Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

Facile Bereiding van 4-gesubstitueerde chinazolinederivaten

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

Die in dit document is een zeer eenvoudige werkwijze voor de directe bereiding van 4-gesubstitueerde chinazoline derivaten reacties tussen gesubstitueerde 2-aminobenzofenonen en thioureum bij aanwezigheid van dimethylsulfoxide (DMSO). Dit is een unieke aanvullend reactiesysteem waarbij thioureum ondergaat thermische ontleding carbodiimide en waterstofsulfide, wanneer de eerste reageert met 2-aminobenzofenoon vormen 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenvorm, waarbij zwavelwaterstof reageert met DMSO te geven methaanthiol of andere zwavelhoudende molecuul dat dan als een aanvullend reductiemiddel 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct reduceren tot 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine. Vervolgens, de verwijdering van ammoniak uit 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine verschafte gesubstitueerd Chinazolinederivaat. Deze reactie geeft gewoonlijk Chinazolinederivaat als één product voortvloeien uit 2-aminobenzofenoon zoals gemeten met GC / MSanalyse, samen met een kleine hoeveelheid zwavelbevattende moleculen zoals dimethyl disulfide, dimethyl trisulfide, etc. De reactie gewoonlijk voltooid in 4-6 uur bij 160 ° C in kleine schaal maar kunnen via 24 uur duren wanneer ze in grote schaal uitgevoerd. Het reactieproduct kan gemakkelijk worden gezuiverd door middel van afwassen DMSO met water gevolgd door kolomchromatografie of dunnelaagchromatografie.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Gesubstitueerde chinazolinen, een uniek type heteroringen zijn bekend voor een verscheidenheid aan biologische activiteiten, waaronder antibiotica, antidepressiva 1, 2 anti-inflammatoire, 3,4 antihypertensieve, anti-malaria 3, 5 en anti-tumorale, 6 oa . Bovendien 4-gesubstitueerde chinazolinen, bijvoorbeeld 4-aryl-quinazolines, met anti-plasmodial activiteit 7 zijn erkend als epidermale groeifactor receptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers, 8 neurodepressoren, 9 en antibiotica tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus en vancomycine-resistente Enterococcus faecalis. 10 Vanwege de brede spectrum aan biologische activiteiten, synthesewerkwijzen gesubstitueerd voor chinazolinen zijn grotendeels onderzocht. Als voorbeeld, zijn meer dan 25 synthesewerkwijzen reeds vermeld voor de bereiding van 4-phenylquinazolines. 11 Repdiger werkwijzen omvatten de vorming van 4-phenylquinazolines van 2-aminobenzofenonen en formamide in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat (BF3 · Et2O) 12 of mierenzuur, 13 of door reactie van 2-aminobenzofenonen met urotropine en ethylbroomacetaat, 14 en de reactie met aldehyde en ammoniumacetaat in aanwezigheid van een oxidatiemiddel. 15

Anders dan de bovenstaande reacties behulp vochtgevoelige reagens (bijvoorbeeld BF3 · Et2O) of dure reagens (bijv urotropine en ethylbroomacetaat), een gemakkelijke methode die gemakkelijk 2-aminobenzofenonen kan omzetten in overeenkomstige 4-phenylquinazolines in dimethylsulfoxide ( DMSO) in aanwezigheid van thioureum is onderzocht. Uitvoerig mechanistische studies over deze reactie geven dat het een aanvullende reactie waarbij thioureum ondergaat thermische ontleding carbodiimide vormen enwaterstofsulfide, waarbij carbodiimide reageert met 2-aminobenzofenoon vormen 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct, terwijl DMSO wordt gebruikt niet alleen als oplosmiddel, maar ook het reagens genereren zwavelbevattende reductiemiddel wanneer het reageert met waterstof sulfide (ook als gevolg van thioureum). Vervolgens de zwavelhoudende reductiemiddelen verminderen 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine gemiddeld tot 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine eliminatie van ammoniak ondergaat tot 4-fenylchinazoline te vormen. Deze reactie wordt gewoonlijk bij temperaturen uitgevoerd 135-160 ° C, en kan gemakkelijk worden uitgevoerd door middel van traditionele oliebad verwarming aan verwarmingsplaat of onder microgolfbestraling. Deze reactie wordt in het algemeen geïllustreerd in figuur 1 hieronder.

Figuur 1

Figuur 1: Een algemene reactie tussen 2-aminobenzofenoon enthioureum in DMSO. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Let op: Raadpleeg alle relevante veiligheidsinformatiebladen (VIB) voor gebruik. Hoewel 2-aminobenzofenonen geurloos, sommige zwavelbevattende moleculen die op deze reactie. Daarom is een goede conditie van de ventilatie moet altijd worden gebruikt. Gebruik alle nodige voorzorgsmaatregelen in acht nemen bij het uitvoeren van de reactie bij een temperatuur hoger dan 140 ° C, de druk kan gaan boven 5 bars geboekt onder microgolfbestraling. Wanneer de temperatuur wordt ingesteld op 160 ° C, de hoogste druk opgetekende 21 bars, wat bijna bovenlimiet microgolfreactor aankan. Hoewel de druk is niet een probleem bij de reactie in oliebad onder reflux wordt uitgevoerd, moet een goede ventilatie altijd worden gebruikt.

1. Bereiding van 4-fenylchinazoline in Small Scale Under microgolfbestraling

  1. Bereiding van Reactiemengsel
    1. Voeg een compatibele magnetische roerstaaf tot een 2-5 ml magnetron reactie buis.
    2. Opmerking: De optimale verhouding tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum is 1: 3.
    3. Transfer 5 ml van DMSO aan de reactiebuis.
      Opmerking: De hoeveelheid DMSO is zeer flexibel, 5 ml van DMSO is net genoeg om de minimaal vereiste volume juiste absorptie van microgolf volgens de handleiding van de fabrikant voldoen. Echter, onder thermische toestand veel minder oplosmiddel nodig is voor reactie van deze schaal.
    4. Sluit de reactie buis met een compatibele aluminium dop met rubber septum inlaat.
    5. Schud de buis op een vortexer voor 1-2 min om de reactanten op te lossen.
      Opmerking: Thioureum niet volledig oplossen in DMSO bij kamertemperatuur, maar het volledig oplossen wanneer warmte wordt toegepast.
    6. Gebruik van een micro-injectiespuit aan 5 gl reactiemengsel trekken naar een 2 ml glazen sampling buis met 0,35 ml ethylacetaat (EtOAc) voor gaschromatografie / massaspectroscopie (GC / MS) voordat de reactie begint.
  2. De vorming van 4-fenylchinazoline Under microgolfbestraling
    1. Schakel microgolfreactor, zet de magnetron reactiebuis in een van de acht buishouders.
    2. Reactieparameters instellen door het aanrakingsscherm, zoals de locatie van de buis (bijvoorbeeld van put 1-8), buistype (bijvoorbeeld 2-5 ml), reactietemperatuur (bij 150 ° C), pre-roeren duration (1 min), magnetron absorptie niveau (hoog), roersnelheid (600 rpm), en de reactietijd (5 uur).
    3. Zodra alle parameters zijn correct opstelling, klikt u op "run" knop, de robot automatisch halen de reageerbuis uit de tube houder (of goed) en zet het in de verwarming gat. Vervolgens wordt de microgolfreactor de reactie uitgevoerd volgens de eerder ingestelde parameters.
    4. Wanneer microgolfbestraling voltooid, wait totdat de temperatuur daalt tot dicht bij 30 ºC, de robot zal halen de reageerbuis en zet het terug naar de oorspronkelijke houder.
    5. Gebruik micro-injectiespuit aan 5 pl reactiemengsel (heldergele oplossing, geen onoplosbare stof waargenomen) trekken toevoegen aan een 2 ml glazen proefbuis met 0,35 ml EtOAc voor GC / MS analyse.
    6. GC / MS analyse aan dat de reactie maar half voltooid, stelt de magnetron reactie van dezelfde buis gedurende nog 5 uur bij dezelfde temperatuur.
      Opmerking: De reactietijd varieert afhankelijk van de hoeveelheid gebruikte uitgangsmateriaal, de concentratie reactieoplossing, het substitueren groepen 2-aminobenzofenonen, en nog belangrijker, de reactietemperatuur. Bijvoorbeeld, zal een omzetting van 0,3 g 2-aminobenzofenoon in 3 ml DMSO voltooien 6 uur bij 160 ° C, maar langer dan 14 uur bij 140 ° C onder zowel microgolfstraling en kookplaat verwarming. Ook wordt aanbevolen om de reactie te monitoren periodically met GC of GC / MS-analyse. Mensen zonder toegang tot GC of GC / MS gebruiken dan dunnelaagchromatografie (TLC) om de reactie te controleren, maar het is niet de beste tool.
  3. GC / MS analyse van het reactiemengsel
    1. Zorg ervoor dat GC / MS is ingesteld naar behoren volgens het protocol van de fabrikant.
    2. Zet de glazen monsterbuizen op auto-sampler lade.
    3. Klik op "GCMS_3" snelkoppeling op het scherm gebruiken om de data-acquisitie programma dat controleert en coördineert de functies van de injector, GC en massaspectrometer te initiëren. Laad een juiste methode door te klikken op de "Methode" op het drop-down menu en het benadrukken van "Load-methode." De gekozen methode bevat alle noodzakelijke parameters voor zowel GC en viervoudige massaspectrometer om het doel monsters te analyseren. Als er geen dergelijke methode, het creëren van een noodzakelijke methode.
      1. Voor een nieuw monster, als sommige van de GC-parameters aan te passen aan een bepaald monster te passen, selecteert u de "Edit entire Method "door te klikken op" Methode "uit het drop down menu en de relevante parameters dienovereenkomstig aan te passen. De GC-parameters die vaak worden veranderd zijn de eerste temperatuur en de duur om die temperatuur te houden, de snelheid van het verhogen van de temperatuur, de uiteindelijke temperatuur en de duur om de temperatuur, het injecteren bedrag te handhaven, de tijd om de injectienaald te wassen voor en na de injectie, het evenwicht tijd en Post tijd lopen, en de post run temperatuur.
      2. Voor dit experiment, stel de aanvankelijke GC temperatuur op 70 ° C (1 min), met een stijgende snelheid van temperatuur op 20 ° C / min, en de eindtemperatuur van 250 ° C (5 min). Gebruik een totale speelduur van 15 minuten. Gebruik een injectie volume van 2 pl, met 4 pre-wash en 4 na-wasbeurten van de naald. Gebruik zuiver helium als draaggas gebruikt onder deze voorwaarde.
        Opmerking: Een methode voor het GC / MS-analyse bevat de vooraf ingestelde parameters om zowel GC en MS instrumenten uit te voeren. De parameters for GC onder de aanvankelijke temperatuur van de oven voor de GC-kolom en het aantal minuten verwarmen tot deze temperatuur behouden, de snelheid om de temperatuur van de oven te verhogen, de eindtemperatuur van de oven en het aantal minuten tot de uiteindelijke temperatuur voor het handhaven GC-analyse is voltooid; de hoeveelheid monster geïnjecteerd; de splitsing snelheid van het draaggas; het aantal keren dat de naald wassen voordat een monster wordt geïnjecteerd; en het aantal keren dat de naald wassen nadat het monster is geïnjecteerd, etc. De keuze van de initiële en uiteindelijke temperatuur en de snelheid van het verhogen van de temperatuur afhankelijk van de aard van het geanalyseerde monster. Over het algemeen worden niet-polaire moleculen met lage kookpunten geanalyseerd bij relatief lage begintemperatuur.
    4. Stem de massaspectrometer volgens protocol van de fabrikant.
      1. Zodra een lopende methode is geselecteerd, klikt u op "Instrument" op de top van de drop-down menu, en hoogtepunt "Tune MSD." Dan een ander vensterverschijnt voor het raam gegevens oplevert. Men kan ofwel "Tune MSD" of "QuickTune" te selecteren, en klik op de knop "OK" om het stemproces van massaspectrometer te starten. De optie "QuickTune" duurt ongeveer 3 minuten in beslag, terwijl de optie 'Tune MSD "loopt ongeveer 10 min. Onder normale omstandigheden, "QuickTune" optie is goed genoeg om de massaspectrometer met nauwkeurigheid tot 0,1 Dalton te kalibreren. Het afstemproces de relatieve abundantie van piek 69, 219 en 502 van perfluortributylamine (PFTBA) en de hoeveelheid N 2 O 2, H 2 O, CO 2, etc. meten
        Opmerking: De massaspectrometer moet elke dag gekalibreerd voor een nauwkeurige meting van de massa zijn voorzien. De stemming is de parameters aan te passen voor de massaspectrometer werkt alleen goed, zoals de spanning van viervoudige, vacuüm van massadetector, de achtergrondruis, de standaard pieken aan de massaspectrometer meten,etc. Men kan ofwel autotune of handmatig afstemmen te kiezen om de massa spectrometer, dat wil zeggen, kalibreren door het selecteren van "QuickTune" of "Tune MSD" optie.
    5. Het verwerven van de GC / MS-gegevens
      1. Wijzig data-acquisitie volgorde. Klik op de "Sequence 'op de top van het drop down menu om" Edit Sequence "te selecteren, en een nieuw venster verschijnt, waarin de informatie over monsters ingang moet worden, zoals het type van het monster (sample, leeg, kalibratie, QC , enz.), de locatie van het monster flacon (1-100), sample naam, data bestandsnaam, commentaar van het monster, enz. Wanneer alle sample informatie is ingevoerd, klikt u op "OK". Klik vervolgens op de "Sequence 'op de top van de drop down menu op" Sequence Opslaan als .. "en voer de naam sequentie in de juiste map te markeren.
      2. Het verwerven van de GC / MS-gegevens. Klik op de "Sequence 'op de top van de drop down menu op" Run Sequence "te selecteren, kiest ueen echte "Data File Directory" om de verkregen gegevens op te slaan, en klik vervolgens op de "Run Sequence" knop om de data-acquisitie te starten.
    6. Analyseer de GC / MS resultaten
      Opmerking: Moleculen kunnen worden gekarakteriseerd door de in minuten geëlueerd van de GC kolom zogenaamde de retentietijd. Onder dezelfde GC staat (dat wil zeggen, de bovengenoemde parameters GC), de retentietijd van een bepaald molecuul is zeer reproduceerbaar. De verbinding kan verder worden bevestigd door zijn massaspectrum. Men kan een verbinding bepalen in termen van retentietijd en massaspectrum en controleer de zuiverheid van een verbinding ook.
      1. Dubbelklik op het "GCMS_3 Data Analysis" snelkoppeling op de monitor van de software die opzettelijk verwerkt de verkregen gegevens van de GC / MS machine te brengen.
      2. Tijdens de data-acquisitie-proces, de onmiddellijke gevolg is van het geanalyseerde monster te zien, klikt u op "File" uit het drop down menu en Highlight "Take Snapshot 'om de gesynchroniseerde GC spectrum van het monster te krijgen. Vaak zullen de mensen de gegevens te verwerken na de overname is voltooid. In dit geval, klikt u op "File" uit het drop down menu om "Load Data File" te selecteren en selecteer het juiste bestand, of browse de data directory en dubbelklik op het bestand, om het hele GC spectrum van het monster te laten zien. Een verticale lijn verschijnt op de positie waar de muis gericht om binnen het raam van GC spectrum.
      3. Beweeg de muis naar het midden van een piek waar de verticale lijn raakt het hoogste punt van de piek, en dubbelklik op de rechterknop van de muis de massa spectrum van het monster in een nieuw venster onder het venster van GC spectrum weer te geven. Men kan zoomen de massa spectrum door de linkermuisknop ingedrukt en selecteer de regio te zoomen voor het detail van de massa spectrum.
      4. Identificeer de verbindingen door te dubbelklikken op de rechterknop van de muis in het spectrum venster massa om twee nieuwe vensters te verkrijgen. De kleinevoorruit met een naam "PBM Zoekresultaten: C: Database W8N08.L" brengt 20 moleculen uit de database die het meest waarschijnlijk overeenkomen met de geanalyseerde massa spectrum, en rangschikt de 20 moleculen in volgorde van hun overeenkomsten. Het grote raam terug bevat twee panelen, waarvan het bovenste paneel toont de oorspronkelijke massa spectrum van de geanalyseerde piek in de GC-spectrum, en het onderste paneel toont het massaspectrum van de geselecteerde molecuul uit de lijst van kleine voorruit. Vaak kunnen gangbare organische verbindingen worden bevestigd door vergelijking van het massaspectrum van de standaard massaspectrum verzameld in de database. Hoewel nieuwe verbindingen of moleculen niet in de database verzamelde niet direct kan worden bevestigd, kan de identiteit worden verkregen door aanpassing van verwachte molecuulgewicht en mogelijke fragmenten met hun structuur.
      5. Identificeer dezelfde verbinding in verschillende monsters van zijn retentietijd vergelijken van de GC spectrum. Onder dezelfde voorwaarde van de gegevens acquisition, dezelfde verbinding moet worden weergegeven met dezelfde retentietijd op de GC spectrum.
      6. Analyseer de zuiverheid van het monster door te klikken op de "Chromatogram" op het drop-down menu, met de nadruk ofwel "integreren" of "AutoIntegrate", en het selecteren van "Percentage Report".
      7. Print zowel GC spectrum en de massa spectra die overeenkomt met de pieken in de GC-spectrum in staand of liggend formaat door te kiezen voor "Printer Setup" wanneer één klik "File" op de drop down menu. Ook afdrukken van de spectra direct in pdf-formaat door het selecteren van een pdf-converter.
  4. Extractie reactiemengsel
    Opmerking: De isolatie proces is uitgevoerd in zuurkast uitgevoerd kleine hoeveelheid zwavelbevattende moleculen onaangename geur worden gegenereerd in deze reactie.
    1. Open de magnetron reactiebuis met fabrikant geleverd tang en breng het reactiemengsel in een 125 ml scheitrechter. EENdd 20 ml EtOAc trechter gevolgd door 10 ml water.
      Opmerking: Als de reactieoplossing wordt gelaten bij kamertemperatuur gedurende één dag, kan lang naaldvorm kristallen verschijnen in de oplossing afhankelijk van de concentratie van de oplossing. Dus is het verstandig om de grootschalige reactiemengsel reactie bij kamertemperatuur kristalrooster en isoleer het product van kristal rechtstreeks als tijd geen factor.
    2. Schud de scheitrechter krachtig, en laat de onderste waterlaag. Voeg vervolgens nog 10 ml water aan de trechter, en herhaal deze procedure.
    3. Concentreer de resterende EtOAc oplossing tot ongeveer 1 ml door roterende verdamping.
  5. Zuivering van 4-fenylchinazoline door preparatieve TLC
    1. Breng de geconcentreerde oplossing in EtOAc pasteurpipet met een 20 cm x 20 cm preparatieve TLC-plaat zodanig dat de strook van het monster op de TLC-plaat is dan 1 cm breed en ongeveer 1 cm van de rand. Dompel deze plaat een GLAss kamer die 150 ml hexaan en EtOAc (2: 1). Let op de beweging van oplosmiddel grens naderen van de top van de TLC-plaat, en neem de plaat als oplosmiddel grens is ongeveer 1 cm van de bovenrand.
      1. Teken twee rechte lijnen op de TLC plaat met potlood om de plaats te markeren voordat het monster wordt geladen. Ook dompel de TLC plaat glazen kamer zodanig dat de strook van het monster is onderaan maar ongeveer 2 mm boven het oplosmiddelgehalte.
    2. Onder ultraviolet (UV) licht, met potlood de band met groene fluorescentie markeren en kras de gemerkte band op de TLC plaat een weegpapier (met een relatieve mobiliteit van Rf = 0,68, hexaan / EtOAc = 2 : 1).
      Let op: Vanwege de hoge gevoeligheid van de UV-absorptie, kan men meerdere zwakke banden in acht nemen op het bord. Echter, de bovenste banden corresponderen vaak zwavelbevattende moleculen, zoals dimethyl disulfide, dimethyl trisulfide; andere bands onder de 4-fenylchinazoline zijn visible, maar het bedrag is te weinig om te worden geïsoleerd en gekarakteriseerd.
    3. Aan een glazen pipet gevuld met glaswol, de overdracht van de bekraste silicagel poeder om de pipet door het vouwen van het gewicht van papier diagonaal om het poeder van silicagel valt in de pipet, en tik op de pipet tegen een hard oppervlak om de silicagel strakke pakken . Was de pipet met aceton (8-15 ml) in een 2-trommel scintillatieflesje.
    4. Transfer 0,35 ml van de geëlueerde acetonoplossing een andere 2 ml glazen proefbuis voor GC / MS-analyse, en de resterende acetonoplossing op een rotatieverdamper direct drogen. Zet de hele scintillatieflesje met de gezuiverde verbinding in vacuüm exsiccator voor verder drogen.
      Opmerking: Tot deze stap het product gezuiverd en kan worden gebruikt voor verdere karakterisering (bijvoorbeeld kernmagnetische resonantie (NMR) spectroscopie) of aanvullende transformaties.

2. Bereiding van 4-fenylchinazoline in Small Scale via Hotplate Verwarming

Opmerking: De procedures voor de GC / MS-analyse van het reactiemengsel, extractie van het reactiemengsel, en zuivering van de reactie product zijn zeer vergelijkbaar met de in artikel 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 beschreven degenen en 1.5.1-1.5.5, respectievelijk), zodat de meeste van deze stappen wordt hieronder weggelaten.

  1. Bereiding van reactiemengsel verhittingsgebied
    1. Weeg 0,0240 g 2-aminobenzofenoon en 0,0280 g thioureum in een 2 ml glazen flesje, vervolgens over 0,5 ml DMSO dezelfde flesje en sluit het flesje met een schroefdop.
      Opmerking: De hoeveelheid DMSO gebruikt onder deze conditie is veel minder dan die onder microgolfbestraling. Door kleine omvang van deze reactie wordt magnetisch roeren niet meer nodig, zodat de vortex roeren van de oplossing van de reactiecomponenten oplossen. In een relatief grote reactieschaal, bijvoorbeeld in 2-trommel scintillatieflesje of rondbodemkolf, magnetische roerderis nog steeds nodig.
  2. Bereiding van 4-fenylchinazoline via Hotplate Verwarming
    1. Binnen zuurkast, zet een verwarming blok op de top van de kookplaat, en stel de temperatuur tot 160 ° C.
    2. Wanneer de temperatuur 160 ° C bereikt, plaatst het glazen flesje in een van de putten in verwarmingsblok. Met ongeveer een half uur pauze te nemen uit het flesje en de hand schudden gedurende 2-3 seconden, en zet het terug naar het weer goed. Na 6 uur, uit te maken van het flesje en laat het niet in de zuurkast om af te koelen.
    3. Breng 5 ul van het reactiemengsel tot een 2 ml glazen proefbuis met 0,35 ml EtOAc en het monster dienen voor GC / MS analyse.
  3. Zodra de reactie is voltooid, uit te werken van het product zoals beschreven in hoofdstuk 1. Zie de gegevens in paragraaf 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 en 1.5.1-1.5.5 voor GC / MS-analyse, extractie van het reactiemengsel en zuivering van het product, respectievelijk.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

De GC-analyse van het reactiemengsel vóór de reactie 5 uur na reactie onder microgolfbestraling en 10 uur na reactie onder microgolfbestraling bij 150 ° C zijn weergegeven in figuur 2, waarin duidelijk illustreert de werkwijze van deze keurige reactie. De massaspectra van 2-aminobenzofenoon en 4-fenylchinazoline zijn weergegeven in Figuur 3 en Figuur 4, respectievelijk. Een schijnbare mechanisme voor de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum dat een persoon met goede kennis van organische chemie wordt kunnen postuleren figuur 5. Ter vergelijking, de reactie in DMSO op verwarmingsplaat bij 160 ° C wordt eveneens gevolgd met GC / MS zoals weergegeven in figuur 6, samen met het massaspectrum van 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on bijproduct. Gebaseerd op vele experimentele feiten, een volledige verklaring voor het genereren van 4-fenylchinazoline is geïllustreerd in in figuur 8 en figuur 9, respectievelijk. De vergelijking van de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in DMF en DMF maar met een kleine hoeveelheid DMSO is weergegeven in figuur 10.

Op basis van GC / MS-analyse, is het duidelijk dat de omzetting van uitgangsmateriaal in product bijna kwantitatief (figuur 2). Door kleine verschil in molecuulgewicht tussen het uitgangsmateriaal (bijvoorbeeld 2-aminobenzofenoon, MW = 197, retentietijd = 9,673 min) en het product van gesubstitueerde chinazoline derivaat (bijvoorbeeld 4-fenylchinazoline, MW = 206, retentietijd = 9,962 min), de retentietijden van uitgangsmateriaal en product van GC zijn zeer vergelijkbaar, maar toch scheiden. Meer dan 10 verschillende 2-aminobenzofenonen hebben been getest deze reactie en vergelijkbare resultaten worden verkregen. 16

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Deze schone reactie (zie figuur 2) blijkt intrigerend begin als moleculaire gewicht van het product slechts verlengd met 9 ten opzichte van die van het uitgangsmateriaal (zoals weergegeven in figuur 3 en figuur 4). Dit klinkt onmogelijk omdat het atoomgewicht van koolstof is 12. Waarschijnlijk, invoering van één koolstofatoom tot een molecuul zal het molecuulgewicht met minstens 12 als de bijbehorende waterstofatoom (en) niet opgenomen. Daarom heeft de reactie ons verward voor heel wat tijd.

In een snelle indicatie van de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum, kan men stellen dat een eenvoudige additie van de aminogroep van 2-aminobenzofenoon de thiocarbonylgroep thioureum gevolgd door toevoeging van de aminogroep verbinding met thiocarbonylgroep de carbonylgroep in de 2-aminobenzofenoon een structuur vormen met een molecuulgewicht van 238 ( figuur 2, thioureum ontleedt snel omdat niet kan worden gedetecteerd nadat het reactiemengsel wordt gedurende 5 uur; onder deze voorwaarde, bijna 50% uitgangsmateriaal blijft. Thioureum als de echte species reageren met 2-aminobenzofenoon zoals gepostuleerd in figuur 5, dan zal er altijd vanaf achterblijft in de reactieoplossing omdat er geen thioureum meer beschikbaar om te reageren met de overgebleven uitgangsmateriaal materiaal. Aldus is deze solide mechanisme niet die de echte reactiepad en is ook in tegenspraak met de verandering met molecuulgewicht van 197 van uitgangsmateriaal 206 van het product. Het is algemeen bekend dat een even aantal molecuulgewicht suggereert een even aantal stikstofatoom in het molecuul. Dus het product ofwel geen stikstofatoom bij allen bevat of even aantal stikstofatomen, waarschijnlijk met twee stikstofatomen in dit geval; anders, de moleculaire wacht van het product kan niet alleen worden verhoogd met 9.

Na uitgebreide structurele karakteristieken, waaronder 1H NMR, 13C NMR, met name X-ray kristallografie, blijkt dat het product 4-fenylchinazoline. 16 Hoe wordt het gemaakt? Computationele studie toont aan dat waterstofsulfide en carbodiimide kan worden gevormd door thermische ontleding van thioureum. 17 Als de carbodiimide de species reageren met 2-aminobenzofenoon, hoewel thioureum verdwijnt in de reactieoplossing, zou carbodiimide in de oplossing blijven. Met deze kennis is het mogelijk dat de aminogroep in 2-aminobenzofenoon eerst reageert met carbodiimide waarbij 1- (2-benzoylfenyl) guanidine tussenproduct dat cycli- seert tot 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct te vormen. Dergelijke tussenliggende instabiel en kan worden gehydrolyseerd tot 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on, zoals getoond in figuur 6C, op voorwaardeverwarming op de kookplaat. Bovendien is de afbraak van het tussenproduct dat niet leidt tot de vorming van 4-fenylchinazoline hetzij omdat de directe omzetting van dit tussenproduct tot 4-fenylchinazoline het verwijderen van een stikstofatoom zou vereisen. Dit is mogelijk, aangezien beide banden aansluiten van dit stikstofatoom moet breken om zich te ontdoen van een fragment van NH, een zeer instabiele reactieve species. Maar als 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct verlaagd, wordt de verwijdering van ammoniak onder hoge temperatuur zal plaatsvinden makkelijk (Figuur 7). Vervolgens moet er een reducerend reagens die deelneemt aan de reactie en vermindert 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tot 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine. Reeds vermeld thermische ontleding van thioureum genereert waterstofsulfide, met carbodiimide. Waterstofsulfide kan reageren met oplosmiddel DMSO organische zwavelbevattende moleculen die functioneren als reductiemiddelen genereren, hoewel waterstofSulfide zelf is toegepast als reductiemiddel ook. 18-20 zoveel mogelijk zwavelbevattende organische reductiemiddel kan methaanthiol zijn zoals gesteld door detectie van dimethyldisulfide (retentietijd = 3,287 min in figuur 2, Massaspectra in figuur 8 ) en dimethyl trisulfide (retentietijd = 3,691 min in figuur 2, Massaspectra figuur 9).

figuur 2
Figuur 2:. GC-analyse van de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in DMSO bij 150 ° C onder microgolfbestraling De GC condities: aanvankelijke temperatuur 70 ° C (1 min), toenemende temperatuur snelheid 20 ° C / min, eindtemperatuur bij 250 ° C (5 min). Totale speelduur is 15 minuten. De injectie bedrag is 2 pl, met 4 pre-wash en 4 na-wash neEdle. (A) Het reactiemengsel alvorens warmte wordt toegevoerd; (B) reactiemengsel na verwarming bij 150 ° C gedurende 5 uur (imine tussenproduct waarneembaar); (C) reactiemengsel na verwarming op 150 ° C gedurende 10 uur. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 3
Figuur 3:. Massa spectrum van 2-aminobenzofenoon (EI-modus, quadruple) Molecuulformule: C 13 H 11 NO, moleculair gewicht: 197. Typische fragmenten 198, M + 1 (9,8%), 197: M + (68,6 %), 196, M + -1 (100,0%), 180: M + -17 (NH 3 verloren, 8,3%), 120: M + -77 (fenyl C 6 H 5 verloren, 35,9%), 105: benzoyl kation (C 6 H 5 + CO < / sup>, 11,4%), 92: M + benzoyl (M + C6 H 5 CO, 18,0%), 77: fenyl kation (22,4%). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 4
Figuur 4: Massa spectrum van 4-fenylchinazoline (EI-modus, quadruple) Molecular formule:. C 14 H 10 N 2, moleculair gewicht: 206,25. Typische fragmenten zijn 207: M + 1 (7,2%), 206: M + (50,8%), 205: M + -1 (100,0%), 177: M + -1-HCN-1 (6,6%), 151 : M + -1-C 4 H 4 H 2 (8,9%), 129: M + C6-H 5 (1,6%), 102: M + C 4 H 4-C 4 H 4 (5,3%) .pg "target =" _ blank "> Klik hier om een ​​grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 5
Figuur 5:. De schijnbare mechanisme voor de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 6
Figuur 6: GC / MS analyse van reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in DMSO op verwarmingsplaat bij 160 ° C (A) Een mengsel van 0,0240 g 2-aminobenzofenoon en 0,0280 g thioureum in 0,5 ml DMSO alvorens warmte wordt toegevoerd;. (B) na reactiemengsel bij 160 ° C gedurende 6 uur verhit wordt; (C) massa spectrum 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on bijproduct nadat de oplossing gedurende 6 uur werd verwarmd tot 160 ºC. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 7
Figuur 7:. De ware reactiemechanisme voor de vorming van 4-fenylchinazoline van 2-aminobenzofenoon en thioureum Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 8
Figuur 8: Massa spectrum van dimethyldisulfide (EI-modus, quadruple) Molecular formule:. C 2 H 6 S 2, moleculair gewicht: 94,19. Typische fragmenten95.9: M + 2 (2,9%), 94: M + (62,0%), 79:. M + CH 3 (100,0%) Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 9
Figuur 9: Massa spectrum van dimethyl trisulfide (EI-modus, quadruple) Molecular formule:. C 2 H 6 S 3, moleculair gewicht: 126,25. Typische fragmenten zijn 128: M + 2 (13,7%), 126: M + (100,0%), 110,9. M + CH 3 (14,6%) Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Voor deze eenvoudige reactie, de kritische stappen zijn de regeling van verwarmingstemperatuur en vervolgens zuivering. Aangezien het carbodiimide isde echte species die reageert met 2-aminobenzofenoon met 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenvorm, de vorming van carbodiimide thermische ontleding van thioureum is zeer belangrijk. Vroege studie bleek dat thioureum begint te ontleden bij temperaturen tussen 140 en 180 ° C, 21 die overigens in overeenstemming met computationele studie thioureum. 17 Wanneer echter thioureum opgelost in polaire oplosmiddelen zoals DMSO, begint te ontbinden bij een lagere temperatuur. Deze temperatuur is waargenomen rond 120 ° C of hoger om een ​​redelijke reactiesnelheid voor de vorming van 4-fenylchinazoline van 2-aminobenzofenoon hebben. Anderzijds kan deze reactie niet worden ingesteld bij een hoge temperatuur niet. De bovengrens van de reactietemperatuur afhangt van het kookpunt van het oplosmiddel, en eventueel de temperatuur waarbij extra bijproducten van thermische ontleding van thioureum worden gegenereerd. Bijvoorbeeld is gerapporteerd dat koolstof disulfide is het primaire product als thioureum wordt verwarmd bij temperaturen tussen 182 en 240 ° C. 22 Ook, op voorwaarde van microgolfbestraling, het gehele reactiesysteem is verzegeld in een reactiebuis beperkte ruimte, kan een te hoge temperatuur hoge druk veroorzaken en potentiële explosie. Derhalve is het ideale reactietemperatuur aanbevolen tussen 150 en 165 ° C. Terwijl de druk geen probleem onder thermische refluxen kan zijn, is een hoge reactietemperatuur de evoluerende waterstofsulfide die nodig is voor het genereren reductiemiddelen van de reactie met DMSO veroorzaken. Een andere belangrijke stap in dit protocol is de zuivering van het product. Als 4-fenylchinazoline minder polair dan uitgangsmateriaal, de oplosbaarheid van het product in DMSO kleiner is dan die van het uitgangsmateriaal. Wanneer de reactie is voltooid, wordt vaak product van kristallen als de reactieoplossing bij kamertemperatuur gedurende korte dag of langer. In dit geval kan het kristal zijn eenvoudig Filtrated en gewassen met oplosmiddel om zuiver product te verkrijgen. Bovendien is de concentratie van reagentia beïnvloedt ook de manier om het te zuiveren. Tegelijkertijd reactietemperatuur, hoe hoger de concentratie van de oplossing is, hoe langer de reactie te voltooien. In het bijzonder wanneer de reactie-oplossing te geconcentreerd, een olielaag productvormen en drijft bovenop DMSO-oplossing. Dit is het geval wanneer 3 g 2-aminobenzofenoon en 3,5 g thioureum reageren in een 20 ml buis met magnetron 7-8 ml DMSO. In dit geval kan geen kristalvormen en het product slechts gescheiden van het oplosmiddel door extractie. Ondertussen kan het product verontreinigd met zwavelbevattende moleculen zoals dimethyl disulfide en dimethyl trisulfide, die worden verwijderd door kolomchromatografie. Dit is de procedure aanbevolen voor de zuivering van grootschalige reactie.

Betreffende de wijziging van deze reactie kan worden uitgevoerd in een aantal verschillende toepassingen sol uitgevoerdopening, zoals N, N-dimethylformamide (DMF), in aanwezigheid van DMSO. In dit geval is kleine hoeveelheid DMSO als reagens gebruikt in plaats van het oplosmiddel, voor het opwekken van reductiemiddel. Onder deze voorwaarde, naast DMSO, minder zwavelbevattende moleculen aanwezig zodat onaangename geur goed kan worden behandeld. Echter, deze wijziging vertragen de totale reactiesnelheid. Ook kan een kleine hoeveelheid bijproduct afkomstig uit DMF valt met GC / MS analyse, hoewel het niet kan zijn voor de totale zuiveringsproces. Anderzijds, kan een reactie van grote schaal worden uitgevoerd in een rondbodemkolf onder terugvloeikoeling. Omdat het open lucht in de zuurkast tijdens reflux, zal lage vluchtige moleculen, waaronder dimethyldisulfide en dimethyl trisulfide evolueren van het reactiesysteem, zodat er minder onaangename geur zal worden gedetecteerd. Er zij op gewezen dat deze reactie is zeer reproduceerbaar die in meerdere malen herhaald. Als de start partnerrials correct in DMSO gemengd en de oplossing wordt verwarmd tussen 150 en 165 ° C, wordt gegarandeerd het verwachte eindproduct, zodat bijna geen probleemoplossing noodzakelijk. De reactiesnelheid verandert wanneer een andere 2-aminobenzofenoon wordt gebruikt, vanwege de substituenteffect en sterische effect.

Het belang van deze reactie is de eenvoud en netheid, met zeer weinig kleine bijproducten. Zoals getoond in figuur 2, kan bijna geen andere bijproducten die voortvloeien uit 2-aminobenzofenoon worden nageleefd door GC-analyse. Hoewel een piek bij een retentietijd verschijnt (bijvoorbeeld, 10,553 min) lager dan 4-fenylchinazoline dergelijke piek is zeer klein en verdwijnt wanneer de reactie voortgaat tot voltooiing. Spectroscopie studie deze piek geeft aan dat het 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct. 16 Bovendien is zeer goedkoop uitgangsmateriaal zoals thioureum in deze reactie gebruikte in plaats van andere dure Reagenten zoals Urotropine of ethylbroomacetaat. Naast de bereiding van 4-phenylquinazolines van 2-aminobenzofenonen Deze reactie kan gemakkelijk worden uitgebreid naar andere aromatisch gecondenseerde moleculen die chinazoline scaffold zoals perimidines die belangrijke industriële toepassingen zoals kleurstoffen en pigmenten te bereiden. Bovendien kan deze reactie ook worden uitgebreid tot 2-aminofenyl alkylketonen quinazolines te bereiden met een alkylgroep op positie 4, in plaats van een arylgroep. Maar het is beperkt tot alleen die 2-aminofenyl alkylketonen zonder actieve α-waterstof (s) aan het koolstofatoom grenzend aan de carbonylgroep, want als een actieve waterstof bij deze α-koolstofatoom bestaat, kunnen mogelijke tautomerisatie opkomen bij enolvorm dat ondergaat Aldolcondensatie andere nevenproducten, in plaats van chinazolinederivaten vormen.

Voor deze reactie, de optimale verhouding tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum is 1: 3. Computationele studie van thermische ontleding fof thioureum blijkt dat naast een paar waterstofsulfide en carbodiimide, ammoniak en thiocyaanzuur zijn ook, ten teken dat niet alle thioureum wordt omgezet carbodiimide. 17 Daarom wordt ten minste één equivalent thioureum vereist voor deze reactie. Anderzijds, als kleine zwavelhoudende moleculen worden gegenereerd uit deze reactie, is het verstandig teveel thioureum voor deze reactie te gebruiken vanwege de onaangename geur van zwavel-bevattende bijproducten.

Het is duidelijk dat de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in DMSO is een uniek aanvullend reactiesysteem, waarbij thermische ontleding van thioureum geeft de voorgeschreven reactieve soorten (carbodiimide), die paren met 2-aminobenzofenoon de imino tussenvorm (dwz , 4-fenyl-chinazoline-2 (1H) -imine), terwijl waterstofsulfide reageert met DMSO organische zwavelbevattende molecuul dat fungeert als reducerende agen genererent de imino tussenproduct verminderen. Vervolgens verwijdering van ammoniak uit 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine levert 4-fenylchinazoline. Het reactiemengsel werd getest in andere aprotische polaire oplosmiddelen zoals DMF, ethyleenglycol, maar de reactie is niet zo goed als in DMSO. Bijvoorbeeld, de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in ethyleenglycol levert voornamelijk (5Z, 11Z) -6,12-difenyl-dibenzo [b, f] [1,5] -diazocine het dimerisatieproduct van 2-aminobenzofenoon. 16 Hoewel de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in DMF veroorloven 4-fenylchinazoline, deze reactie niet zo schoon als in DMSO, zoals blijkt uit de onbekende bijproducten in figuur 10B. Blijkbaar is deze reactie niet zo snel als die in DMSO beide. De toevoeging van kleine hoeveelheid DMSO in DMF oplossing verbetert wel de reactie zowel reactiesnelheid en vermindering van nevenproducten (figuur 10D en figuur 10E

figuur 10
Figuur 10: GC / MS analyse van de reactie tussen 2-aminobenzofenoon en thioureum in DMF en DMF met DMSO heden (A) Een mengsel van 0,0318 g 2-aminobeznophenone en 0,0382 g thioureum in 2 ml DMF voordat verwarmd is. toegepast; (B) de DMF oplossing na verwarming bij 165 ° C gedurende 11 uur onder magnetron irradiation; (C) een mengsel van 0,0663 g 2-aminobenzofenoon, 0,0767 g thioureum, 0,5 ml DMSO en 5,0 ml DMF verwarmd voordat wordt toegepast; (D) de oplossing (C) na verwarming bij 160 ° C gedurende 6 uur onder microgolfbestraling; (E) van de oplossing in (C) na verhitting bij 160 ° C gedurende 18 uur onder microgolfbestraling. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6, (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61, (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39, (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50, (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38, (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691, (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27, (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25, (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3, (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52, (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3, (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221, (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74, (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109, (36), 17281-17289 (2005).
Facile Bereiding van 4-gesubstitueerde chinazolinederivaten
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter