Abstract
Deep brain stimulation (DBS) er en udbredt og effektiv behandling af flere neurologiske lidelser, såsom idiopatisk Parkinsons sygdom, dystoni eller rysten. DBS er baseret på levering af elektriske stimuli til specifikke dybe anatomiske strukturer af det centrale nervesystem. Men mekanismerne bag effekten af DBS forbliver gådefuld. Dette har ført til en interesse i at undersøge virkningen af DBS i dyremodeller, især i rotter. Som DBS er en langtidsbehandling, bør forskningen være fokuseret på molekylær-genetiske ændringer af neurale kredsløb, der opstår flere uger efter DBS. Langsigtet DBS i rotter er udfordrende, fordi rotterne bevæger sig rundt i deres bur, som forårsager problemer med at holde på plads tråden fører fra lederen af dyret til stimulatoren. Endvidere målstrukturer for stimulering i rottehjernen er små og derfor elektroder kan ikke nemt placeres på den ønskede position. Således er en set-up for langvarig stimulation af rotter under anvendelse platin / iridium elektroder med en impedans på omkring 1 MOhm blev udviklet til denne undersøgelse. En elektrode med disse specifikationer tillader ikke kun tilstrækkelig stimulation, men også optage af dybe hjernens strukturer til at identificere målområdet til DBS. I vores set-up, blev en elektrode med et stik til indlejret i dentalcement med fire forankring skruer fastgøres på kraniet. Ledningen fra stikket til stimulatoren var beskyttet af en rustfri stålfjeder. En drejelig blev forbundet med kredsløbet for at forhindre tråden bliver filtret. Generelt Denne stimulering set-up tilbyder en høj grad af fri bevægelighed for rotter og hovedet i stand til stikket, samt ledningsforbindelse mellem proppen og stimulatoren, at bevare langvarig styrke.
Introduction
Deep brain stimulation (DBS) er en behandling baseret på levering af elektriske impulser via implanterede elektroder til bestemte cerebrale strukturer, såsom det indre globus pallidus 1, nucleus subthalamicus (STN) 2 - 4 eller ventrale mellemliggende thalamus 5. I de sidste to årtier har denne behandling er etableret som et kraftfuldt terapeutisk værktøj til Parkinsons sygdom 1 - 4, dystoni 6 og tremor 7, og er også anvendes til at modulere kronisk smerte 7, psykiatriske lidelser (dvs., obsessiv-kompulsiv lidelse 8, svær depression 9) eller intraktabel epilepsi 10,11. Desuden DBS måske i fremtiden, bliver en behandlingsmulighed for refraktær arteriel hypertension 12 eller ortostatisk hypotension 13.
De fysiologiske mekanismer bag virkningerneaf DBS forbliver dårligt forstået. Studier i bedøvede gnavere har givet indsigt i neurale reaktioner på højfrekvente stimulation, der efterligner klinisk anvendt DBS 14. Men disse undersøgelser ikke blot mangler adfærdsmæssige bekræftelse af DBS effekt, men også resultere i en betydelig variabilitet afhængig af stimuleringsparametre anvendt 14.
For at undersøge mere præcist de adfærdsmæssige effekter og underliggende mekanismer i DBS i bevidste gnavere, er behov for en stimulering set-up, der opfylder specifikke krav. DBS er for det meste brugt som en langtidsbehandling (fx Parkinsons sygdom, kroniske smerter). Således bør stimulering set-up i gnavere være udformet således, at enheden består af en elektrode med en prop, samt en ledning fra stikket til en ekstern stimulator; og denne enhed skal være let, men ubrydelig når fast på kraniet. Desuden er uundværlig for rotter under stimula bevægelsesfrihedning over en længere periode. Målet strukturer af DBS er små; for eksempel STN i rotter har en længde på 1,2 mm og et volumen på 0,8 mm 3,15. Derfor skal elektroderne være konstrueret således, at kernen ikke er læderede under indføring og målretning behov for at være præcis. Da de fleste DBS undersøgelser på gnavere har brugt skelsættende baseret stereotaktisk indsættelse af elektroden til målstrukturen, kan fejlraten være relativt højt, selv ved brug af koordinater ifølge Paxinos og Watson 16. Dette resulterer i et større antal dyr nødvendige for at nå en statistisk meningsfuld resultat.
I den foreliggende undersøgelse en elektrode implantation teknik indføres, som målretter STN med høj nøjagtighed ved hjælp af en microrecording system, mens fremføring af elektroden. Desuden er et stimulationssystem præsenteret som ikke kun tillader en høj grad af mobilitet for den stimulerede dyr, men også garanterer kontinuerlig stimulatipå via en sikker fiksering af stimuleringen tråd (som er beskyttet af en rustfri stålfjeder) på hovedet på rotten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Dyreforsøg blev godkendt af universitetet Würzburg og de juridiske statslige myndigheder (Unterfranken, godkendelsesnummer: 54-2531.01-102 / 13) og udført i overensstemmelse med anbefalingerne for forskning i eksperimentel slagtilfælde studerer 17 og den aktuelle Animal Research: Indberetning af In vivo Retningslinjer Eksperimenter (http://www.nc3rs.org.uk/arrive-guidelines).
1. Anæstesi
- Kontroller bedøvende system for at sikre tilstrækkelige mængder af forsyningen af gas (ilt) og isofluran under hele proceduren. Slut næsekegle med fortandsstangen af stereotaktisk instrument og sætte fortand bar på -3.3 mm.
- Tænd for gasforsyningen (2 L / min). Placer rotte i en kasse og forsegle toppen. Tænd isofluran fordamperen til 3,5%.
- Når rotten er liggende, skifte systemet, således at den anæstetiske gas strømmer til Næsekeglen som er fastgjort til fortandsstangen.
- Fjern rat fra kassen kammeret og barbere området mellem ørerne og øjnene; ved hjælp af en vatpind gennemvædet med Jodosept PVP, svaber det barberede område for at fjerne eventuelle løse hår.
- Placer rotte i næsekegle (figur 1) og fortsætte anæstesi med isofluran 2,5% i O 2 (1 l / min). Kontrollere niveauet af anæstesi ved at klemme interdigitalregionen. Hvis rotten er bedøvet tilstrækkeligt, er de defensive reflekser ophævet (dvs. tilbagetrækning af foden).
- Overvåg respiration og respons på stimulering under proceduren og juster vaporizer efter behov.
- Påfør dyrlæge salve på øjnene for at forhindre tørhed, mens under anæstesi. Overvåge og vedligeholde kropstemperatur ved 37 ± 0,5 ° C ved en feedback-styret varmesystem.
2. Kirurgi
- Hold kirurgiske område sterile under hele operationen. Når surgeon's hænder er sterile og operativsystemet felt er sterilt, flytte kun carefully og husk ikke at bryde sterilitet. Dette omfatter at have også et sterilt felt (dvs. sterile vandtætte gardiner), som man kan sætte ned instrumenter.
- Injicer 0,2 ml mepivacain subkutant i midten af det barberede område. Mepivacain er et lokalanæstetikum, der har en virkningsvarighed på op til 3 timer. Det vil yderligere bedøver det kirurgiske område.
- Ved hjælp af en skalpel, lave en midtlinjeincision starter mellem ørerne og strækker sig mod 2 cm. Sørg for, at periosteum (skinnende membran under huden) også er indridset. Eksponere kraniet med fire klemmer (figur 2).
- Ved hjælp af en vatpind, forsigtigt fjerne periosteum indtil koronale og sagittale suturer er udsat; Derefter stanch blodet med vat.
- Bestemme koordinaterne for bregma hjælp af en nål fastgjort til en probe holder, og derefter markere spidsen af nålen med en sort filtpen. Brug af anterior / posterior (AP), midtlinjen / lateral(ML) og dorsoventral (DV) drev skruer, placere spidsen af nålen direkte over bregma.
- Tag AP og ML Vernier skala aflæsninger: trække 3,6 mm fra AP læsning og 2,5 mm fra ML læsning for elektrode implantering i den rigtige STN eller tilføje 2,5 mm for elektrode implantering i venstre STN. Denne position vil blive præget af farvestoffet af filtpen efter reduktion af spidsen af nålen på overfladen af kraniet.
- Klemme den tandlægebor på den store sonde indehaveren af stereotaktisk instrument. Flyt tandlægebor til den beregnede område - dvs., det markerede punkt på kraniet. Ser man gennem et mikroskop, bore et hul (diameter omkring 1 mm) gennem kraniet, indtil dura er synlig (kraniet er omkring 1 mm tyk). Træk dura hjælp mikro-dissektion pincet eller en steril nål. Dura er hård nok til at ødelægge spidsen af elektroden.
- Bor et hul med tandlægebor i hvert frontal Sqvama og i interparietal squama modsat elektroden hul. Afbryd sonden holderen fra stereotaktisk instrument. Bor ikke på et kranium sutur som venøse skibe følger suturerne under kraniet.
- Skrue en knogleskrue i hver af de fem huller. Undgå threading skruerne i for dybt. For rustfrit stål skruer (M1.6), 2-3 omdrejninger på skruen tilstrækkeligt vil holde skruen uden at lægge pres på hjernen. Antallet af vindinger vil afhænge af banen af skruen. Klemme probeholderen med elektroden i mikromanipulator (figur 3).
- Brug af AP, ML og DV drev skruer, flyt sonden holder med elektroden indtil spidsen er næsten rører bregma. Bemærk AP, ML og DV Vernier skala aflæsninger på bregma. Når aflæsningerne foretages, hæve elektroden nogle få millimeter for at forhindre elektroden skrabe kraniet under bevægelse. For at bestemme koordinaterne for den position, hvor elektroden skal indsættes itil hullet, tilsættes 3,6 mm til AP læsning og tilføje (eller trække) 2,5 mm til ML læsning.
- Brug af AP og ML drev skruer, flytte elektroden til den beregnede position. På dette tidspunkt bør elektrodespidsen være placeret direkte over det borede hul elektrode. Derefter ved at kigge gennem mikroskop sænke elektroden til niveauet af dura (figur 4). Dette niveau fungerer som nul-niveau i DV retning. Derefter forsigtigt spidsen af elektroden ind i hjernen ved at kigge gennem mikroskop.
- Forbind elektroden pin til stikket på registreringssystem. Sæt et Faradays bur (eller erstatte det med aluminiumfolie) i rotten i stereotaktisk instrument (figur 5). Jorde stereotaktisk instrument med modvægt af lokalet, der bliver arbejdet i.
- Start registreringssystem. Hvis det er tilgængeligt, også bruge en højttaler til at opnå et akustisk signal af udledninger / salver af enkelte enheder i advancing elektroden.
- Sæt langsomt elektroden ind i hjernen ved at registrere den elektriske aktivitet under fremføring af elektroden. I en dybde på mellem 7,5 og 8,1 mm fra dura, den specifikke elektriske aktivitet af STN er normalt påvises (figur 6). Den typiske aktivitet af neuroner i STN er kendetegnet ved en uregelmæssig fyring mønster og en høj fyringshastighed (gennemsnitlig frekvens: 40,9 ± 12,9 Hz) 18.
- Under optagelsen, reducere anæstesi så meget som muligt (fx til 0,8-1,0%); lav-bedøvede dyr viser en klarere elektrisk hjerneaktivitet.
- Svaber væk enhver blod eller cerebrospinalvæske, som blev fortrængt ved overfladen af kraniet ved sænkning af elektroden.
- Bland en lille mængde af dentalcement og anvende det omkring elektroden og omkring fire af de fem skruer med en lille spatel (figur 7). Den femte skrue vil blive anvendt til at fastsætte jordledningen af proppen.
- Afbryd elektroden pin fra elektroden indehaver og stik af optagelsen systemet, når dental cement er fast.
- Skru den skrue, der ikke er fastsat ved dental cement. Sæt stikket på elektroden pin. Fastgør jordledningen af stikket med den femte skrue (figur 8).
- Bland op dental cement og anvende det omkring stikket. Da cementen tykkere, forme det omkring stikket til at danne en hætte. Undgå skarpe kanter af dentalcement, der kan skade dyret og fjerne dem under hærdning (figur 9A og B).
- Debridér sårkanterne og lukke dem med en sutur på foran og bagved hætten. Desinficer sårkanterne.
- Slut hovedet stik til ledning, der er fastgjort på en drejelig. Fjern rotten fra stereotaktisk instrument.
- Anvend tramadol (12,5 mg / kg, intraperitonealt) i slutningen af indgreb og derefter en gang dagligt i 2-3 dage. Placer rotte i en ren bur med Thermal støtte, fastgøre svirvel på denne bur (figur 10) og inspicere det omhyggeligt i 1 time.
- Lad ikke et dyr uden opsyn, indtil det har genvundet tilstrækkelig bevidsthed til at opretholde brystleje. Må ikke returnere et dyr, der har gennemgået operation for at selskab med andre dyr, indtil fuldt tilbagebetalt.
3. Stimulering
- Bestem modstanden i dyr, før stimulation ved hjælp af en impedans meter.
- Tilslut stikket på drejelig med en ledning og stik i den anden ende af tråden med strømudgang og output til jordledningen af stimulatoren. Slut stimulator med en computer for at programmere stimulator.
- Vælg parametrene for stimulering i programmet; for eksempel de parametre, der anvendes i Parkinsons sygdom er puls længde: 60 usek; frekvens: 130 Hz. Stimuler rotten med en stigende strømamplitude indtil dyskinesi indregnes. Reducer the elektrisk intensitet med 10-20% under den intensitet, der fremkaldte dyskinesi eller indtil neurologiske tegn forsvinder og dyret er behageligt. Monofasiske rektangulære pulser blev anvendt i denne undersøgelse.
- Efter at have afsluttet eksperimentet aflive dyret med isofluran: Justerer isofurane flow eller koncentration til 5% eller mere. Fortsæt isofluran eksponering indtil 1 min efter vejrtrækning stopper.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Implantation en elektrode i STN af en rotte under anvendelse af et registreringssystem - som præsenteres her - er en effektiv og nøjagtig procedure for DBS, der tager ca. 1 time per dyr. Denne model er en forholdsvis mindre procedure: ud af 10 rotter udsat for kirurgi, alle overlevede interventionen. Fireogtyve timer efter interventionen blev tilstanden af hver rotte overvåges og ingen dyr opnået mere end 1 ud af 3 point efter, hvor alvorlig koden. I perioden med kontinuerlig stimulering (14 dage, 24 timer om dagen), ingen ledning fritliggende, brød eller blev bidt igennem. Ingen af de 10 rotter mistede hætten af dental cement heller ikke gjorde de får ondt af udstyret i den fase af stimulering. Impedansen måles i disse 10 dyr før stimulering var 353 ± 101 kohm. Rotter blev stimuleret ved en frekvens på 130 Hz og en impulsbredde på 60 mikrosekunder. Den gennemsnitlige stimulus intensitet var 60 uA, som blev fastsat til 20% under den tærskel intensitet orofacial eller fortsralateral forepaw dyskinesi, for derved at forhindre problemer med fodring eller bevægelse i løbet af stimulation.
Fjorten dage efter intervention og kontinuerlig stimulering blev alle rotter aflivet 10 ved halshugning efter dyb anæstesi og hjernerne blev hurtigt høstet. I en rottehjerne matrix blev en 2 mm tyk hjernen blok omfatter STN skåret og straks nedfrosset ved -80 ° C. Disse hjerne blokke blev skåret i kranssektioner (8 um tyk). Hver sektion blev farvet med hematoxylin & eosin for at visualisere den position, hvor spidsen af elektroden blev placeret, samt at detektere synger af inflammation eller arvæv som følge af elektroden. Succesraten for lokalisering elektroden i STN var 8 af 10 dyr. I disse 8 rotter blev spidsen af den implanterede elektrode placeret i STN, som vist histologisk. Figur 11 illustrerer elektroden placering i STN. En lille læsion udviklet efter kontinuerlig stimulation blev fundet i alle rotter. Denne læsion var omgivet af et lille antal inflammatoriske celler (Figur 11).
Figur 1. Fiksering af hovedet i stereotaktisk instrument. Rotten fastsættes af øret barer i stereotaktisk ramme, såvel som af gas anæstesi masken. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2. Udsættes kraniet. Efter en midtlinjeincision, huden og periosteum rulles til sårkanterne og holdes væk fra det kirurgiske område ved hjælp af fire klemmer. Klik her for at se et stort R-version af dette tal.
Figur 3. Fastgørelse af elektroden i en probe holder. Ved hjælp af pincet, er stiften af elektroden indsat i proppen og fikseret med en probe holder. Stikket er forbundet med optagelse apparatet via en ledning. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4. Indføring af elektroden i hjernen. Efter bestemmelse af nøjagtige AP og ML koordinater nucleus subthalamicus, spidsen af elektroden fremføres til niveauet for det punkterede dura og dorsoventral nonius aflæsning.få = "_ blank"> Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5. Beskyttelse af elektrisk interferens. En Faradays bur (eller alternativt aluminiumfolie) sættes over rotte i stereotaktisk instrument og instrumentet, samt dyret, er jordet. Klik her for at se en større version af dette tal.
. Figur 6. Registrering af hjerneaktivitet nucleus subthalamicus (STN) viser en uregelmæssig fyring mønster og en høj fyringshastighed (gennemsnitlig frekvens: 40,9 ± 12,9 Hz) 18. Før ind i STN, elektroden passerer et relativt tavs region, som er i overensstemmelse med zona incerta; den lodrette size i dette område foranstaltninger omkring 0,5-1 mm. Derefter antallet af pigge stiger, hvilket indikerer, at indsættelse i STN er færdig. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7. Fastgørelse af elektroden. Når nucleus subthalamicus identificeres ved hjælp af optagelse, er elektroden fast ved at anvende dentalcement omkring elektroden skanken og skruerne. Dette tillader frakoble af stikket fra elektroden pin uden at flytte placeringen af elektroden. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 8. Attaching stikket til elektroden bens. Stikket til stikket på stimulatoren er fastgjort til elektroden pin. Jordledningen, som er loddet på stikket, er fast med en skrue på kraniet. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 9. Fiksering af stikket. (A) Frontal og (B) visninger Lateral. Dental cement påføres rundt om proppen og en hætte er dannet; skarpe kanter skal undgås. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 10. Tilslutning af rotte til stimulator. En svirvel fik følgeskab ind i kredsløbet for at forhindre tråden i at blive filtret. En rustfri stål fjeder beskytter wiren hvis rotten begynder at bide i tråden. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 11. Brain snit gennem nucleus subthalamicus (STN) (hematoxylin & eosin-farvning). (A) Overblik, forstørrelse 2.5. En ubrudt linie omgiver STN. En lille læsion er synlig, når elektrodespidsen var placeret i en periode på 14 stimulation dag. Det er bemærkelsesværdigt, at der ikke er nogen indtrængning kanalen af elektroden synlige (skaftdiameter: 125 um), hvilket indikerer, at elektroden bevare vævet. (B) Billede detaljer fra billedet A (boks), forstørrelse 100. Et lille antalinflammatoriske celler kunne påvises omkring læsionen som følge af reaktionen af hjernen væv til elektrodespidsen. Pil:. Indikerer et eksempel på en inflammatorisk celle Klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Denne undersøgelse viser en trin-for-trin sæt instruktioner til implantering af en monopolær kronisk elektroden i STN hos rotter. Selv wolframelektroder med lav impedans ofte anvendes til DBS 18,19, en monopolar elektrode fremstillet af platin / iridium (Pt / Ir) blev anvendt, der havde en impedans på ca. 1 MW. Pt / Ir elektroder anvendes også hos patienter med Parkinsons sygdom på grund af deres gunstige egenskaber: de viser minimal erosion 20 og ikke producerer relevante vævsbeskadigelse 21 hvis der ikke anvendes højt ladningsdensiteter. Eftersom formålet med denne undersøgelse var en langtidsstimulering set-up, og med henblik på at opnå en translationel tilgang, elektroder med de førnævnte specifikationer er blevet anvendt i det foreliggende eksperiment. Histologisk undersøgelse af hjerneskiver viser lokaliseringen af elektrodespidsen bekræftede den svækkede udenlandske kropsrespons af Pt / Ir 22 i dette forsøg.
ent "> I den foreliggende undersøgelse, blev elektroderne på Pt / Ir med en impedans på 1 MOhm anvendes. Elektroder med lavere eller endnu højere impedans, er kun egnet til enten optagelse cerebral aktivitet eller til stimulering af cerebrale strukturer, men ikke begge. I Derimod en elektrode impedans på 1 MW, som anvendt i vores undersøgelse, er velegnet til både, registrering af aktiviteten af dybe områder i hjernen og stimulere cerebrale strukturer, såsom STN. Den største fordel ved optagelse er identifikationen af STN placering i en . kort tid Optagelse tillader pålidelig lokalisering af STN, som vores resultater har vist:. histologisk kontrol viste en høj succesrate målrette STN (8 af 10 dyr) Elektrodespidsen blev implanteret i de øvre cellelag i den dorsale -lateral del af STN (DV: 7,7 mm), som er kendt for at modtage motordrevne input hovedsagelig fra den motoriske hjernebark 23.Ved hjælp af en ledningsføring system til DBS kan være begrænset af potentielle gratis forkationer såsom at bryde af ledninger eller en lav grad af fri bevægelighed for dyr. Men i vores set-up, ledningerne var forbundet til svirvler, som tillod dyrene kan bevæge sig frit. Trådløs in vivo stimulerende systemer (ofte fastsat til hovedet eller implanteres i bagagerummet af dyret) er også begrænset af kravet om batterier. Som batterierne skal være små, spændingen er derfor lav. Ved brug af 1 MQ elektroder, er en høj spænding, der kræves for at opnå den ønskede stimulus intensitet og til gengæld resulterer i større batterier eller hyppig udskiftning af batterier. Men en fordel af stimulus, der anvendes i vores undersøgelse er den store spænding overensstemmelse række stimulatoren og muligheden for konstant strøm stimulation. I denne tilstand stimulatoren justerer spændingen til ændringer i vævsimpedansen med henblik på at tilvejebringe en konstant udgangsstrøm ved elektroden. Forventes en impedans ændre sig over den langsigtede løbet af DBS med dannelsen af såtabel væv-elektrode interface, f.eks glial indkapsling af elektroden spids 22.
Sammenfattende den præsenterede metode til elektrodeimplantation er teknisk enkel at udføre, pålidelig og robust, så præcis og sikker stimulering af STN i rotter uden at begrænse den frie bevægelighed eller endda skade dyret under den langsigtede selvfølgelig. Med små ændringer (f.eks, ved hjælp af et stik med ekstra elektriske udgange), denne protokol gælder også ved at implantere mikroelektroder i begge STNs eller andre cerebrale strukturer, langsigtede optagelser eller begge, stimulering af dybe hjernens strukturer og registrering aktivitet i en anden cerebral region .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Pt/Ir electrode | FHC Inc. | UE | Custom-made: Specification: UEPSEGSECN1M |
| Plugs | GT Labortechnik (Arnstein/Germany) | Custom-made | |
| Pin header | DISTRELEC | 143-95-324 | single-row, 90° 1x3 datamate, Type M80-8420342 |
| Socket | DISTRELEC | 143-95-621 | single-row,straight 2 mm pole no.1 x 3 datamate, Type M80-8400342 |
| Stainless steel spring | Plastics ONE | SS0102 | Part-#: .120 X .156 Spring ID (mm): 3.0 Spring OD (mm): 4.0 |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707938 | Liquid, 500 ml |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707954 | Powder, rose, 500 g |
| Head screw | Hummer & Reiss | V2ADIN84 M1.6x3 | |
| Jodosept PVP | Vetoquinol | 435678/E04 | |
| Mepivacain 1% | AstraZeneca | PZN03338515 | |
| Epinephrine | Sanofi-Aventis | PZN00176118 | |
| Tramadolhydrochloride | Rotexmedica | 38449.00.00 |
References
- Kumar, R., Lang, A. E., et al. Deep brain stimulation of the globus pallidus pars interna in advanced Parkinson’s disease. Neurology. 55 (12 Suppl 6), S34-S39 (2000).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Weiss, P. H., Freund, H. -J., Sturm, V. Safety and efficacy of pallidal or subthalamic nucleus stimulation in advanced PD. Neurology. 56 (4), 548-551 (2001).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Sturm, V., Schnitzler, A., Freund, H. -J. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Annals of Neurology. 55 (6), 871-875 (2004).
- Odekerken, V. J., van Laar, T., et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 12 (1), 37-44 (2013).
- Benabid, A. L., Pollak, P., et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. The Lancet. 337 (8738), 403-406 (1991).
- Volkmann, J., Wolters, A., et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. The Lancet Neurology. 11 (12), 1029-1038 (2012).
- Nguyen, J. -P., Nizard, J., Keravel, Y., Lefaucheur, J. -P. Invasive brain stimulation for the treatment of neuropathic pain. Nature Reviews Neurology. 7 (12), 699-709 (2011).
- Kohl, S., Schönherr, D. M., et al. Deep brain stimulation for treatment-refractory obsessive compulsive disorder: a systematic review. BMC psychiatry. 14, 214 (2014).
- Schlaepfer, T. E., Bewernick, B. H., Kayser, S., Mädler, B., Coenen, V. A. Rapid Effects of Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Major Depression. Biological Psychiatry. 73 (12), 1204-1212 (2013).
- Fisher, R., Salanova, V., et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 51 (5), 899-908 (2010).
- DeGiorgio, C., Heck, C., et al. Vagus nerve stimulation for epilepsy: Randomized comparison of three stimulation paradigms. Neurology. 65 (2), 317-319 (2005).
- Callaghan, E. L., McBryde, F. D., et al. Deep Brain Stimulation for the Treatment of Resistant Hypertension. Current Hypertension Reports. 16 (11), 1-10 (2014).
- Green, A. L. M. R. C. S., Wang, S., Owen, S. L. F., Paterson, D. J. D. P., Stein, J. F. D., Aziz, T. Z. D. M. Controlling the Heart Via the Brain: A Potential New Therapy for Orthostatic Hypotension. [Miscellaneous Article]. Neurosurgery June 2006. 58 (6), 1176-1183 (2006).
- Chang, J. -Y., Shi, L. -H., Luo, F., Zhang, W. -M., Woodward, D. J. Studies of the neural mechanisms of deep brain stimulation in rodent models of Parkinson’s disease. Neuroscience, & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 352-366 (2008).
- Hardman, C. D., Henderson, J. M., Finkelstein, D. I., Horne, M. K., Paxinos, G., Halliday, G. M. Comparison of the basal ganglia in rats, marmosets, macaques, baboons, and humans: Volume and neuronal number for the output, internal relay, and striatal modulating nuclei. The Journal of Comparative Neurology. 445 (3), 238-255 (2002).
- Paxinos, G., Watson, C. H. The rat brain in stereotaxic coordinates. , Academic Press Elsevier. Amsterdam. (2007).
- Dirnagl, U. Bench to bedside: the quest for quality in experimental stroke research. Journal of Cerebral Blood Flow, & Metabolism. 26 (12), 1465-1478 (2006).
- Maesawa, S., Kaneoke, Y., et al. Long-term stimulation of the subthalamic nucleus in hemiparkinsonian rats: neuroprotection of dopaminergic neurons. Journal of Neurosurgery. 100 (4), 679-687 (2004).
- Spieles-Engemann, A. L., Behbehani, M. M., et al. Stimulation of the rat subthalamic nucleus is neuroprotective following significant nigral dopamine neuron loss. Neurobiology of disease. 39 (1), 105-115 (2010).
- Agnew, W. F., Yuen, T. G. H., McCreery, D. B., Bullara, L. A. Histopathologic evaluation of prolonged intracortical electrical stimulation. Experimental Neurology. 92 (1), 162-185 (1986).
- Harnack, D., Winter, C., Meissner, W., Reum, T., Kupsch, A., Morgenstern, R. The effects of electrode material, charge density and stimulation duration on the safety of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats. Journal of Neuroscience Methods. 138 (1-2), 207-216 (2004).
- Groothuis, J., Ramsey, N. F., Ramakers, G. M. J., van der Plasse, G. Physiological Challenges for Intracortical Electrodes. Brain Stimulation. 7 (1), 1-6 (2014).
- Li, Q., Ke, Y., et al. Therapeutic Deep Brain Stimulation in Parkinsonian Rats Directly Influences Motor Cortex. Neuron. 76 (5), 1030-1041 (2012).
