Abstract
Кератоконус является двусторонним и прогрессивная роговицы эктазия. Для того, чтобы замедлить его прогрессирование, коллагена роговицы сшивки (CXL) недавно была введена в качестве опции эффективного лечения. В биологических и химических наук, сшивание относится к новых химических связей, образованных между реактивных молекул. Следовательно, цель коллагена роговицы CXL является синтетическим увеличить образование поперечных связей между коллагеновых фибрилл в строму роговицы. Несмотря на то, что эффективность обычных CXL (C-CXL) протокола уже было показано в нескольких клинических исследованиях, он может извлечь выгоду из улучшения продолжительности процедуры и удаления эпителия роговицы. Следовательно, для того, чтобы обеспечить последовательную оценку двух новых и оптимизированных протоколов CXL, мы изучали кератоконуса пациентов, перенесших один из трех CXL процедуры: ионофорез (I-CXL), ускоренное CXL (А-CXL), так и обычные CXL ( С-CXL). А-CXL является 6 раз быстрее, CXL процедура упеть десять раз более высокую UVA освещенности, но все еще в том числе удаления эпителия. Электрофорез является трансэпителиальная неинвазивным метод, в котором небольшой электрический ток подводится к улучшения проникновения рибофлавина всей роговице. Использование переднего сегмента оптической когерентной томографии (ОКТ КАК) и в естественных условиях конфокальной микроскопии (IVCM), мы заключаем, что в отношении глубины проникновения лечения, обычный протокол CXL остается стандартом для лечения прогрессивного кератоконуса. Ускоренное CXL, кажется, быстро, эффективной и безопасной альтернативой для лечения тонких роговиц. Использование ионофореза до сих пор расследуется и должны рассматриваться с большей осторожностью.
Introduction
Кератоконус является двусторонним и прогрессивная роговицы эктазия обычно сообщается в 1 в 2000 среди населения в целом 1, в результате модификации формы роговицы и таким образом снижение зрения 2. Кератоконус, как правило, присутствует в начале полового созревания и до тех пор, пока прогрессирует третий четвертом десятилетии жизни, когда болезнь, как правило, имеет тенденцию к стабилизации, хотя прогрессирование может быть переменной в течение всей жизни пациента. Остановив прогрессирование кератоконуса, сшивание направлена на отсрочки или избежать кератопластики.
На сегодняшний день, единственным эффективным и безопасным методом лечения прогрессирующего кератоконуса доказана в клинических исследованиях является обычным коллагена роговицы сшивания (С-CXL) протокол, который направлен на повышение жесткости и, следовательно, остановить прогрессирование кератоконуса 3-8. Для того, чтобы сократить время операции и другие факторы риска можно C-CXL, такие как инфекционный кератит или стромы дымке 9 несколько улучшенные протоколыбыли описаны. Во-первых, в ускоренном CXL (A-CXL), более высокая освещенность УФА доставляется к роговице над уменьшенным временем 10. Во-вторых, чтобы избежать необходимости в эпителии, были использованы трансэпителиальная подходы. К сожалению, они ограниченный успех, когда по сравнению с обычным протоколом 11. Наиболее современный способ трансэпителиальная для роговицы доставки рибофлавина во CXL является ионофорез (я-CXL), но строгая оценка этого лечения еще не были выполнены 12. Ионофорез является неинвазивным методом в котором маленький электрический ток подводится к улучшения проникновения ионизированного препарата через ткани. В CXL путем ионофореза, рибофлавин ионизируется проникать в роговицу через эпителий.
В естественных конфокальной микроскопии (IVCM) представляет собой метод визуализации роговицы, что можно выделить клеточные изменения аномальных роговицы в таких заболеваний, как кератоконуса 13. Действительно, IVCMпродемонстрировала изменения для всех слоев роговицы кератоконуса в частности с сокращением плотности суб-базальной нервных сплетений и стромальных кератоцитов 13-15. Кроме того, IVCM оказалась весьма удобной для анализа микроструктуры роговицы после C-CXL 16.
Роговицы демаркационная линия описывается как hyperreflective линии видели в переднего сегмента оптической когерентной томографии (ОКТ) AS 1 месяц после C-CXL на глубине 300 мкм 17,18. IVCM следующие С-CXL предоставляет информацию о структурных изменений роговицы, в том числе отсутствие роговицы кератоцитами на глубину 300 мкм. Глубина этой бесклеточной зоны, а также глубина линии разграничения внутри стромы роговицы показал в качестве OCT, кажется, связаны с эффективной глубины CXL лечения 19 и измерения роговицы глубины демаркационной линии в AS 1 окт месяц после CXL был предложен в качестве эффективной клиническойМетод оценки эффективности CXL 18.
В настоящем исследовании мы исследуем эффективность трех различных протоколов коллагена роговицы сшивания (обычных, ускоряется, и ионофореза), используя измерения роговицы стромальных демаркационной линии А. С. ОКТ и конфокальной микроскопии. Кроме того, мы использовали IVCM количественно проанализировать изменения роговицы микроструктуры после трех процедур.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Эти протоколы следуйте рекомендациям комитета по этике человека нашей организации.
1. Обычные роговицы Коллаген CXL (С-CXL)
1. подготовка пациента
- 5 дней до операции, положить 1% пилокарпина падает дважды в день в очищенных глаз.
- В операционной комнате, в асептических условиях, лежат пациента на его / ее спине.
- Администрирование местной анестезией, таких как оксибупрокаина 0,4%.
- Очистите глаз и кожи вокруг глаз с йодом антисептическим вдвое.
- Используйте векорасширитель держать глаза открытыми.
2. Эпителиальные удаления
- Отметить центральную 9,0 мм роговицы с окружности роговицы маркера.
- Снимите центральную 7,0 до 9,0 мм от эпителия роговицы механической санации с использованием тупой шпатель.
3. Применение рибофлавин
- Применение 0,1% рибофлавин 20% декстрана на го е роговицы каждый мин в течение 20 мин.
4. Облучение УФА
- Облучают роговицу с 370 нм длины волны света UVA излучения на 3 мВт / см 2 (5,4 Дж / см 2 поверхности доза) и в 5 см Рабочее расстояние в течение 30 мин.
Рисунок 1:. UVA облучения в C-CXL Роговица облучают 370 нм длины волны УФ света на излучения 3 мВт / см 2 (5,4 Дж / см 2 поверхности доза) и по 5 см рабочей дистанции в течение 30 минут. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
- Во время облучения, применяются капли рибофлавина в роговицу каждые 5 мин.
- Во время облучения, добавить местной анестезией (оксибупрокаина 0,4%), если это необходимо.
- Антибиотик, капли (тобрамицина 0,3%) и искусственные слезы (гиалуронат падает на 0,18%) в оперированного глаза.
- Поместите мягкую повязку контактные линзы в конце операции до тех пор, реэпителизации не будет завершена. Реэпителизацию обычно занимает 3 дня.
- Назначают анальгетики, такие как парацетамол (500 мг) с кодеином (30 мг), 6 таблеток в день.
- После роговицы реэпителизации, инициировать местную терапию стероидами (как местное назначение дексаметазона 1 мг / мл) и продолжают в течение 3-4 недель. Кроме того, использовать искусственные слезы 4 раза в день в течение 1 месяца.
2. Ускоренное роговицы Коллаген CXL (А-CXL)
1. подготовка пациента
- 5 дней до операции, положить 1% пилокарпина падает дважды в день в очищенных глаз.
- В операционной комнате, в асептических условиях, лежат пациента на его / ее спине.
- Администрирование местной анестезией, таких как оксибупрокаина 0,4%.
- Очистите евы и кожа вокруг глаз с йодом антисептическим дважды.
- Используйте векорасширитель держать глаза открытыми.
2. Эпителиальные удаления
- Отметить центральную 9,0 мм роговицы с окружности роговицы маркера
- Снимите центральную 7,0 до 9,0 мм от эпителия роговицы механической санации с использованием тупой шпатель.
3. Применение рибофлавин
- Применение 0,1% рибофлавин без декстрана на роговице каждые 2 мин в течение 10 мин.
4. Облучение УФА
- Облучают роговицу с 370 нм длины волны света UVA излучения на 30 мВт / см 2 (5,4 Дж / см 2 поверхности дозы) и на рабочей дистанции 5 см в течение 3 мин.
- Во время облучения, добавить местной анестезией (oxybuproca & # 239; пе на 0,4%), если это необходимо.
5. Конец хирургии
- Поместите антибиотика тобрамицина капли (0,3%) и искусственные слезы (гиалуронат падает 0 .18%) В оперированного глаза.
- Поместите мягкую повязку контактные линзы в конце операции до тех пор, реэпителизации не будет завершена. Реэпителизацию обычно занимает 3 дня.
- Назначают анальгетики, такие как парацетамол (500 мг) с кодеином (30 мг), 6 таблеток в день.
- После роговицы реэпителизации, инициировать местную терапию стероидами (как местное назначение дексаметазона 1 мг / мл) и продолжают в течение 3-4 недель. Кроме того, использовать искусственные слезы 4 раза в день в течение 1 месяца.
3. Ионофорез (я-CXL)
1. подготовка пациента
- 5 дней до операции, положить 1% пилокарпина падает дважды в день в очищенных глаз.
- В операционной комнате, в асептических условиях, лежат пациента на его / ее спине.
- Администрирование местной анестезией, таких как оксибупрокаина 0,4%.
- Очистите глаз и кожи вокруг глаз с йодом антисептическим вдвое.
- Используйте векорасширитель держать глаза открытыми.
- Нанесите липкую пассивный электрод на лбу под операционного поля.
- Применение активного электрода, всасывающий кольцо, к открытому глазу. Центрирование всасывания кольцо на периферии роговицы перед выпуском всасывание.
Рисунок 2. Ионофорез устройства. Пассивный электрод наносится на лоб под операционного поля и активного электрода, всасывающей кольца, применяется к открытым глазом. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
3. Применение рибофлавин
- Заполните всасывающий кольцо с hypoosmolar 0,1% рибофлавина без декстрана.
JPG "/>
Рисунок 3. Приложение рибофлавин в I-CXL. Всасывания кольцо наполнен hypoosmolar 0,1% рибофлавина без декстрана. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
- Начните электрический ток в 0,2 мА и постепенно увеличивать до 1,0 мА в течение всего времени ионофореза 5 мин (рисунок 4).
Рисунок 4. Устройство для ионтофореза по рибофлавин проникновение. Электрический ток 0,2 мА изначально и постепенно увеличивают до 1.0 мА. Общее время ионофорез 5 минут. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
ер "> 4. УФА облучение- Облучают роговицу с 370 нм длины волны света UVA излучения на 10 мВт / см 2 (5,4 Дж / см 2 поверхности дозы) и на рабочей дистанции 5 см на 9 мин.
- Во время облучения, добавить местной анестезией (oxybuproca & # 239; пе на 0,4%), если это необходимо.
5. Конец хирургии
- Поместите антибиотиков капель (тобрамицин 0,3%) и искусственные слезы (гиалуронат падает на 0,18%) в оперированного глаза.
- Назначают анальгетики, такие как парацетамол (500 мг) с кодеином (30 мг), 6 таблеток в день.
- После операции, инициировать местную терапию стероидами (дексаметазон 1 мг актуальной / мл) и продолжают в течение 3-4 недель. Кроме того, использовать искусственные слезы 4 раза в день в течение 1 месяца.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Роговицы демаркационная линия была видна в АО ОКТ в 92% случаев при средней глубине 301,6 мкм (SD, 73,6)
Рисунок 5. демаркационная линия после C-CXL. Высокое разрешение роговицы переднего сегмента оптической когерентной томографии (ОКТ КАК) визуализации роговицы стромальных демаркационную линию в средней глубине 358 мкм (белая стрелка), через 1 месяц после обычного коллагена роговицы Кресте связывая (С-CXL). Масштабная линейка 250 мкм. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Через 1 месяц после C-CXL, в то время как после A-CXL было видно в 85,5% случаев при средней глубине 183,1 мкм (SD, 39,6).
нагрузка / 53119 / 53119fig6.jpg "/>
Рисунок 6. демаркационная линия после A-CXL. Высокое разрешение роговицы переднего сегмента оптической когерентной томографии (ОКТ КАК) визуализации роговицы стромальных демаркационную линию в средней глубиной 176 мкм на (белая стрелка), через 1 месяц после ускоренного роговицы коллагена Кресте связывая (А-CXL). Масштабная линейка:. 250 мкм Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Наконец, после I-CXL, роговицы демаркационная линия была только у 46,5% случаев при средней глубине 214 мкм (SD, 37,5). Различия в глубине роговицы демаркационной линии следующие либо C-CXL, A-CXL или I-CXL были статистически значимыми (р <0,001 и р = 0,01). Демаркационная линия присутствует значительно более часто после C-CXL и CXL A-чем после I-CXL (р = 0,005).
Рисунок 7. демаркационная линия после I-CXL. Высокое разрешение роговицы переднего сегмента оптической когерентной томографии (ОКТ КАК) визуализации роговицы стромальных демаркационную линию в средней глубине 238,5 мкм (белая стрелка), через 1 месяц после ионофореза (I-CXL ). Масштабная линейка:. 250 мкм Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Нет внутри- и послеоперационных осложнений не были обнаружены в пациентов прослеживаний в течение 6 месяцев после применения любого из трех протоколов, в том числе не существенных различий в подсчете эндотелиальных клеток. Кроме того, максимальная К-значение (Kmax) оставались стабильными для каждого из протоколов после 6 месяцев наблюдения.
Таблица 1. Эффективность и безопасность каждого протокола CXL. Эволюция максимальное значение коэффициента (диоптрия, D) и плотности эндотелиальных следующей обычной (С-CXL), ускоряется (A-CXL), и ионофорез (я-CXL) сшивка.
Для каждого из протоколов, в 1-3 месяца послеоперационного периода, передняя отека стромы с внеклеточной лакунах и фрагментированных ядер кератоцитов наблюдалось при IVCM. В 6 месяцев, репопуляция передней стромы с кератоцитов ядер видел и был больше после I-CXL, чем после двух других протоколов. Разграничение между сшитого и не сшитого стромы роговицы рассматривается как область, где кератоциты стал удлиненный и окружены большими гипер-отражающей стромальных полос.
Рисунок 8 .: Микроструктурная роговицы изменения после CCXL В естественных условиях конфокальной микроскопии сканирует (IVCM) стромы роговицы, полученной через 1 месяц после обычного коллагена сшивания (C-CXL):. Передняя отека стромы с гипер-отражающей цитоплазме (белые стрелки) и внеклеточный лакун (звездочками) наблюдаются. Масштабная линейка: 50 мкм.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
CXL с помощью UVA излучения и рибофлавин является стандартом лечения на арест прогрессирования кератоконуса. Рибофлавин является фотосенсибилизатора, который индуцирует химические ковалентные связи (поперечные связи) при облучении УФ 3. В роговице, это явление создает поперечные связи между коллагеновых фибрилл, которые увеличивают жесткость роговицы. Хотя это явление хорошо описано, до сих пор не было никаких прямых доказательств внутрироговичных поперечных связей. Тем не менее, несколько исследований выявили стабилизацию Kmax после процедуры, таким образом, демонстрируя эффективность С-CXL 3-8. Вопрос ли это эффективность из-за перекрестных ссылок или других микроструктурных изменений в строме роговицы остается без ответа.
Одним из косвенных клинических исходов CXL эффективности является роговицы демаркационная линия обнаружена с А.С. ОКТ и IVCM 1 месяц после CXL. Недавно Kymionis др. показал, что hyperreflectance еваluated используя в качестве октябре соответствует переходной зоне между НЕКЛЕТОЧНУЮ и сотовой зоны видели на конфокальной микроскопии 20. Таким образом, роговицы демаркационная линия увидеть на AS ОКТ должен соответствовать зоне активированных кератоцитов и fibroblastes под бесклеточной строме и выше нормального. Тем не менее, Ям и партнеры 21 удалось продемонстрировать корреляцию между глубиной CXL демаркационной линии с изменением остроты зрения и максимальное значение коэффициента К 6 месяцев после C-CXL. Вопрос о том, большее количество CXL может привести к большей повышения остроты зрения и большее снижение кератометрии остается предметом исследований с более послеоперационном наблюдения. Кроме того, в отношении средней передней стромы кератоцитов кол плотности на IVCM, значительное снижение наблюдалось в течение первых 6 месяцев, с нормализацией на 12 месяцев с C-CXL и CXL A-и 6 месяцев с I-CXL 22-24 , Следовательно, изменения микроструктуры роговицыизменения появляются в зависимости от типа протокола коллагена сшивания используется. Этот результат и тот факт, что роговицы демаркационная линия появилась значительно глубже после C-CXL, чем после А-CXL или я-CXL позволяет нам, чтобы обсудить указание и эффективность этих трех протоколов.
Обычный протокол уже доказал свою эффективность и безопасность с максимальным итогам 6 лет 3-8. С-CXL требует роговицы пахиметрии по меньшей мере 400 мкм, чтобы защитить эндотелиальные клетки 25. Его основные недостатки, связанные с продолжительностью времени (1 час) и необходимости удаления эпителия. Действительно, это приводит к пациенту дискомфорт и боль, и может привести к ряду осложнений, таких как инфекционный кератит и стромы тумане 9. Тем не менее, в настоящее время, этот протокол все же рекомендуется для лечения прогрессивного кератоконуса, особенно когда эволюция агрессивен.
Учитывая, что одним из основных недостатков C-CXL был гое продолжительность процедуры, ускоренное протокол изначально направлена на сокращение времени работы, предоставляя более высокую интенсивность излучения на роговицу 26. Тем не менее, сокращение времени выдержки 10 мин может ограничить интра-стромальных проникновение рибофлавина в роговицу, что приводит к наблюдаемому поверхностной роговицы разделительной линии. Даже если это не было сообщено, и, несмотря на то, что такое же количество фотонов прикоснуться фибриллы, то возможно, что в 10 раз выше освещенность в А-CXL простирается риск эндотелиальных повреждений 27, 28. В этом контексте, это Важно отметить, что отсутствие декстрана в рибофлавина, используемого для A-CXL может объяснить отсутствие повреждений эндотелия несмотря на более высокую освещенности. Действительно, декстран, как известно, имеют осмотический эффект, который приводит к истончению роговицы во время процедуры и, следовательно, к повреждению эндотелия потенциального 29. Следовательно, появляется ускоренное CXL, чтобы быть безопасным CXL модальность. Кроме того, А-CXL протокол сEEMS быть эффективным; действительно максимальная К-значение остается стабильным в течение 6 месяцев наблюдения. Тем не менее, как и для C-CXL, его основным ограничением является desepithelialization приводит к боли и возможных осложнений, таких как туман и роговицы инфекции 9. Touboul др. Провели качественное исследование с использованием конфокальной микроскопии пациентов, получавших A-CXL 23. Действительно, по сравнению с C-CXL, усиливающего эффекта UVA-рибофлавина, казалось, наиболее заметно в передней 150-200 мкм роговицы с большей апоптоза кератоцитов и повышенной отражательной стромы. Этот факт позволяет предположить, что пациенты с тонкой роговицей (минимальная толщина 350-400 мкм) могут извлечь выгоду из ускоренного CXL. В это время, гипо-осмолярный рибофлавина, что приводит к набуханию тонкой роговицей до C-CXL используют так этот протокол все еще требует роговицы пахиметрии по меньшей мере 400 мкм, чтобы предотвратить повреждение эндотелия 25. Тем не менее, ускоренное CXL могут предпочестьненциально использоваться в будущем в качестве быстрого и менее глубоко проникающим лечения, чтобы стабилизировать кератоконуса для более тонких роговиц. Тем не менее, долгосрочные исследования необходимы, чтобы окончательно коррелируют глубину демаркационной линии с эффектом на роговицы биомеханики.
Ионофорез CXL является одним протокол трансэпителиальная недавно разработали, чтобы избежать эпителии 12, 30. Применение электрического тока сил гипо- осмолярный рибофлавин проникнуть стромы роговицы. Винчигерра и сотрудники исследовали 20 глаз, которые подверглись ионтофореза CXL в проспективном исследовании. Они показали, что Kmax была стабильной через 1 год после процедуры. Тем не менее, демаркационная линия не была четко измеримы КАК ОКТ в течение последующих 31. Аналогичным образом, в нашем исследовании, роговицы демаркационная линия оценивается с А.С. ОКТ вряд ли видели в средней глубине 214 мкм менее чем у половины больных (46,5%). Кроме того, конфокальной микроскопии показало гораздо меньше кератоцитов APoptosis и увеличение стромальных отражения после I-CXL, чем после двух других протоколов. Действительно, используя конфокальной микроскопии и модифицированный рибофлавин (Ricrolin TE), Caporossi др. исследованы еще протокол трансэпителиального сшивания. Что касается ионофореза, считают, что апоптоз стромальных кератоцитов было поверхностным (средняя глубина 140 мкм) и неравномерно видел в передней строме 11. Кроме того, они подтвердили, что этот протокол Эпи-НА в результате эволюции после кератоконуса 24 месяцев наблюдения, добавляя к сведению осторожностью к его применению в педиатрической что часто страдают от более агрессивных форм заболевания 32. В самом деле, как и для других протоколов трансэпителиального, ионофорез, кажется, не обеспечить улучшение показателей в топографических педиатрических больных 33. Это отсутствие эффективности можно объяснить ограниченной рибофлавина и проникновения UVA с эпителия в месте 11,34-36. Действительно, эпителий является physiкал барьер как для рибофлавина и проникновения UVA, ограничивая глубину апоптоза и, таким образом роговицы биомеханических эффектов 11. Кроме того, рибофлавин одновременно служит в качестве фотосенсибилизатора и УФ-блокировщик УФ-облучения в течение 28. Следовательно, можно предположить, что, как и для других протоколов трансэпителиальная, недостаточное проникновение рибофлавина в течение ионофореза не только ограничивать эффективность процедуры, но также увеличивает риск повреждения клеток эндотелия. Тем не менее, нет потеря эндотелиальных клеток не было отмечено еще после ионофореза. Наконец, в нашем исследовании, аналогично Винчигерра др. 31, самая высокая К-величина оказалась стабильной через 6 месяцев после I-CXL. Тем не менее, он по-прежнему будет видно из длинных прослеживаний остается ли эта новая процедура надежным. Таким образом, как и с другими протоколами Эпи-О, это требует осторожности при использовании ионофореза. Тем не менее, энтузиазм трансэпителиального CXL понятно, учитывая уменьшение потенциалаCXL осложнения. С Эпи-OFF CXL, осложнения возникают примерно в 1% случаев, по существу, вызванных временной дымке 9. К сожалению, это иногда уходит туман роговицы шрамы. Следовательно, мы считаем, что в настоящее время, ионофорез CXL следует использовать с осторожностью в педиатрических больных, и мы будет в основном предложить этот протокол для пациентов с тонкой роговицей и медленно прогрессирующей кератоконуса.
Окончательно, относительно проникновения, обычный протокол CXL остается стандартная опция для лечения прогрессивного кератоконуса. Ускоренное CXL, кажется, быть быстрым, эффективным и безопасным для лечения альтернативой, особенно тонкие роговые оболочки. Ионофорез связано с меньшим повреждением передних кератоцитов и менее видимого демаркационной линии и должны, таким образом, рассматриваться с большей осторожностью.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Riboflavin Product number | |||
| C-CXL | Sooft SPA, Montegiorgio, Italy | Ricrolin 468465-6 | |
| A-CXL | Avedro Inc, Waltham, Massachusetts | VibeX 520-01863-006 | |
| I-CXL | Sooft SPA, Montegiorgio, Italy | Ricrolin+ 975481-6 | Passive electrode: PROTENS ELITE 4848LE/ Active electrode: IONTOFOR CXL |
| UVA Machine | |||
| X-Vega | UVA: 3 mW/cm2 30 min | ||
| KXL System | UVA: 30 mW/cm2 10 min | ||
| X-Vega | UVA: 10 mW/cm2 9 min |
References
- Rabinowitz, Y. S. Keratoconus. Surv Ophthalmol. 42 (4), 297-319 (1998).
- Tuori, A. J., et al. The immunohistochemical composition of corneal basement membrane in keratoconus. Curr Eye Res. 16 (8), 792-801 (1997).
- Wollensak, G., Spoerl, E., Seiler, T. Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen cross-linking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol. 135 (5), 620-627 (2003).
- Raiskup-Wolf, F., Hoyer, A., Spoerl, E., Pillunat, L. E. Collagen cross-linking with riboflavin and ultraviolet-A light in keratoconus: long-term results. J Cataract Refract Surg. 34 (5), 796-801 (2008).
- Vinciguerra, P., et al. topographic, tomographic, and aberrometric analysis of keratoconic eyes undergoing corneal cross-linking. Ophthalmology. 116 (3), 369-378 (2009).
- Caporossi, A., Mazzotta, C., Baiocchi, S., Caporossi, T. Long-term results of riboflavin ultraviolet-A corneal collagen cross-linking for keratoconus in Italy: the Siena eye cross study. Am J Ophthalmol. 149 (4), 585-593 (2010).
- Greenstein, S. A., Fry, K. L., Hersh, P. S. Corneal topography indices after corneal collagen cross-linking for keratoconus and corneal ectasia: one-year results. J Cataract Refract Surg. 37 (7), 1282-1290 (2011).
- Ghanem, R. C., Santhiago, M. R., Berti, T., Netto, M. V., Ghanem, V. C. Topographic corneal wavefront, and refractive outcomes 2 years after collagen cross-linking for progressive keratoconus. Cornea. 33 (1), 43-48 (2014).
- Koller, T., Mrochen, M., Seiler, T. Complication and failure rates after corneal cross-linking. J Cataract Refract Surg. 35 (8), 1358-1362 (2009).
- Rocha, K. M., Ramos-Esteban, J. C., Qian, Y., Herekar, S., Krueger, R. R. Comparative study of riboflavin-UVA cross-linking and “flash-linking” using surface wave elastometry. J Refract Surg. 24 (7), 748-751 (2008).
- Caporossi, A., et al. Transepithelial corneal collagen crosslinking for progressive keratoconus: 24-month clinical results. J Cataract Refract Surg. 39 (8), 1157-1163 (2013).
- Bikbova, G., Bikbov, M. Transepithelial corneal collagen cross-linking by iontophoresis of riboflavin. Acta Ophthalmol. 92 (1), 30-34 (2014).
- Efron, N., Hollingsworth, J. G. New perspectives on keratoconus as revealed by corneal confocal microscopy. Clin Exp Optom. 91 (1), 34-55 (2008).
- Patel, D. V., McGhee, C. N. Mapping the corneal sub-basal nerve plexus in keratoconus by in vivo laser scanning confocal microscopy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 47 (4), 1348-1351 (2006).
- Ku, J. Y., Niederer, R. L., Patel, D. V., Sherwin, T., McGhee, C. N. Laser scanning in vivo confocal analysis of keratocyte density in keratoconus. Ophthalmology. 115 (5), 845-850 (2008).
- Mazzotta, C., et al. Corneal healing after riboflavin ultraviolet-A collagen cross-linking determined by confocal laser scanning microscopy in vivo: early and late modifications. Am J Ophthalmol. 146 (4), 527-533 (2008).
- Seiler, T., Hafezi, F. Corneal cross-linking-induced stromal demarcation line. Cornea. 25 (9), 1057-1059 (2006).
- Doors, M., et al. Use of anterior segment optical coherence tomography to study corneal changes after collagen cross-linking. Am J Ophthalmol. 148 (6), 844-851 (2009).
- Mazzotta, C., et al. Treatment of progressive keratoconus by riboflavin-UVA-induced cross-linking of corneal collagen: ultrastructural analysis by Heidelberg Retinal Tomograph II in vivo confocal microscopy in humans. Cornea. 26 (4), 390-397 (2007).
- Kymionis, G. D., et al. Correlation of the corneal collagen cross-linking demarcation line using confocal microscopy and anterior segment optical coherence tomography in keratoconic patients. Am J Ophthalmol. 157 (1), 110-115 (2014).
- Yam, J. C., Chan, C. W., Cheng, A. C. Corneal collagen cross-linking demarcation line depth assessed by Visante OCT After CXL for keratoconus and corneal ectasia. J Refract Surg. 28 (7), 475-481 (2012).
- Jordan, C., Patel, D. V., Abeysekera, N., McGhee, C. .N. . In vivo confocal microscopy analyses of corneal microstructural changes in a prospective study of collagen cross-linking in keratoconus. Ophthalmology. 121 (2), 469-474 (2014).
- Touboul, D., et al. Corneal confocal microscopy following conventional, transepithelial, and accelerated corneal collagen cross-linking procedures for keratoconus. J Refract Surg. 28 (11), 769-776 (2012).
- Bouheraoua, N., et al. Optical coherence tomography and confocal microscopy following three different protocols of corneal collagen-crosslinking in keratoconus. Invest Ophthalmol Vis Sci. 55 (11), 7601-7609 (2014).
- Hafezi, F., Mrochen, M., Iseli, H. P., Seiler, T. Collagen crosslinking with ultraviolet-A and hypoosmolar riboflavin solution in thin corneas. J Cataract Refract Surg. 35 (4), 621-624 (2009).
- Cınar, Y., et al. Comparison of accelerated and conventional corneal collagen cross-linking for progressive keratoconus. Cutan Ocul Toxicol. 33 (3), 218-222 (2013).
- Cingü, A. K., et al. Transient corneal endothelial changes following accelerated collagen cross-linking for the treatment of progressive keratoconus. Cutan Ocul Toxicol. 33 (2), 127-131 (2013).
- Spoerl, E., Mrochen, M., Sliney, D., Trokel, S., Seiler, T. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea. Cornea. 26 (4), 385-389 (2007).
- Gokhale, N. S. Corneal endothelial damage after collagen cross-linking treatment. Cornea. 30 (12), 1495-1498 (2011).
- Rootman, D. S., et al. Pharmacokinetics and safety of transcorneal iontophoresis of tobramycin in the rabbit. Invest Ophthalmol Vis Sci. 29 (9), 1397-1401 (1998).
- Vinciguerra, P., et al. Transepithelial iontophoresis corneal collagen cross-linking for progressive keratoconus: initial clinical outcomes. J Refract Surg. 30 (11), 746-753 (2014).
- Caporossi, A., et al. Riboflavin-UVA-induced corneal collagen cross-linking in pediatric patients. Cornea. 31 (3), 227-231 (2012).
- Buzzonetti, L., Petrocelli, G., Valente, P., Larossi, G., Ardia, R., Petroni, S. Iontophoretic transepithelial corneal cross-linking to halt keratoconus in pediatric cases: 15-month follow-up. Cornea. 34 (5), 512-515 (2015).
- Baiocchi, S., Mazzotta, C., Cerretani, D., Caporossi, T., Caporossi, A. Corneal crosslinking: riboflavin concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium. J Cataract Refract Surg. 35 (5), 893-899 (2009).
- Wollensak, G., Iomdina, E. Biomechanical and histological changes after corneal crosslinking with and without epithelial debridement. J Cataract Refract Surg. 35 (3), 540-546 (2009).
- Soeters, N., Wisse, R. P., Godefrooij, D. A., Imhof, S. M., Tahzib, N. G. Transepithelial versus epithelium-off corneal cross-linking for the treatment of progressive keratoconus: a randomized controlled trial. Am J Ophthalmol. 159 (5), 821-828 (2015).
