / min). Placera råttan i en låda och försegla toppen. Slå på isofluran Vaporizer till 3,5%.
- När råttan är tillbakalutat, slå på systemet, så att den anestetiska gasen strömmar till noskonen som är fäst vid den framtand fältet.
- Ta bort rat ur lådan kammaren och raka området mellan öronen och ögonen; med hjälp av en bomullspinne indränkt med Jodosept PVP, svabba rakade området för att ta bort allt löst hår.
- Placera råttan i noskonen (fig 1) och fortsätt anestesi med isofluran 2,5% i O 2 (1 liter / min). Kontrollera nivån av anestesi genom att klämma inter området. Om råttan sövd adekvat, de defensiva reflexer avskaffas (dvs tillbakadragande av foten).
- Övervaka andning och svar på stimulering under förfarandet och justera förångaren efter behov.
- Applicera veterinär salva på ögonen för att förhindra torrhet under narkos. Övervaka och hålla kroppstemperaturen vid 37 ± 0,5 ° C genom en återkopplingsstyrd värmesystem.
2. Kirurgi
- Håll kirurgiska området sterila under hela operationen. När surgeon's händer är sterila och operationsområdet är steril, endast kan röra sig carefully och kom ihåg att inte bryta sterilitet. Detta ingår att ha även ett sterilt område (dvs, sterila vattentäta draperier) som man kan ställa ner instrument.
- Injicera 0,2 ml mepivakain subkutant in i centrum av det rakade området. Mepivakain är ett lokalbedövningsmedel som har en effektduration på upp till tre timmar. Det torde vidare söva kirurgiska området.
- Med hjälp av en skalpell, gör ett mittlinjeincision börjar mellan öronen och sträcker sig mot 2 cm. Se till att benhinnan (blanka membran under huden) också snittas. Exponera skallen med fyra klämmor (Figur 2).
- Med hjälp av en bomullspinne, försiktigt bort benhinnan tills koronalt och sagittal suturer exponeras; därefter stanch blodet med vadd.
- Bestäm koordinaterna för bregma med användning av en nål fixerad vid en sondhållare, och därefter markera nålspetsen med ett svart filtpenna. Använda den främre / bakre (AP), mittlinjen / lateral(ML) och dorsoventral (DV) drivskruvarna, placera nålspetsen direkt över bregma.
- Ta AP och ML Nonieskala avläsningar: subtrahera 3.6 mm från AP läsning och 2,5 mm från ML läsning för elektrod implantation i rätt STN eller lägga 2,5 mm för elektrod implantation i den vänstra STN. Denna position kommer att präglas av färgämnet av tuschpenna efter sänkning av spetsen på nålen till ytan av skallen.
- Kläm tandborr på den stora sondhållaren av stereotaxic instrument. Flytta tand borren till det beräknade området - det vill säga, den markerade punkten på skallen. Tittar genom mikroskop, borra ett hål (diameter ca 1 mm) genom skallen tills dura är synlig (skallen är ca 1 mm tjockt). Dra tillbaka dura med hjälp av mikro-dissektion pincett eller en steril nål. Dura är hård nog att förstöra spetsen på elektroden.
- Borra ett hål med tandläkarborr i varje frontal squama och i interparietal squama motsatt elektrodhålet. Koppla sondhållaren från stereotaxic instrument. Borra inte på en skalle sutur som venösa kärl följer suturerna under skallen.
- Skruva en benskruv i vart och ett av de fem hålen. Undvik gäng skruvarna i alltför djupt. För skruvar i rostfritt stål (M1.6), 2-3 varv av skruven kommer på lämpligt sätt att hålla skruven utan att sätta press på hjärnan. Antalet varv beror på stigningen hos skruven. Kläm sondhållaren med elektroden i mikromanipulator (figur 3).
- Med användning av AP, ML och DV drivskruvar, flytta sondhållaren med elektroden tills spetsen nästan vidrör bregma. Notera AP, ML och DV Nonieskala avläsningar vid bregma. När mätvärdena görs, höja elektroden några millimeter för att förhindra att elektroden från skrapning skallen under rörelse. För att bestämma koordinaterna för den position där elektroden måste införas itill hålet, tillsätt 3,6 mm till AP läsning och lägg (eller subtrahera) 2,5 mm till ML behandlingen.
- Som använder AP och ML drivskruvar, flytta elektroden till den beräknade positionen. Vid det här laget bör elektrodspetsen ligga direkt över det borrade elektrodhålet. Sedan, genom att titta i mikroskopet, lägre elektroden till nivån för dura (figur 4). Denna nivå fungerar som nollnivå i DV riktning. Därefter försiktigt in spetsen på elektroden i hjärnan genom att titta i mikroskopet.
- Anslut elektrodstiftet till kontakten på registreringssystemet. Sätt en Faraday-bur (eller ersätta den med aluminiumfolie) över råtta i stereotaxiskt instrument (Figur 5). Jorda stereotaxic instrument med motvikt i rummet som det arbetas på.
- Starta registreringssystemet. Om tillgängligt, också använda en högtalare för att få en akustisk signal av utsläpp / salvor av enstaka enheter under advancing elektroden.
- Långsamt in elektroden i hjärnan genom att registrera den elektriska aktivitet under föra elektroden. På ett djup på mellan 7,5 och 8,1 mm från dura, är den specifika elektriska aktiviteten hos STN vanligtvis påvisas (Figur 6). Den typiska aktiviteten i nervceller i STN kännetecknas av en oregelbunden bränning mönster och en hög skotthastighet (medelfrekvens: 40,9 ± 12,9 Hz) 18.
- Under inspelningen, minska anestesi så mycket som möjligt (t.ex. till 0,8-1,0%); låg sövda djur visar en tydligare elektrisk hjärnaktivitet.
- Svabba bort eventuellt blod eller cerebrospinalvätska som undanträngdes vid ytan av skallen vid sänkning av elektroden.
- Blanda en liten mängd dentalcement och tillämpa den runt elektroden och runt fyra av de fem skruvarna med en liten spatel (Figur 7). Den femte skruven kommer att användas för att fixera jordledningen av pluggen.
- Koppla elektrodstiftet från elektrodhållaren och kontakten på registreringssystemet när dentala cement är fast.
- Skruva skruven som inte har fastställts av dentalcement. Sätt kontakten på elektrodstiftet. Fäst jordledningen i kontakten med den femte skruven (Figur 8).
- Blanda dentalcement och tillämpa den runt kontakten. Som cementen tjocknar, forma den runt kontakten för att bilda ett lock. Undvik skarpa kanter dentalcement som kan skada djuret och ta bort dem under härdningen (Figur 9A och B).
- Debridera sårkanterna och stänga dem med en sutur vid fronten och bakom locket. Desinficera sårkanterna.
- Anslut huvudkontakten till tråd som är fäst på en vridbar. Avlägsna råttan från stereotaxiskt instrument.
- Applicera tramadol (12,5 mg / kg, intraperitonealt) i slutet av interventionen och därefter en gång dagligen under 2-3 dagar. Placera råttan i en ren bur med thermal stöd, fixera sväng på denna bur (Figur 10) och inspektera den noggrant under 1 timme.
- Lämna inte ett djur utan tillsyn tills den har återfått tillräckligt medvetandet att upprätthålla sternala VILA. Skicka inte tillbaka ett djur som har opererats för sällskap av andra djur tills återhämtat sig helt.
3. Stimulering
- Bestäm motståndet i djuret före stimulering med användning av en impedans mätare.
- Anslut kontakten lekaren med en tråd och pluggarna i den andra änden av kabeln med strömutgången och utsignalen för jordledningen av stimulatorn. Anslut stimulator med en dator för att programmera stimulatorn.
- Välj parametrarna för stimulering i programmet; till exempel, de parametrar som används vid Parkinsons sjukdom är pulslängd: 60 ps; frekvens: 130 Hz. Stimulera råtta med en ökande strömamplitud tills dyskinesi redovisas. Minska the elektrisk intensitet med 10-20% under den intensitet som framkallade dyskinesi eller tills neurologiska tecken försvinner och djuret är bekväm. Monofasiska rektangulära pulser användes i denna studie.
- Efter avslutad experimentet euthanize djuret med isofluran: Justera isofurane flöde eller koncentration till 5% eller mer. Fortsätt isofluran exponering fram till den 1 min efter att andas slutar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Implantera en elektrod i STN av en råtta med hjälp av ett registreringssystem - som presenteras här - är en effektiv och korrekt förfarande för DBS som tar ungefär en timme per djur. Denna modell är en ganska liten procedur: av 10 råttor som utsätts för kirurgi, alla överlevde ingreppet. Tjugofyra timmar efter interventionen, var tillståndet för varje råtta övervakas och inga djur uppnått mer än 1 av 3 poäng beroende på hur allvarligt koden. Under den period kontinuerlig stimulering (14 dagar, 24 timmar per dag), ingen tråd fristående, bröt eller blev biten igenom. Ingen av de 10 råttorna förlorade locket på dentalcement inte heller de får skadas av utrustningen under stimuleringsfasen. Impedansen mäts i dessa 10 djur före stimulering var 353 ± 101 kQ. Råttor stimulerades vid en frekvens av 130 Hz och en pulsbredd på 60 ^ sek. Medel stimulusintensitet var 60 iA, som fastställdes till 20% lägre intensitet tröskeln för orofacial eller fortsralateral tassarna dyskinesi och förhindrar därigenom problemen med matning eller förflyttning under tiden för stimulering.
Fjorton dagar efter ingripande och kontinuerlig stimulering, var alla 10 råttor avlivades genom halshuggning efter djupa anestesi och hjärnor snabbt skördats. I en råtthjäma matris framställdes en 2 mm tjock hjärnblocket som omfattar STN skära och frystes omedelbart vid -80 ° C. Dessa hjärnblock skars i koronala sektioner (8 um tjockt). Varje sektion färgades med hematoxylin och eosin för att visualisera den position där spetsen på elektroden var belägen, samt att detektera sjunger av inflammation eller ärrvävnad på grund av elektroden. Den relativa framgången för lokalisering elektroden i STN var 8 av 10 djur. I dessa 8 råttor, var toppen av den implanterade elektroden belägen i STN, såsom visas histologiskt. Figur 11 illustrerar elektrod läge i STN. En liten skada som utvecklats efter kontinuerlig stimulation hittades i alla råttor. Denna skada var omgiven av ett litet antal inflammatoriska celler (Figur 11).
Figur 1. Fixering av huvudet i stereotaxic instrument. Råttan fastställas av örat barer i stereotaktisk ram, liksom av gasen anestesi masken. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2. Exponera skallen. Efter en mittlinjeincision, huden och benhinnan rullas till sårkanterna och hållas borta från operationsområdet med hjälp av fyra klämmor. Klicka här för att se en stor r version av denna siffra.
Figur 3. Fixering av elektroden i en sondhållare. Använd pincett, stiftet hos elektroden är införd i pluggen och fixerades med en sondhållare. Pluggen är ansluten till inspelningsapparaten via en tråd. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4. Insättning av elektroden i hjärnan. Efter bestämning av exakta AP och ML koordinaterna för nucleus subthalamicus, är spetsen på elektroden avancerad till nivån för den punkterade duran och dorsoventral nonieskala avläsning görs.få = "_ blank"> Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5. Skydd av elektriska störningar. En Faradays bur (eller, alternativt, aluminiumfolie) placeras över råttan i stereotaxic instrument och instrument, samt djuret är jordad. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
. Figur 6. Registrering av hjärnans aktivitet Den subthalamic kärna (STN) visar en oregelbunden tändmönster och en hög skotthastighet (medelfrekvens: 40,9 ± 12,9 Hz) 18. Innan man går in i STN, passerar elektroden en relativt tyst område, vilket är i linje med zona incerta; den vertikala size av detta område mäter omkring 0,5-1 mm. Därefter har antalet spikar ökar, vilket indikerar att införande i STN är klar. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7. Fixering av elektroden. När nucleus subthalamicus identifieras medelst inspelning, är elektroden fixeras genom att applicera tandcement runt elektroden läggen och skruvarna. Detta gör det möjligt kopplas ur kontakten från elektrodstiftet utan att flytta positionen för elektroden. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 8. Attaching kontakten till elektrodtappen. Pluggen för kontaktdonet stimulatorns är fäst till elektrodtappen. Marken tråd, som löds på pluggen, fixeras med en skruv på skallen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 9. Fixering av pluggen. (A) Frontal och (B) sidobilder. Dentalcement appliceras runt kontakten och ett lock bildas; vassa kanter bör undvikas. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 10. Anslutning av råttan till stimultören. En vridbar fick sällskap i kretsen för att förhindra att kabeln från att bli trassligt. En rostfritt stålfjäder skyddar tråden om råttan börjar bita tråden. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 11. Brain snitt genom subthalamic kärnan (STN) (hematoxylin och eosinfärgning). (A) Översikt, förstoring 2.5. En heldragen linje omger STN. En liten skada syns där elektrodspetsen var belägen under en period av stimulering 14 dag. Det är att notera att det inte finns någon genomträngning kanalen hos elektroden synlig (skaftdiameter: 125 ^ m), vilket indikerar att elektroden bevara vävnaden. (B) Bild detalj från bilden A (box), förstoring 100. Ett litet antalinflammatoriska celler kunde påvisas runt lesionen på grund av reaktionen av hjärnvävnaden till elektrodens spets. Pil. Indikerar en exempel på en inflammatorisk cell Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Denna studie presenteras en steg-för-steg-uppsättning instruktioner för att implantera en monopolär kronisk elektrod i STN hos råttor. Även om volframelektroder med låg impedans används ofta för DBS 18,19, en monopolär elektrod av platina / iridium (Pt / Ir) användes som hade en impedans av ca 1 Mohm. Pt / Ir elektroder också användas till patienter med Parkinsons sjukdom på grund av sina goda egenskaper: de visar minimal erosion 20 och producerar inte relevant vävnadsskada 21 om inga hög laddningsdensiteter används. Eftersom syftet med denna studie var en långsiktig stimulering set-up och för att uppnå en translationell tillvägagångssätt, elektroder med ovannämnda specifikationerna tillämpas i förevarande experiment. Histologisk undersökning av hjärnan skivor som visar lokaliseringen av elektrodspetsen bekräftas det attenuerade främmande-kropp svar av Pt / Ir 22 i detta experiment.
ent "> I denna studie har elektroderna Pt / Ir med en impedans på 1 MQ användes. Elektroder med lägre eller till och med högre impedans, är endast lämpliga för antingen inspelning cerebral aktivitet eller för att stimulera hjärnstrukturer, men inte båda. I kontrast, en elektrod impedans 1 MQ, som användes i vår studie är lämplig för både inspelning aktiviteten av djupa områden i hjärnan och stimulerar hjärnstrukturer såsom STN. Den stora fördelen med inspelningen är identifieringen av STN läge i en . kort tid Inspelningen medger tillförlitlig lokalisering av STN, som våra resultat har visat. histologisk kontroll gav ett bra resultat att rikta STN (8 av 10 djur) var Elektrodspetsen implanteras i de övre cellager av rygg -lateral parti av STN (DV: 7,7 mm) som är känd för att ta emot motor insignaler huvudsakligen från motor cortex 23.Med hjälp av en ledningssystem för DBS kan begränsas av potentiell kostnadsfrikatjoner såsom bryta trådar eller en låg grad av fri rörlighet för djur. Men i vår uppställning, trådarna var ansluten till lekare, vilket gjorde det möjligt för djuren att röra sig fritt. Trådlösa in vivo stimulerar system (ofta fasta på huvudet eller implanterade i bagageutrymmet på djuret) är också begränsad av kravet på batterier. Eftersom batterierna behöver vara liten, är spänningen därför låg. Vid användning av 1 Mohm elektroder, är en hög spänning krävs för att uppnå den önskade stimulansintensitet och, i sin tur, resulterar i större batterier eller frekvent utbyte av batterier. Emellertid är en fördel med stimulanssystem som används i vår studie av stora spännings överensstämmelse intervallet stimulatorn och alternativet för konstantströmsstimulering. I detta läge är stimulatorn justerar spänningen på förändringar i vävnadsimpedansen för att åstadkomma en konstant strömutgång vid elektroden. En impedansändring väntas på lång sikt under DBS med bildandet av somtabell vävnadselektrodgränssnittet, t.ex., glia inkapsling av elektrodspetsen 22.
Sammanfattningsvis är den presenterade metoden elektrod implantation tekniskt enkla att utföra, tillförlitlig och robust, så exakt och säker stimulering av STN hos råttor utan att begränsa den fria rörligheten eller till och med skada djuret under långtids kurs. Med små modifieringar (t ex med hjälp av en plugg med ytterligare elektriska utgångar), är detta protokoll också tillämpas genom att implantera mikroelektroder i båda STNS eller andra hjärnstrukturer, långsiktiga inspelningar eller bådadera, stimulering av djupa hjärnstrukturer och registrering aktiviteten hos en annan cerebral region .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Pt/Ir electrode | FHC Inc. | UE | Custom-made: Specification: UEPSEGSECN1M |
| Plugs | GT Labortechnik (Arnstein/Germany) | Custom-made | |
| Pin header | DISTRELEC | 143-95-324 | single-row, 90° 1x3 datamate, Type M80-8420342 |
| Socket | DISTRELEC | 143-95-621 | single-row,straight 2 mm pole no.1 x 3 datamate, Type M80-8400342 |
| Stainless steel spring | Plastics ONE | SS0102 | Part-#: .120 X .156 Spring ID (mm): 3.0 Spring OD (mm): 4.0 |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707938 | Liquid, 500 ml |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707954 | Powder, rose, 500 g |
| Head screw | Hummer & Reiss | V2ADIN84 M1.6x3 | |
| Jodosept PVP | Vetoquinol | 435678/E04 | |
| Mepivacain 1% | AstraZeneca | PZN03338515 | |
| Epinephrine | Sanofi-Aventis | PZN00176118 | |
| Tramadolhydrochloride | Rotexmedica | 38449.00.00 |
References
- Kumar, R., Lang, A. E., et al. Deep brain stimulation of the globus pallidus pars interna in advanced Parkinson’s disease. Neurology. 55 (12 Suppl 6), S34-S39 (2000).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Weiss, P. H., Freund, H. -J., Sturm, V. Safety and efficacy of pallidal or subthalamic nucleus stimulation in advanced PD. Neurology. 56 (4), 548-551 (2001).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Sturm, V., Schnitzler, A., Freund, H. -J. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Annals of Neurology. 55 (6), 871-875 (2004).
- Odekerken, V. J., van Laar, T., et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 12 (1), 37-44 (2013).
- Benabid, A. L., Pollak, P., et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. The Lancet. 337 (8738), 403-406 (1991).
- Volkmann, J., Wolters, A., et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. The Lancet Neurology. 11 (12), 1029-1038 (2012).
- Nguyen, J. -P., Nizard, J., Keravel, Y., Lefaucheur, J. -P. Invasive brain stimulation for the treatment of neuropathic pain. Nature Reviews Neurology. 7 (12), 699-709 (2011).
- Kohl, S., Schönherr, D. M., et al. Deep brain stimulation for treatment-refractory obsessive compulsive disorder: a systematic review. BMC psychiatry. 14, 214 (2014).
- Schlaepfer, T. E., Bewernick, B. H., Kayser, S., Mädler, B., Coenen, V. A. Rapid Effects of Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Major Depression. Biological Psychiatry. 73 (12), 1204-1212 (2013).
- Fisher, R., Salanova, V., et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 51 (5), 899-908 (2010).
- DeGiorgio, C., Heck, C., et al. Vagus nerve stimulation for epilepsy: Randomized comparison of three stimulation paradigms. Neurology. 65 (2), 317-319 (2005).
- Callaghan, E. L., McBryde, F. D., et al. Deep Brain Stimulation for the Treatment of Resistant Hypertension. Current Hypertension Reports. 16 (11), 1-10 (2014).
- Green, A. L. M. R. C. S., Wang, S., Owen, S. L. F., Paterson, D. J. D. P., Stein, J. F. D., Aziz, T. Z. D. M. Controlling the Heart Via the Brain: A Potential New Therapy for Orthostatic Hypotension. [Miscellaneous Article]. Neurosurgery June 2006. 58 (6), 1176-1183 (2006).
- Chang, J. -Y., Shi, L. -H., Luo, F., Zhang, W. -M., Woodward, D. J. Studies of the neural mechanisms of deep brain stimulation in rodent models of Parkinson’s disease. Neuroscience, & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 352-366 (2008).
- Hardman, C. D., Henderson, J. M., Finkelstein, D. I., Horne, M. K., Paxinos, G., Halliday, G. M. Comparison of the basal ganglia in rats, marmosets, macaques, baboons, and humans: Volume and neuronal number for the output, internal relay, and striatal modulating nuclei. The Journal of Comparative Neurology. 445 (3), 238-255 (2002).
- Paxinos, G., Watson, C. H. The rat brain in stereotaxic coordinates. , Academic Press Elsevier. Amsterdam. (2007).
- Dirnagl, U. Bench to bedside: the quest for quality in experimental stroke research. Journal of Cerebral Blood Flow, & Metabolism. 26 (12), 1465-1478 (2006).
- Maesawa, S., Kaneoke, Y., et al. Long-term stimulation of the subthalamic nucleus in hemiparkinsonian rats: neuroprotection of dopaminergic neurons. Journal of Neurosurgery. 100 (4), 679-687 (2004).
- Spieles-Engemann, A. L., Behbehani, M. M., et al. Stimulation of the rat subthalamic nucleus is neuroprotective following significant nigral dopamine neuron loss. Neurobiology of disease. 39 (1), 105-115 (2010).
- Agnew, W. F., Yuen, T. G. H., McCreery, D. B., Bullara, L. A. Histopathologic evaluation of prolonged intracortical electrical stimulation. Experimental Neurology. 92 (1), 162-185 (1986).
- Harnack, D., Winter, C., Meissner, W., Reum, T., Kupsch, A., Morgenstern, R. The effects of electrode material, charge density and stimulation duration on the safety of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats. Journal of Neuroscience Methods. 138 (1-2), 207-216 (2004).
- Groothuis, J., Ramsey, N. F., Ramakers, G. M. J., van der Plasse, G. Physiological Challenges for Intracortical Electrodes. Brain Stimulation. 7 (1), 1-6 (2014).
- Li, Q., Ke, Y., et al. Therapeutic Deep Brain Stimulation in Parkinsonian Rats Directly Influences Motor Cortex. Neuron. 76 (5), 1030-1041 (2012).
