Abstract
Apesar do sucesso na aplicação de eletroencefalografia não-invasiva (EEG), magneto-encefalografia (MEG) e ressonância magnética funcional (fMRI) para extrair informações importantes sobre o mecanismo do cérebro humano, tais métodos não são suficientes para fornecer informações sobre fisiológica processos que refletem as funções cognitivas e emocionais no nível subcortical. A este respeito, abordagens clínicas invasivas modernas em seres humanos, tais como a estimulação cerebral profunda (DBS), oferecem uma tremenda possibilidade de gravar a atividade cerebral subcortical, potenciais de campo nomeadamente locais (LFPs) representando atividade coerente de conjuntos neuronais de gânglios da base localizada ou regiões do tálamo . Não obstante o facto de as abordagens invasivas em humanos são aplicadas somente após indicação médica e os dados assim registados correspondem aos circuitos cerebrais alteradas, informações valiosas podem ser obtidas em relação à presença das funções cerebrais intactas em relação ao oscilatório cérebroactividade e a patofisiologia de distúrbios na resposta ao paradigmas experimentais cognitivas. Nesse sentido, um número crescente de estudos DBS em pacientes com doença de Parkinson (DP) como alvo não apenas as funções motoras, mas também processos de nível superior, tais como emoções, tomada de decisão, atenção, memória e percepção sensorial. Ensaios clínicos recentes também destacar o papel da DBS como um tratamento alternativo em distúrbios neuropsiquiátricos que variam de transtorno obsessivo compulsivo (TOC) para doenças crônicas de consciência (DOC). Consequentemente, vamos nos concentrar no uso de invasoras (LFP) e não-invasivos (EEG) gravações do cérebro humano combinados na avaliação do papel das estruturas corticais-subcortical em paradigmas experimentais de processamento de vale cognitivos e emocionais (por exemplo. Estímulos de fala com conotação emocional ou paradigmas de controle cognitivo, como a tarefa Flanker), para pacientes submetidos a tratamento DBS.
Introduction
Gravações neurofisiológicos invasivas em humanos datam de estudos seminais de segmentação gravações eletrocorticográfica de áreas corticais e do cerebelo durante a cirurgia de epilepsia e pesquisa do tumor 1. Um marco importante para um maior desenvolvimento de tal processo de gravação tem sido a introdução da técnica estereotáxica que fornece acesso seguro e eficiente de estruturas profundas do cérebro humano 2. Além de tratamento clínico, abordagens invasivas do cérebro em humanos fornecem uma oportunidade e única para estudar a função cerebral em relação aos padrões de atividade registrados modulados por estímulos externos, nomeadamente o caso de gravações invasoras intra e pós-operatório em pacientes submetidos à estimulação cerebral profunda (DBS ) procedimentos. A aplicabilidade e utilidade do DBS foi abordada em várias doenças neurológicas e neuropsiquiátricas da doença de Parkinson (DP) para transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou condições como crodistúrbios nic de consciência (DOC).
Em particular, o DBS ter sido aplicado no tratamento da doença de Parkinson 3,4,5, 6 tremor essencial, primário / generalizada distonia segmentar 7,8,9, doença de Huntington 10,11, resistente ao tratamento de depressão-12,13, nicotina e álcool 14, doença de Alzheimer 15,16, da síndrome de Tourette 17 e distúrbio crônico da consciência (DOC) 18,19,20.
No âmbito da neuropsiquiatria, DBS é um tratamento aprovado / marca CE para o transtorno obsessivo compulsivo (TOC) visando o ramo anterior da cápsula interna (ALIC) e está em uso visando a cápsula / ventral striatum / caudado ventral ventral (VC / VS), núcleo accumbens (NAC) e do núcleo subtalâmico (STN) 21. No que diz respeito DBS no TOC 22, estudos recentes salientam o papel da STN para o mecanismo de verificação compulsivoing através da utilização de memória baseados em paradigmas 23,24,25.
Notável, modulação da atividade cerebral sob a influência de paradigmas com conotação cognitiva e emocional tem sido enfatizada em DOC 26,27,28,29. Assim, é realçada DBS, não só como um tratamento potencial para DOC crónica, mas também como um procedimento clínico que abre a possibilidade de estudar a modulação da actividade subcortical gravando locais potenciais de campo (LFP) a partir de regiões intra e pós-talâmicos centrais operativamente.
Em DBS, implantação de eléctrodos de neurocirurgia é baseado na técnica de estereotaxia, que representa de forma segura para o cérebro restrições anatómicas, enquanto que a estimulação do paciente é personalizada através de ensaios de estimulação de impulso intra-operatórios. gravação LFP pós-operatório é possível após a implantação inicial de eletrodos DBS e antes de internalização do gerador de impulsos. Em particular, o presente protocolo é centered em gravações pós-operatórias.
Em combinação com LFPs, a gravação simultânea da actividade cerebral cortical pode ser conseguido por exemplo por electroencefalografia não-invasiva (EEG) ou magnetoencephalography (MEG) 30,31. Estes dois métodos não invasivos são suportados, devido à sua excelente resolução de tempo. Enquanto MEG é menos afetada do que EEG por efeitos crânio 32, EEG parece vantajoso porque é menos afectado por artefatos causados por implantes metálicos e movimentos de cabeça e ele pode ser usado na cama do lado do paciente 33. Por gravação simultânea de atividade cerebral cortical-subcortical (LFP e EEG / MEG) em resposta a paradigmas emocional-cognitivo aplicado, diferentes relações entre as oscilações do cérebro e comportamento poderia ser estabelecido com base no acoplamento de tempo-frequência analisa 34. Por sua vez, esses padrões poderia levar a biomarcadores potenciais de cognitiva individualizado de um paciente e estados emocionais e optimization de parâmetros de tratamento, considerando configurações individualizadas.
As seguintes metas do protocolo de invasoras e de registo neurofisiológico não-invasiva em humanos para a avaliação da função cognitiva e emocional, especialmente a nível cortical e subcortical (EEG e LFPs).
Em primeiro lugar, as etapas de gravação neurofisiológicos ilustrados no vídeo, que acompanha o presente protocolo, corresponde a uma gravação com um exemplo paciente com desordem de movimento que realiza a chamada tarefa Flanqueador (Exemplo 1).
Em segundo lugar, passos no protocolo são discutidos, concentrando-se na metodologia de análise e amostras resultados tomadas a partir de um exemplo DBS publicado em DOC crônica 26 (Exemplo 2).
Estes dois exemplos destacar a aplicabilidade do protocolo proposto para pacientes tratados com DBS com diferentes distúrbios e vários paradigmas experimentais.
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Protocol
O procedimento DBS e gravações invasoras foram aprovados pela Comissão de Ética da Universidade Clínica Düsseldorf, Alemanha.
1. Experimental paradigma do projeto e consentimento do paciente
Nota: O projeto de um paradigma experimental ou selecione um paradigma experimental existente para atingir um aspecto cognitivo / emocional de interesse.
- Selecionar os pacientes que serão submetidos à DBS-tratamento. Pergunte se o DBS-paciente atende aos critérios de inclusão do estudo. Se sim, obter o consentimento informado assinado do paciente e / ou comissão de ética (se aplicável) para realizar uma gravação de pós-operatório e aplicação da respectiva paradigma cognitivo.
Nota: a gravação pós-operatória toma lugar no dia seguinte após uma cirurgia inicial DBS é realizado para implantação eléctrodo de DBS (com a externalização correspondente da cabeça por meio de cabos especiais) e antes de uma segunda cirurgia tem lugar regarding implantação permanente de eletrodos DBS e estimulador.- Na tarefa Flanqueador (Exemplo 1), se obter o consentimento informado assinado de um paciente com desordem de movimento (por exemplo. A doença de Parkinson ou de Huntington), a fim de efectuar uma gravação de pós-operatório. O objetivo do experimento Flanker é testar a capacidade do paciente para a adaptação ao erro comportamento e para determinar como essa adaptação se reflete na atividade oscilatório cérebro ao nível cortical e subcortical.
NOTA: A escolha de um paciente é ditada pelo mecanismo cognitivo a ser tratada e desordem do paciente. No DBS-DOC caso exemplo (Exemplo 2), um paciente DOC mulher que sofria de um ferimento na cabeça com a idade de 38 foi selecionado. Por causa da condição do paciente 'limitar o consentimento informado, foi aprovado tratamento DBS e participação experimental exclusivamente pela comissão de ética local. O objetivo principal da gravação DOC pós-operatória foi determinar sefunção cerebral em relação ao processamento cognitivo-emocional ainda estava intacta a um doente com tal desordem grave de consciência.
- Na tarefa Flanqueador (Exemplo 1), se obter o consentimento informado assinado de um paciente com desordem de movimento (por exemplo. A doença de Parkinson ou de Huntington), a fim de efectuar uma gravação de pós-operatório. O objetivo do experimento Flanker é testar a capacidade do paciente para a adaptação ao erro comportamento e para determinar como essa adaptação se reflete na atividade oscilatório cérebro ao nível cortical e subcortical.
- Escolha entre o tipo de estímulo para ser apresentado (auditiva, visual). Identificar a ordem de apresentação do estímulo (bloco ou desenho misto). Selecione a duração do estímulo, intervalo inter estímulo (ISI) e o número de tentativas.
- Como um exemplo prático executar a tarefa Flanker (Exemplo 1, Figura 1A), para examinar a capacidade de adaptar o comportamento em resposta ao compromisso de erros de resposta. Esta tarefa consiste em estímulos visuais (pontas de seta ladeado dispostas verticalmente).
- Flanquear o estímulo alvo (ponta de seta no centro) por duas setas adjacentes (acima e abaixo da meta), quer apontando na direção mesma (compatível) ou oposto (incompatível), adicionalmente, considere parar de ensaios (círculo no centro).
- Apresentar o alvo para a esquerda ou para a direita, e pedir ao participante para pressionar uma resbotão ponse com o seu polegar esquerdo ou direito. Nos ensaios de parada, instruir os participantes a não responder. flankers presentes 200 ms antes de destino. Mostrar a meta para 300 ms e definir a resposta de estímulo-intervalo para 2.000 ms (tempo decorrido é indicado por um tom de sugestão). Apresentar um total de quatro blocos de 120 estímulos cada nesta tarefa. Presente compatível (60%), incompatíveis (20%) e os estímulos parar-trial (20%) aleatoriamente.
NOTA: Este valor para o estímulo do intervalo foi escolhido para evitar um grande número de ensaios perdidas quando se consideram os pacientes com deficiência motora. Flankers e alvo foram desligadas simultaneamente. Os pacientes foram orientados a responder o mais rápido possível.
NOTA: No DBS-DOC caso exemplo (Exemplo 2, Figura 1B), o paradigma experimental consistiu de expressão não-endereçamento e familiarizados-endereçamento neutro estímulos 26 em um delineamento em blocos. A duração do estímulo foi constituída a 4 segundos (com um 4 5 sec inter-estímulo-intervalo aleatório). A total de 80 ensaios por condição, foram consideradas neste paradigma (Figura 1B).
- Envision constrangimentos e necessidades físicas do paciente, em uma gravação cenário pós-operatório. Especificamente, determinar se o paciente é capaz de fazer uso do teclado de computador, considerando a presença de movimentos excessivos coreia (doença de Huntington) ou tremor (doença de Parkinson).
- Certifique-se de que o paciente é capaz de ver o monitor (como o anestésico local ou o quadro de cabeça estereotáxica aplicado durante a cirurgia DBS pode ter causado inchaço no rosto e ao redor dos olhos) e sentar-se confortavelmente durante a duração de todo o experimento. Não realizar o experimento, se o paciente não cumprir essas condições.
2. Set-up para o pós-operatório subcortical (LFPs) e de superfície Recordings (EEG)
- Configurar o equipamento EEG (veja Materiais nos arquivos suplementares) na sala waqui será conduzido o experimento. Ligue o computador de gravação para o sistema de EEG. Inicie o software de gravação de EEG (ver "materiais" nos arquivos adicionais).
- Clique em "Arquivo" e depois "Novo espaço de trabalho" para definir o espaço de trabalho no software de gravação de EEG, especificando: a frequência de amostragem de 5 kHz, uma baixa de corte (DC) e alta frequência de corte (1.000 Hz), canais de EEG de acordo com o sistema internacional 10/20 (pelo menos: fronto-central (Fz), Centro-central (Cz), fronto-polar referência (Fpz) e de terra (mastoidea) e dependendo, além disso, o paradigma parieto-central (Pz) , occipito-central (Oz), temporal (T3 / T4), fronto-medial (F3 / F4), (F7 / F8)) (Figura 2D) e LFP canais fronto-lateral (LFPL 0, LFPL1, LFPL2, LFPL3 ( hemisfério esquerdo, figura 2C); LFPR0, LFPR1, LFPR2 e LFPR3 (hemisfério direito)). Clique "Monitor" para verificar se os canais especificados são agora configurado para a gravação.
NOTA: O preparation antemão da área de trabalho é recomendado, a fim de minimizar o tempo de experiência e supervisionar mudanças inesperadas na configuração da gravação. Recomenda-se a garantir a mais alta resolução temporal, configurações de filtro corretos, taxa de amostragem adequada e correcta selecção de canais de interesse. - Configurar o computador de estímulo ao conectar a porta paralela ao sistema de EEG. Inicie o software estímulo. Clique em "Executar" para verificar a funcionalidade do paradigma no monitor do computador (estímulos visuais) e / ou alto-falantes (estímulos auditivos, sugestões de som). Faça marcadores certeza (gatilhos) do computador de estímulo são lidos no sistema de gravação durante a apresentação dos estímulos e da resposta do sujeito, verificando a sua aparição no software de gravação de EEG.
NOTA: Os gatilhos de dispositivos de estímulo deve ter uma duração de pelo menos 200 ms para ser detectada pelo sistema de EEG (com a taxa de amostragem de 5 kHz). Desde gatilhos são marcadores de evento-relaTED eventos ou evocado atividade relacionada que ocorrem em um determinado período de tempo a sua função é crucial para a análise de dados posteriores. No DBS-DOC caso exemplo (Exemplo 2), o paradigma experimental (Figura 1B) consistiu de estímulos auditivos (familiares uma vozes desconhecidas) para gatilhos foram criados no início e no final de cada estímulos apresentados. No caso de a tarefa Flanqueador gatilhos (Figura 1A) foram criadas no instante em que 1) os flanqueadores e estímulos alvo apareceu, 2) o doente respondeu e 3) um tom de sinalização foi ouvido de informar o paciente de que a resposta em tempo tinha decorrido. - Marque o vértice da cabeça do paciente como o ponto médio entre a nasion e inion usando uma caneta marcador de pele e, seguindo o conselho de um neurologista experiente ou especialista EEG. Além disso, marca escolhida posições dos eletrodos de EEG que utilizam o sistema 10-20. Anexar eletrodos de superfície de EEG para o couro cabeludo por primeira limpeza de cada local seleccionado com um isopropil embebida em álcool e depois do uso de pasta abrasiva.
NOTA: Essas ações são limitados pela colocação de ataduras na cabeça do paciente DBS. No entanto, um neurologista experiente deve ser capaz de definir uma localização apropriada (aproximado) para cada eléctrodo / canal. Para garantir cabelo bom contacto movimento fora do caminho (se aplicável). O uso de eletrodos auto-adesivos garantidos por fita cirúrgica pode ser utilizada devido à facilidade de colocação. - Ligue eletrodos DBS externalizados a uma extensão percutânea. Ligue extensão percutânea para conector do cabo externo. Ligue cada eletrodo fornecida pelo conector do cabo externo à caixa de controle do EEG de acordo com o EEG gravação de set-up. Ligue EEG eletrodos no couro cabeludo para a caixa de controle do EEG pela primeira ligar chão e referência.
- Anexar eletrodos EMG (eletrodos referência e ativo) em músculos especificados pela primeira limpeza da área com uma compressa embebida em álcool isopropílico. Ligue eletrodos EMG caixa de controle EEG para.
NOTA: Este passo é opcional e, principalmente, quando conduzida tarefas motoras são considerados no paradigma ou quando é necessário para monitorizar a actividade dos músculos, como no caso dos pacientes com desordem motora. - Clique em "monitorar" para visualizar os dados. Certifique-se de sinais de EEG e EMG exibidas no monitor são artefato-livre através da detecção da presença de jittering e componentes de alta freqüência superpostos. Verifique orientações sobre os tipos de artefatos e outros fatores relacionados à gravação de sinais de eletroencefalograma 35 e / ou solicitar o parecer técnico de um neurologista experiente ou neurocientista até que você se familiarizar com o tipo de distúrbios presentes em tais gravações fisiológicas.
NOTA: Este passo é importante assegurar os sinais de alta qualidade para a análise de dados fora de linha.
3. Gravação de Pós-operatório subcortical (LFPs) e Superfície (EEG) a atividade cerebral
- Fornecer instruções para o paciente. Verifique se o patient é confortável e instruí-lo / la a interromper a experiência a qualquer momento de desconforto.
- Clique em "Executar" no software de estímulo para que o paciente é capaz de ver o paradigma no monitor e / ou ouvir os tons de sinalização e sons. Realizar uma sessão de treino com o paciente até que ele / ela está confortável com a tarefa. Iniciar a gravação simultânea de subcortical (LFP) e cortical atividade cerebral (EEG), enquanto o paciente executa a tarefa experimental.
NOTA: Para o caso do exemplo do caso DBS-DOC (Exemplo 2), o paradigma consistiu de estímulos auditivos em blocos tal como descrito em (Figura 1B). No caso de a tarefa Flanker (Figura 1A), os estímulos visuais correspondendo a três condições (compatível (60%), incompatíveis (20%) e stop-teste (20%)) foram apresentados aleatoriamente dentro de cada bloco (projeto misto), cada bloco de 120 estímulos consistia e o paradigma consistiu de um total de quatro blocos. Depois que a tarefa tenha sido finalizado,os dados são armazenados no disco rígido do computador para o rastreio de gravação off-line e posterior análise quantitativa.
Análise 4. Dados
NOTA: Passos usando software de análise de EEG:
- Abra o software de análise de EEG (ver "materiais" nos arquivos adicionais) e clique em "Novo" para visualizar os dados gravados, especificando os caminhos de pasta (cru, de história e de exportação) e o nome de dados. Clique em "Editar canais" para selecionar os canais de interesse. O nome dos canais, se necessário.
- Clique em "Canal de pré-processamento" e depois "New Reference" para re-referência contatos DBS adjacentes e, assim, criar contatos bipolares virtuais para os hemisférios esquerdo e direito. Repita esse processo para criar uma montagem virtual para canais de EEG.
NOTA: A montagem re-referência bipolar é importante para minimizar os efeitos da condução volume e melhorar a confiabilidade espacial dos sinais gravados. No caso de o DBS-DOC Case exemplo (Exemplo 2), os seguintes canais bipolares foram set-up DBS: LFPL01, LFPL12, LFPL23, LFPR01, LFPR12, LFPR23 e EEG: Cz / FZ, Pz / Cz, Oz / Pz, T3 / Cz e T4 / Cz . É digno de enfatizar que, enquanto MEG registrados sinais são livres de referência, sinais de EEG precisam ser referenciados para definir sinais de valor verdadeiros não-arbitrários de zero em um quadro comum. sistemas de referência EEG existentes incluem: Cz ou referência FPZ, média entre eletrodos nas duas orelhas, médio de referência (considerando todos os canais), dois ou referência-mastóide única e de ruído de referência. Para a finalidade da análise dos dados, re-arranjos diferentes de referência pode ser utilizada, por exemplo contactos bipolares são apropriadas quando segmentação análise tempo-frequência de acoplamento entre o DBS e sinais EEG. - Clique em "inspeção de dados em bruto" para os dados da tela para artefatos fisiológicas e equipamentos relacionados com ênfase na Jittering motor e equipamentos de distúrbios. Marcar segmentos em que os artefatos estão presentes.
NOTA: Ao gravar a atividade do couro cabeludo e da atividade simultaneamente subcortical através de leads DBS externalizados, EEG aparece mais robusta para artefatos de ruído do que técnicas como a MEG para a qual os actuais esforços estão sendo destinadas a melhorar a relação sinal-ruído. Devido que pacientes com distúrbios motores sofrem de movimentos involuntários, como coréia e tremor o aparecimento de artefatos Jittering motor dos sinais gravados precisa ser contabilizados. Outros distúrbios são devidos a piscar de olhos e artefatos de equipamentos relacionados. Centrando-se no exemplo de caso DBS-DOC (Exemplo 2), inspeção artefato foi realizada por exame visual e artefatos foram marcados manualmente. A única aplicação de um modo de inspeção artefato automática é desencorajado como alguns artefatos podem não ser reconhecidos por um critério especificado. - Clique em "Filtrando dados" e depois "IIR Filtros" para especificar um filtro notch: 50Hz (lidando com artefatos de linha de energia) e Butterworth Fase Zero Filtros por especifying baixa e elevados parâmetros de corte. Clique em "Alterar Taxa de amostragem" para downsample os sinais gravados a uma frequência especificada e também especificar o tipo de interpolação.
- No exemplo DBS-DOC; definir Low Cutoff: 1,0000 Hz, constante Time: 0.1592s, inclinação: 48 dB / oitava; Alta Cutoff: 80,0 mil Hz, constante de tempo: 0,1592 seg e 48 dB / oitava ea diminuição da resolução de frequência para 512 Hz usando interpolação spline.
NOTA: Opcionalmente, executar a filtragem por scripts personalizados com base no bem-conhecidos suites de código aberto: Fieltrip (http://www.fieldtriptoolbox.org/), EEGLab (http://sccn.ucsd.edu/eeglab/) e SPM8 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/). No caso do primeiro, scripts de exemplo são fornecidos no (http://www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/preprocessing). Outras suites também fornecer documentação pormenorizada para realizar esta etapa.
NOTA: A sub-amostragem em qualquer ponto irá limitar o espaço frequência que está disponível para análise de acordo com o teorema de Nyquist. Considerando o DBS-DOC caso exemplo, a frequência de amostragem selecionada de 512 Hz é apropriado quando se considera uma banda de frequência até 80 Hz.
NOTA: Como alternativa, executar a sub-amostragem por scripts personalizados com base no bem-conhecidos suites de código aberto: fieldtrip (http://www.fieldtripbox.org), EEGLab (http://sccn.ucsd.edu/eeglab) e SPM8 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/). No caso do primeiro, são exemplos de script fornecida (http://www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/preprocessing). Outras suites também fornecer documentação para realizar esta etapa.
- No exemplo DBS-DOC; definir Low Cutoff: 1,0000 Hz, constante Time: 0.1592s, inclinação: 48 dB / oitava; Alta Cutoff: 80,0 mil Hz, constante de tempo: 0,1592 seg e 48 dB / oitava ea diminuição da resolução de frequência para 512 Hz usando interpolação spline.
- Exportação bipolares canais de interesse clicando em "Export" e depois "dados genéricos". dados de exportação marcadores (gatilhos), clicando em "Export" e depois "marcadores". Nomear os arquivos a serem exportados, selecionando um formato "txt".
NOTA: Para utilizar a caixa de ferramentas Fieldtrip nas próximas etapas é sugerido para exportar canais no (.txt) multiplexados e também recomendamosed para incluir um arquivo "vmrk", que inclui informações sobre canais exportados. Também é sugerido o uso de um formato (.txt) para os marcadores exportados, enquanto a opção de pular marcadores correspondentes a intervalos maus selecionados na etapa 4) é oferecido.
NOTA: Passos usando Fieldtrip:
- Start-up MATLAB e clique em "caminho definido" para adicionar o caminho da pasta Fieldtrip caso não é feito por padrão.
- Coloque os dados previamente pré-processados e marcadores em um array-estrutura celular que é compatível com as funções dentro Fieldtrip executando ( Script arquivo de 1 Suplementar ) sem perder a especificar: O diretório que contém os arquivos de EEG e LFP da etapa 7 , nomes de canal, frequência de amostragem, tempo de amostragem, os ensaios. (Opcionalmente) Execute rejeição artefato pelo código indicado "descomentar". Este script salva os dados em um arquivo especificado que serão utilizados na NEXt passos.
- Calcular a potência espectral da LFP para os canais de interesse executando ( Script Arquivo 2-Suplementar ) sem perder a especificar: o diretório que contém o arquivo gerado pelo (roteiro 1), o método (wavelet ou mtmconvol), a largura da janela, o freqüência de interesse (foi), período de interesse (toi) de tempo, e correção de linha de base de frequência (opcional). Definir o tipo de análise estatística e p-valor desejado.
Nota: No DBS-DOC caso exemplo (Exemplo 2), a análise de energia foi realizada considerando-se uma análise de freqüência tempo wavelet locked-estímulo (Morlet Wavelet (width = 5)) com Hanning cone, uma gama de 4-80 Hz de frequência e um período de tempo entre -1 a 4 seg. Devido que wavelets têm resolução variável no tempo e frequência. Ao selecionar uma wavelet, decidimos um trade-off entre a resolução temporal e espectral. Em particular, wavelets Morlet possuem um peso forma sinusoidaled por um kernel gaussiano que permite a captura de componentes oscilatórios locais em uma série temporal. Fazendo o parâmetro largura menor irá aumentar a resolução temporal, a expensas da resolução de frequência e vice-versa. A largura de banda espectral para uma dada frequência F é igual a M / largura x 2 (para F = 40 Hz e largura = 5, a largura de banda espectral é de 16 Hz), enquanto a duração wavelet é igual à largura / F / pi (para F = 40 Hz e largura = 5 wavelet a duração é de 39,8 mseg). Um cluster de base (tempo e frequência variáveis) abordagem de randomização foi utilizado para a análise estatística entre as condições (p-nível de 0,05 em um teste bilateral) 39. Como um exemplo da saída obtida através da realização deste passo, por favor veja Figura 4A e a Figura 4D. análise de tempo de resposta de frequência foi realizada por scripts personalizados baseados no Fieldtrip software open source (http://www.fieldtriptoolbox.org/). Detalhes específicos sobre como personalizar um script para realizar esta etapa podeser encontrado na http://www.fieldtriptoolbox.org/reference/ft_freqanalysis. - Calcule a coerência entre subcortical e sinais corticais executando ( Script arquivo de 3 Suplementar ), sem esquecer de especificar: comprimento segmentos, porcentagem de sobreposição, a frequência de interesse. Quanto à análise estatística especificar o tipo de análise e p-valor desejado.
Nota: medidas de análise de coerência a relação linear entre duas séries temporais com uma relação constante de amplitudes 40. No DBS-DOC caso exemplo (Exemplo 2), foram utilizados segmentos de 1 segundo com 50% de sobreposição para o cálculo de coerência, centrando-se no intervalo de frequência entre 1 e 25 Hz. Uma abordagem de randomização baseado em cluster (tempo e variáveis de frequência) foi utilizado para a análise intra-sujeito de coerência (p-nível de 0,05 em um teste bilateral) 41. Além disso, a parte imaginária da coerência foi calculado 42.
os basic passos para personalizar um script para análise de coerência são descritos em (http://www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/coherence). Como um exemplo da saída obtida através da realização deste passo, por favor veja Figura 4B. - Calcule acoplamento amplitude fase frequência cruz (PAC), executando a aplicação de software disponível como arquivo suplementar na referência 43.
Nota: No exemplo de caso DBS-DOC (Exemplo 2), análise de cross-frequência PAC foi calculada usando a toda a gravação para diferentes combinações de canais bipolares livre de artefato. Em particular, normalizado PAC direto (ndPAC) 43 foi preferido porque permitiu a determinação de acoplamento significativa em diferentes níveis estatísticos ao definir-se a zero os engates não-significativos (p-nível: 0,1). Como resultado, a frequência varia, para a fase de engate e a amplitude pode ser seleccionado com base na sua importância. No caso exemplo DBS-DOC, a faixa de freqüência fase considerada was 3-22 Hz enquanto a faixa de frequência de amplitude foi criada para 35-80 Hz. Os canais de EEG LFP-seleccionadas para análise PAC foram LFPR23 EEGFzPz e na base da análise de coerência realizada no passo 5.5. Como um exemplo da saída obtida através da realização deste passo, por favor veja a Figura 4C.
Figura 1: amostra experimental Paradigmas (A) (Exemplo 1) tarefa Flanqueador:. Estímulo alvo (ponta de seta no centro) é flanqueado por duas setas adjacentes (acima e abaixo do alvo), quer a apontar na mesma (compatíveis) ou opostas (incompatíveis) direção, também foram considerados ensaios de paragem (círculo no centro). Quando o alvo está apontado para a esquerda ou direita, um participante tem de pressionar um botão de resposta com o seu polegar esquerdo ou direito, respectivamente, nos ensaios de parada participantes são instruídos a não responder. o Flatarefa nker usada aqui foi modificado a partir da versão inicialmente programado pelo Prof. C. Beste e seu grupo (consulte confirmações). (B) (Exemplo 2) paradigma discurso emocional-cognitivo usado no DBS-DOC caso-exemplo. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Representative Results
Para o caso DBS-DOC (Exemplo 2), que agora fornecem dados sobre localização de alvos para a implantação DBS, diagramas esquemáticos de eletrodo LFP e EEG configurar, gravações exemplares de atividade EEG e LFP (dados brutos) e os resultados da análise representativos:
A Figura 2A mostra a trajetória planejada (linha preta) projetada em um atlas anatômico 36, seção 30, coronária, 10,7 mm atrás da comissura anterior (AC) (linha vermelha: avião AC-PC). (: 10 mm tamanho da grade atlas) com IML = interna tálamos lâmina medular e Rt = núcleo talâmico reticular círculos vermelhos marcar áreas da mais baixa 15 milímetros alvo. VA = núcleo ventroanterior tálamo, AV = núcleo talâmico anteroventral, AM = núcleo talâmico ântero-medial, Fa = núcleo fasciculosus, Itha = adesão intertalâmica.
A Figura 2B mostra o el final,ectrode no tálamo Central visualizado num atlas 3D 37. Dois planos ortogonais de secção ao longo do eixo do eletrodo no hemisfério direito após o registo do atlas 3D com a tomografia computadorizada por meio do atlas 38. Os quatro contactos do eléctrodo (círculos azuis) foram localizados no tálamo direito (R-Thal). GPi = globo pálido interno, STN = núcleo subtalâmico, ZI = zona incerta, RPT = núcleo reticular perithalamic, RN = núcleo vermelho.
A Figura 2C mostra um desenho esquemático do eléctrodo DBS. contatos dos eletrodos foram re-referenciados desligada, resultando em três canais LFP bipolares para cada hemisfério (LFPL01, LFPL12, LFPL23, LFPR01, LFPR12 e LFPR23). Montage eléctrodo EEG (10-20 sistema) com eletrodos utilizados durante a gravação no DOC caso exemplo (Fz, Cz, Pz, Oz, T4, T3 e Fpz) (Figura 2D)
A Figura 3A mostra gravações de EEG exemplares correspondentes a canais bipolares: T4Cz, T3Cz, PzCz, OzPz e FzPz no caso da condição de não-endereçamento neutro (à esquerda) eo conditi abordar familiarizadona direita).
A Figura 3B mostra gravações LFP exemplares correspondentes aos canais bipolares: LFPL23 LFPR23 e no caso de a condição não-endereçamento (à esquerda) e a condição de endereçamento familiarizado (à direita).
Figura 3:. Recordings exemplares (do Exemplo 2) (A) Figura mostra EEG recordings.The figura ilustra EEG traços correspondentes a canais bipolares (ver 4.2 para obter detalhes sobre canal de re-referenciação). (B) A figura mostra LFP recordings.The figura ilustra LFP traça correspondente aos canais bipolares no caso dos hemisférios direito e esquerdo (ver 4.2 para obter detalhes sobre canal de re-referenciação). Por favor clique aqui para ver uma versão maioresta figura.
Análise da modulação bloqueado pelo estímulo da atividade oscilatório dentro tálamo Central revelou um aumento do lado direito significativa (p = 0,044) de potência beta (12-25 Hz) no primeiro segundo (0,45-0,55 seg) quando contrastando abordar neutra vs. familiarizado -addressing condições (Figura 4A).
análise de coerência entre os canais PzCz (EEG) e LFPR23 (hemisfério direito) revelou uma diferença significativa entre as condições na banda teta. Além disso, a parte imaginária da coerência mostraram o desvio de zero indica um atraso de fase entre LFP e EEG (Figura 4B). Análise local revelou significativa (p = 0,01) theta-gama PAC (com máx. De 5 a 75 Hz) para o canal LFP direita local (LFPR23-LFPR23) na condição familiarizar-endereçamento (Figura 4C).
(Figura 4D, Top). É também visível que a gama de cerca de 40 Hz (verde do círculo / elipse) é seguido por uma gama mais larga e mais alta de até 80 Hz (Figura 4D, em cima). Um aumento significativo na teta condição familiarizados-endereçamento em 4-6,5 Hz e período de tempo 2,6-2,8 seg (círculo vermelho), (p = 0,048) em LFPL23, bem como uma maior tendência em LFPR23 foram revelados (Figura 4D, inferior) .
Figura 4: Análise Power Time-frequência e EEG-LFP Coerência (do Exemplo 2) (A) poder oscilatório local contrastando neutra em relação condição familiarizado-endereçamento para o primeiro segundo;. código de cor representa valores t. Top: l LFPL23 canal de EFT; Resumindo: LFPR23 canal direito. aumento significativo beta (p = 0,044) a 12-25 Hz, 0,45-0,55 sec (círculo vermelho). (Modificado com a permissão de 26). (B) a condição Familiar-endereçamento (linha vermelha) e condição de não abordar neutro (linha azul). Coerência foi calculado em segmentos de 1 seg independentes de épocas, com duração de 0-4 segundos e média de todos os segmentos. Top (à esquerda): Coerência com hemisfério LFPL23 canal esquerdo, superior (à direita): Coerência com o canal LFPR23 hemisfério direito. diferença significativa entre as condições (p = 0,044) é indicado pelo círculo / estrelas vermelhas para a coerência com o canal PzCz, 5-6 Hz. Resumindo: Parte imaginária de coerência entre LFPR23 hemisfério e canal de Cz (círculo verde) da direita mostra o desvio de zero o que significa um atraso de fase entre LFP e EEG (portanto, efeito não devido à condução volume). (Modificado com a permissão de 26)"_blank"> Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4C: Fase Amplitude Coupling (PAC) (do Exemplo 2) PAC para frequências de fase 3-22 Hz e amplitude frequências 35-80 Hz.. Cores codificar fase de amplitude direta acoplamento cruzado de frequência normalizada (ndPAC). acoplamento espúria é definido como 0 (p = 0,01). Condições: esquerda: neutro, direita: familiarizar-endereçamento. Top: PAC de canal local LFP direito LFPR23-LFPR23 mostrando PAC na condição de endereçamento familiarizado com max. em 5-75 Hz (círculo vermelho). Resumindo: PAC do direito combinação LFP-EEG com LFPR23-EEGPzCz. (Modificado com a permissão de 26) Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4D:. LFP Time-frequência Análise (do Exemplo 2) Tempo parcelas de mudanças de poder local no LFP23 frequência. TOP: diferença de energia a partir da linha de base na condição familiarizar-endereçamento durante o período do ensaio (0-4 seg). Esquerda: A faixa de frequência ampla 5-80 Hz, direita: banda de gama; linha superior: hemisfério esquerdo (LFPL23), linha inferior: hemisfério direito (LFPR23). BOTTOM: contraste estatística entre as condições que ilustram aumento teta significativa na condição familiarizar-endereçamento de 4-6,5 Hz e período de tempo 2,6-2,8 seg (círculo vermelho), p = 0,048 na LFPL23 e aumento (tendência) em LFPR23. mapa de cores codifica valores t; top: hemisfério esquerdo (LFPL23), bottom: hemisfério direito (LFPR23). (Modificado com a permissão de 26) Por favor, clique here para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Em contraste com as técnicas de gravação cérebro não-invasivos, como couro cabeludo-EEG e MEG, o quadro invasivo e não-invasivo combinado proposto neurofisiológica gravação fornece uma oportunidade notável para extrair informações de áreas corticais e subcorticais em relação às tarefas cognitivas e emocionais. Tal informação é refletida pela atividade oscilatório cérebro em múltiplas bandas de frequência e diferentes níveis de organização em relação ao funcionamento cerebral 44. padrões cerebrais oscilatórias que são relevantes em nossa estrutura de gravação incluem: subcortical atividade oscilatório (LFPs), alterações na coerência cortical-subcortical que indicam mudanças na correlação linear entre as actividades na cortical e regiões subcorticais em bandas de frequências específicas, acoplamento fase-amplitude subcortical (PAC) e acoplamento fase-fase (PPC). Em particular, a relevância da PAC e PPC é enfatizado como a relação e interação entre as oscilações em diferentes bandas de frequênciafoi demonstrado ser útil na compreensão da função cerebral. No caso do PAC, a fase de uma oscilação de baixa frequência está relacionada com a potência de uma oscilação de alta frequência resultando assim na sincronização do envelope de amplitude dos ritmos mais rápidos com a fase dos ritmos lentos. PPC representa uma fase independente amplitude de bloqueio entre n ciclos de oscilação de alta freqüência e M ciclos de baixa frequência de um 45. Focando no exemplo caso DBS-DOC (Exemplo 2), a análise da cortical / subcortical dados gravados para a condição familiarizados-endereçamento discurso revelou modulação da actividade oscilatório na banda beta e teta no interior do tálamo central e com o aumento da coerência talamocortical na teta banda. Além disso, uma fase de teta - acoplamento de amplitude de gama era aparente no tálamo localmente. Estas descobertas não só apoiar o envolvimento do tálamo no processamento emocional e cognitivo, mas também enfatizar funções that estão intactos em pacientes DOC crônicas e que poderia ser útil na avaliação de estados de consciência nesses pacientes 26.
Metodologicamente, como exemplificado pelos nossos dois exemplos, os passos mais relevantes para registro e análise da atividade cerebral cortical-subcortical em relação ao processamento emocional-cognitiva incluem:
1) Projeto de um paradigma experimental, tomando em consideração as necessidades e limitações do paciente em um cenário pós-operatório, garantindo que ele / ela vai ser capaz de realizar a tarefa especificada no trabalho sem comprometer seu / sua integridade enquanto maximiza o hipóteses de sucesso na conclusão da experiência.
2) A obtenção de consentimento informado assinado de paciente, os familiares do paciente ou comissão de ética para realizar a gravação de pós-operatório. No exemplo de caso DBS-DOC (Exemplo 2) aprovação foi apenas obtido a partir da comissão de ética, devido ao paciente 's estado de inconsciência (coma). No caso de pacientes com distúrbios motores consentimento foi obtido diretamente do paciente.
3) Definição de um set-up experimental adequado para gravação simultânea de FMP subcorticais e atividade cortical M (EEG). No caso de EEG, destacamos: A escolha adequada e set-up de uma montagem canal de EEG e colocação de eletrodos no couro cabeludo do paciente. Em particular, a colocação do eletrodo poderia ser um desafio devido à presença de ataduras na cabeça do paciente após a cirurgia DBS, por isso o conselho de um EEG profissional ou neurologista é altamente recomendado para a colocação adequada; Recomenda-se a não realizar qualquer verificação de controle de impedância, a fim de evitar qualquer corrente a ser enviada diretamente no cérebro do paciente ( "off-label" utilização de EEG-amplificador). Observe que o modo da verificação de impedância em muitos sistemas de EEG utiliza uma pequena corrente que passa por todos os eletrodos ligados de modo a tensão e impedan resultanteces são estimados pela lei de Ohm; Seleção de uma taxa de amostragem de gravação adequado e banda de frequência é determinada principalmente por fatores como as capacidades do equipamento EEG, a questão de pesquisa em estudo e do Estado de amostragem de Nyquist, que afirma que a taxa de amostragem necessária para eliminar as frequências de alias em um sinal limitada largura de banda ( com um valor igual a metade da taxa de Nyquist) é duas vezes a frequência mais elevada do componente presente no sinal.
4) A seleção de ferramentas apropriadas de software: Todos os cálculos na análise quantitativa dos dados DBS-DOC (Exemplo 2) foram realizadas por software de análise comercial, suites de código aberto 46 e scripts de auto-personalizado (ver arquivos suplementares). Uma vantagem de ferramentas de software de código aberto é a oportunidade de personalizar as suas próprias condutas de análise, modificando e combinando scripts existentes (no âmbito da atribuição de licença comum). No entanto, de modo a fazê-lo mais profunda compreensão do masão necessárias base temática de processamento de sinal e programação. Além disso, os dados processados por tal gasoduto personalizado precisam cumprir com o formato exigido pelo pacote específico. No caso de ferramentas de software comerciais, processamento de dados é facilitada por interfaces gráficas que fazem de cada etapa de processamento o mais intuitivo possível, porém os usuários são limitados em sua capacidade de modificar os algoritmos incluídos no software. Como exemplificado pelo presente protocolo, uma combinação de ferramentas de software comerciais e open source é fecundo, desde que os dados podem ser exportados (importado) de forma compatível de um sistema para o outro.
5) Limitações e Modificações: O quadro proposto invasiva / não-invasivo de gravação tem limitações em sua utilização e as gravações previstas. Como uma técnica clínica, que é dirigido apenas para os pacientes que se submetem a tratamento de DBS para uma condição clínica do doente e o alvo do cérebro, por consequência, as áreas cerebrais consideradas para pernoy será limitado pelo plano operativo. A resolução espacial das gravações fornecidas por esta técnica está no nível de potenciais LFP, estudos translacionais médicas que requerem, assim, a análise da actividade do cérebro ao nível multiescalar terá que ser complementada por estudos em animais envolvendo gravações ao nível da célula individual. No que diz respeito ao DBS-DOC caso exemplo (Exemplo 2), uma limitação engloba também a generalização dos resultados obtidos no que se trata de um estudo de caso único.
Possíveis modificações e solução de problemas da tarefa Flanker (Exemplo 1) incluem o alargamento da resposta de estímulo-intervalo (> 2.000 ms) sobre a incapacidade dos pacientes de reagir dentro de um intervalo de tempo especificado. Isto é particularmente importante no caso de pacientes com doença de Huntington, que são caracterizadas por movimentos involuntários bruscos em conjunto com o declínio cognitivo e emocional. Além disso, a tarefa (originalmente constituído por quatro blocos de 120 estímulos each) pode ser reduzido devido à incapacidade de um paciente para continuar por causa da fadiga. A este respeito, a condição física e a idade seria factores determinantes para a selecção do paciente.
Conclui-se que a abordagem de gravação proposta invasiva / não-invasiva do cérebro não só representa uma poderosa ferramenta para extrair padrões oscilatórios cérebro ao nível córtico-subcortical em relação aos paradigmas cognitivos e emoção, mas também salienta a importância da frequência de fase tempo análises para extrair padrões de sincronização do cérebro em diferentes resoluções espaciais e temporais. futura aplicação desta técnica inclui o estudo dos correlatos neurais córtico-subcortical do processamento cognitivo e sensorial, visando não só os pacientes que sofrem de distúrbios motores, mas também transtornos psiquiátricos, como DOC, OCD, depressão e demência.
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Disclosures
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado por NEURON ERA-NET / BMBF Alemanha (Tymon). taxas de publicação estão cobertas por uma subvenção do Hospital Universitário de Düsseldorf. A tarefa Flanker usada aqui foi modificado a partir da versão inicialmente programado pelo Prof. C. Beste e seu grupo 47.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| BrainAmp Amplifier | Brain Products GmbH, Gilching Germany | Quantity: 2 | |
| BrainVision Recorder Software | Brain Products GmbH, Gilching Germany | 1 License | |
| BrainVision Analyzer Software | Brain Products GmbH, Gilching Germany | 1 License | |
| Fiber Optic cables and USB connectors | Brain Products GmbH, Gilching Germany | These come with the above listed equipment | |
| Electrode Input box (64 channels) | Brain Products GmbH, Gilching Germany | Quantity: 1 | |
| EEG gel | Natus Inc | Quantity: 1 | |
| Isopropyl alcohol | Schülke & Mayr GmbH, Germany | Quantity: 1 | |
| Skin preparation gel | Weaver and Co, USA | Quantity: 1 | |
| MATLAB | Math-Works, Natick, Massachusetts, USA | 1 License | |
| FieldTrip toolbox | http://www.fieldtriptoolbox.org/ | Open Source | |
| Macroelectrodes (model 3387 quadripolar DBS lead) | Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA | Quantity: 2 | |
| Sterile percutaneous extension wires (model 3550-05) | Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA | Quantity: 2 | |
| Twist lock cable (model 3550-03) | Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA | Quantity: 2 | |
| custom made connectors to DIN 428092 touch proof connectors | Quantity: 2 | ||
| Vercise Lead kit DB -2201 | Boston Scientific | Quantity: 2 | |
| Contact extension kit NM-3138 | Boston Scientific | Quantity: 2 | |
| O.R. cabel & extension SC-4100 A | Boston Scientific | Quantity: 2 | |
| connector to touch proof | Twente Medical Systems International B.V. | Quantity: 2 | |
| CT scanner Modell PQ2000 (Postoperative CT scans) | Philips Healthcare GmbH Hamburg | Quantity: 1 | |
| Presentation Software (Flanker Task) | Neurobehavioral systems Inc. | 1 License | |
| MEG System | Elekta Neuromag Inc | Alternatively | |
| High-density EEG sensor net (128 or 256 channels) | Electrical Geodesics Inc (EGI), USA | Alternatively |
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