Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

Facile Получение 4-замещенных производных хиназолина

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

Отмеченные в данной работе является очень простой метод для прямого получения 4-замещенных производных хиназолина от реакции между замещенных 2-aminobenzophenones и тиомочевиной в присутствии диметилсульфоксида (ДМСО). Это уникальный комплементарной реакционную систему, в которой тиомочевины претерпевает термическое разложение с образованием карбодиимида и сероводород, в котором бывшие реагирует с 2-аминобензофенона образовывать 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное, в то время как сероводород реагирует с ДМСО с получением метантиол или другой серосодержащих молекула, которая затем функционирует как комплементарной восстановителем, чтобы уменьшить 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное в 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амина. Впоследствии, устранение аммиака из 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амина дает замещенный хиназолина. Эта реакция обычно дает производное хиназолина в виде одного продукта, возникающего из 2-аминобензофенона что контролируют с помощью ГХ / МСАнализ, наряду с небольшим количеством серосодержащих молекул, таких как диметилдисульфид, диметиловый трисульфида и т.д. Реакцию обычно завершает в 4-6 ч при 160 ° С в небольшом масштабе, но может длиться в течение 24 ч при осуществляться в больших масштабах. Продукт реакции может быть легко очищен путем смывания ДМСО водой с последующей хроматографией на колонке или тонкослойной хроматографии.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Замещенные хиназолины, в качестве уникального типа гетероциклов, были известны в течение различных биологических активностей, в том числе антибиотиков, 1 антидепрессант, 2 противовоспалительным, 3,4 антигипертензивный препарат, 3 противомалярийное, 5 и противоопухолевое, 6 среди других , Более того, 4-замещенных хиназолины, например, 4-арил-хиназолины, с анти-плазмодия деятельности 7 были признаны рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) ингибиторов тирозинкиназы, 8 депрессантов ЦНС, 9 и антибиотики против метициллин-устойчивый золотистый стафилококк и ванкомицин-устойчивые Enterococcus фекальный. 10 из-за своего широкого спектра биологической активности, методы синтеза замещенных хиназолинов были в значительной степени изучены. В качестве примера, более 25 синтетические методы уже сообщалось для приготовления 4-phenylquinazolines. 11 Repпредставительную методы включают образование 4-phenylquinazolines из 2-aminobenzophenones и формамида в присутствии бора трифторида бора (BF 3 · Et 2 O) 12 или муравьиную кислоту, 13 или по реакции 2-aminobenzophenones с уротропина и этилбромацетата, 14 или реакция с альдегидом и ацетатом аммония в присутствии окислителя. 15

В отличие от описанных выше реакций с использованием чувствительного к влаге реагента (например, BF 3 · Et 2 O) или дорого реагент (например, уротропина и этилбромацетата), A поверхностное метод, который можно легко конвертировать 2-aminobenzophenones в соответствующие 4-phenylquinazolines в диметилсульфоксиде ( ДМСО) в присутствии тиомочевины была изучена. Широко механистические исследования по этой реакции указывают, что это является дополнительным реакцию, в которой тиомочевины претерпевает термическое разложение с образованием карбодиимида исероводород, где карбодиимид реагирует с 2-аминобензофенона с образованием 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное, в то время как используется ДМСО не только как растворитель, но и реагента, чтобы генерировать серосодержащих восстанавливающим реагентом, когда он вступает в реакцию с водородом сульфид (также вытекающие из тиомочевины). Затем серосодержащие восстанавливающие агенты уменьшают 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточного чтобы сформировать 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амин, который подвергается устранение аммиаком с образованием 4-фенилхиназолина. Эту реакцию обычно проводят при температуре от 135-160 ° С, и может быть легко выполнена посредством традиционных нагрева на масляной бане на плите или в условиях микроволнового излучения. Эту реакцию обычно показано на рисунке 1 ниже.

Рисунок 1

Рисунок 1: Общая реакция между 2-аминобензофенона итиомочевины в ДМСО. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Внимание: Пожалуйста, обратитесь все соответствующие паспорта безопасности материала (MSDS) перед использованием. Хотя 2-aminobenzophenones не имеют запаха, некоторые серосодержащие молекулы образуются в этой реакции. Поэтому всегда следует использовать хорошее состояние вентиляции. Пожалуйста использовать всю соответствующую практику безопасности при выполнении реакции при температуре выше 140 ° С, а давление может пойти выше 5 бар, как записано в условиях микроволнового излучения. Когда температура устанавливается на 160 ° C, максимальное давление записанная 21 бар, что почти верхний предел СВЧ реактор может работать. Хотя давление не является проблемой, когда реакцию проводят в масляной ванне при кипячении, хорошая вентиляция всегда должны быть использованы.

1. Получение 4-фенилхиназолина в Малый при микроволновом облучении

  1. Получение реакционной смеси
    1. Добавить совместимый магнитной мешалкой, чтобы микроволновая реакционную трубку 2-5 мл.
    2. Примечание: Оптимальное соотношение между 2-аминобензофенона и тиомочевины составляет 1: 3.
    3. Передача 5 мл ДМСО к реакционной трубки.
      Примечание: Количество ДМСО является достаточно гибким, 5 мл ДМСО почти достаточно для удовлетворения минимальных требований к объему для правильного поглощения микроволновой печью в соответствии с руководством изготовителя. Тем не менее, при термическом состоянии, гораздо меньше растворителя необходим для реакции такого масштаба.
    4. Уплотнение реакционной трубки с совместимым алюминиевой крышкой, содержащей резиновую мембранным впускным приспособлением.
    5. Энергично встряхните трубки на вихревом смесителе в течение 1-2 мин, чтобы растворить реагенты.
      Примечание: Тиомочевина не может полностью растворить в ДМСО при комнатной температуре, но она будет полностью растворяются при применении тепла.
    6. Используйте микро-шприц вывести 5 мкл реакционной смеси к 2 мл стеклянный хampling трубки, содержащей 0,35 мл этилацетата (EtOAc) для газовой хроматографии / масс-спектрометрии (ГХ / МС) анализа, прежде чем начала реакции.
  2. Формирование 4-фенилхиназолина при микроволновом облучении
    1. Включите микроволновом реакторе, поставить реакционную трубку микроволновую в одном из держателей труб восьми.
    2. Параметры реакции Настройка через сенсорный экран, такие как расположение трубки (например, от скважины 1 до 8), тип трубы (например, 2-5 мл), температура реакции (при 150 ° С), предварительно перемешивании длительности (1 мин), уровень микроволновое поглощение (высокий), скорости перемешивания (600 оборотов в минуту), и время реакции (5 ч).
    3. После того как все параметры настройки правильно, нажмите кнопку "Выполнить", робот автоматически подобрать реакционную трубку из держателя трубки (или же) и поместить его внутри нагревательной отверстие. Затем микроволновом реакторе будет запускать реакцию в соответствии с параметрами, установленными до ранее.
    4. Когда микроволновое облучение завершения жайт до температуры падает почти до 30 ° С, робот будет забрать реакционной трубки и положить его обратно в исходное держателя.
    5. Используйте микро-шприц вывести 5 мкл реакционной смеси (прозрачный желтый раствор, нет нерастворимое вещество наблюдалось) и добавить его к другому 2 мл пробирке для отбора образцов стекла, содержащего 0,35 мл EtOAc для анализа GC / MS.
    6. Как показал анализ ГХ / МС показывает, что реакци не закончено, настроить микроволновую реакцию той же пробирке в течение еще 5 ч при той же температуре.
      Примечание: Время реакции изменяется в зависимости от количества используемого исходного материала, концентрация реакционного раствора, замещающие группы на 2-aminobenzophenones, и что более важно, температуру реакции. Например, реакция 0,3 г 2-аминобензофенона в 3 мл ДМСО завершит в 6 ч при 160 ° С, но длится более 14 ч при 140 ° С под воздействием микроволнового излучения обоих и плитой нагрева. Рекомендуется также, чтобы контролировать реакции рeriodically с ГХ или ГХ анализа / MS. Люди, не имеющие доступа к ГХ или ГХ / МС должен затем использовать тонкослойной хроматографии (ТСХ), чтобы следить за реакцией, хотя это не самый лучший инструмент.
  3. ГХ / МС анализ реакционной смеси
    1. Убедитесь ГХ / МС, правильно ли установлена ​​в соответствии с протоколом производителя.
    2. Поместите трубки отбора проб стекла на авто-сэмплер лоток.
    3. Нажмите кнопку "GCMS_3" ярлык на мониторе, чтобы начать программу сбора данных, который управляет и координирует функции инжектора ГХ и масс-спектрометра. Загрузите правильный метод, нажав кнопку "Метод" в раскрывающемся меню и выделив "метод загрузки." Выбранный метод содержит все необходимые параметры для обоих GC и четырехместные масс-спектрометр для анализа целевые выборки. Если нет такой метод, создать нужный метод.
      1. Для нового образца, если изменить некоторые параметры GC в соответствии с определенным образец, выделить "Редактировать Entirе Метод ", нажав кнопку" Метод "из выпадающего меню и изменить соответствующие параметры соответственно. Параметры GC, которые часто изменяются являются начальная температура и продолжительность, чтобы удерживать эту температуру, скорость повышения температуры, конечная температура и продолжительность чтобы поддерживать температуру, количество впрыска, времена мыть инъекционной иглой до и после инъекции, времени выравнивания и пост во время выполнения, а температура после запуска.
      2. Для этого эксперимента, установить начальную температуру GC при 70 ° С (1 мин), с увеличением скорости от температуры при 20 ° С / мин, и конечной температуры на 250 ° C (5 мин). Используйте общее время работы 15 мин. Используйте вводимый объем 2 мкл, с 4 предварительной стирки и 4 после-моет иглы. Используйте чистый гелий в качестве газа-носителя, используемого при таком условии.
        Примечание: метод анализа ГХ / МС содержит параметры заданные для запуска как GC и MS инструменты. Параметры FOг ГХ включают начальную температуру печи для нагрева колонки ГХ и количество минут, чтобы сохранить эту температуру, скорость, чтобы повысить температуру печи, конечная температура печи, а количество минут, чтобы сохранить конечную температуру до того, ГХ анализ завершается; количество образца впрыскивают; раскол скорость газа-носителя; количество раз, чтобы промыть иглу до того пробу вводят; и количество раз, чтобы промыть иглу после того как образец впрыскивается; т.д. Выбор начальных и конечных температурах, а также скорость повышения температуры зависит от характера анализируемого образца. В общем, неполярные молекулы низкокипящих анализируются при относительно низкой начальной температуре.
    4. Настройте Масс-спектрометр в соответствии с протоколом производителя.
      1. После того, как метод работает выбран, нажмите кнопку "Инструмент" в верхней части выпадающего меню, и изюминка "Tune MSD». Затем другое окнопоявляется в передней части окна сбора данных. Можно выбрать "Tune MSD" или "QuickTune", и нажмите кнопку "OK", чтобы начать процесс настройки из масс-спектрометра. Опция "QuickTune" занимает около 3 минут, чтобы закончить, в то время как опция "Tune MSD" работает около 10 мин. В обычной ситуации, опция "QuickTune" достаточно хорош, чтобы откалибровать масс-спектрометра с точностью до 0,1 Далтон. Процесс настройки будет измерять относительное обилие пика 69 219 и 502 перфтортрибутиламин (PFTBA), а также на сумму N 2, O 2, H 2 O, CO 2, и т.д.
        Примечание: Масс-спектрометр должен быть откалиброван каждый день, чтобы иметь точное измерение массы. Настройка настроить параметры для масс-спектрометр работал правильно, такие как напряжения четверки, вакуума массового детектора, фоновый шум, стандартные пики оценить масс-спектрометра,и т.д. Можно выбрать либо автонастройки или ручной режим мелодия для калибровки масс-спектрометра, то есть путем выбора "QuickTune" или опцию "Настройка МСД".
    5. Приобретение GC / MS Data
      1. Редактировать последовательность сбора данных. Нажмите «последовательность» в верхней части выпадающего меню, чтобы выделить "Редактировать последовательность", и новое окно, в котором информация о пробах должны быть введены, например, типа образца (образца, пустой, калибровки, QC и т.д.), расположение образца флаконе (от 1 до 100), имя образца, имя файла данных, замечаний образца, и т.д. Когда все образцы информация была введена, нажмите кнопку "ОК". Затем нажмите «последовательность» в верхней части выпадающего меню, чтобы выделить "Сохранить последовательности, как .." и введите название последовательность в соответствующей папке.
      2. Приобретение / MS данные GC. Нажмите «последовательность» в верхней части выпадающего меню, чтобы выделить "Последовательность выполнения", выберитенадлежащее "Справочник файла данных", чтобы сохранить полученные данные, а затем нажмите кнопку "Выполнить последовательность", чтобы начать процесс сбора данных.
    6. Анализ ГХ / МС Результаты
      Примечание: Молекулы могут быть охарактеризованы минут они элюированных из колонки ГХ, так называемый время удерживания. При этом же условии GC (т.е. вышеупомянутые параметры GC), время удерживания определенной молекулы очень воспроизводимым. Соединение может быть дополнительно подтверждена ее масс-спектра. Можно легко определить соединения с точки зрения времени удерживания и масс-спектр, и проверки чистоты соединения, а также.
      1. Дважды нажмите кнопку "GCMS_3 Анализ данных" ярлык на мониторе, чтобы открыть программное обеспечение, которое намеренно обрабатывает полученные данные от GC / MS машине.
      2. В процессе сбора данных, чтобы увидеть мгновенный результат анализируемого образца, нажмите кнопку "Файл" из выпадающего меню и highligHT "Сделать снимок", чтобы получить синхронизированную GC спектр образца. Часто, люди будут обрабатывать данные после завершения процесса приобретения. В этом случае, нажмите кнопку "Файл" из выпадающего меню, чтобы выделить "Load File Data" и выберите нужный файл данных, или просмотреть каталог данных и дважды щелкните файл данных, чтобы показать всю GC спектр образца. Вертикальная линия появляется в месте, где мышь указал на внутри окна ГК спектра.
      3. Перемещение мыши к центру пика, где вертикальная линия упирается самую высокую точку пика, а затем дважды нажмите правую кнопку мыши для вызова масс-спектр образца в новом окне под окном ГК спектра. Можно увеличить спектр масс, удерживая левую кнопку и выберите регион для увеличения для детализации спектра масс.
      4. Определить соединения, дважды щелкнув правой кнопкой мыши внутри окна Масс-спектр для получения двух новых окон. Маленькийпереднего стекла с именем "РВМ Результаты поиска: C: Database W8N08.L" воспитывает 20 молекул из базы данных, что, скорее всего, соответствует анализируемый масс-спектр, и ранжирует 20 молекул в порядке их сходства. Большое заднее окно содержит две панели, из которых верхняя панель отображает исходное масс-спектр анализируемого пика внутри спектра ГХ, и нижняя панель отображает спектр масс выбранной молекулы из списка небольшой витрине. Часто, обычные органические соединения может быть подтверждена сравнением его масс-спектр со стандартным масс-спектра, собранной в базе данных. Хотя новые соединения или молекулы не собранные в базе данных не могут быть непосредственно подтверждены, их личности могут быть получены путем согласования ожидаемой молекулярной массы и возможных фрагментов с их структурами.
      5. Определить же соединение в различных образцах путем сравнения его времени удержания на спектре ГХ. В рамках этого же состояния acqu данныхisition, и то же соединение должно появиться с той же временем удерживания на спектр ГХ.
      6. Анализ чистоты образца, нажав кнопку "хроматограмме" в выпадающем меню, выделив либо "Интеграция" или "AutoIntegrate", и выбрав "процент отчет".
      7. Печать как спектр ГХ и масс-спектры, соответствующие пикам внутри спектра ГХ в любой портрет или альбомном формате, выбрав "Настройка принтера", когда один щелчок "Файл" в раскрывающемся меню. Кроме того, печать спектров непосредственно в формате PDF, выбрав Converter PDF.
  4. Экстракция реакционной смеси
    Примечание: Процесс изоляции была проведена в вытяжном шкафу, а небольшое количество серосодержащих молекул с неприятным запахом генерируются в этой реакции.
    1. Открыть микроволновая реакционную трубку с изготовлением условии плоскогубцев, и передавать реакционной смеси в 125 мл делительную воронку.дд 20 мл EtOAc к этой воронке следуют 10 мл воды.
      Примечание: Если реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение одного дня, формой кристаллов длиной иглы могут появиться в растворе в зависимости от концентрации раствора. Таким образом, имеет смысл оставить крупномасштабную реакционной смеси при комнатной температуре с образованием кристалл и выделения продукта из кристалла непосредственно, если время не является фактором.
    2. Встряхнуть делительную воронку энергично, и слейте нижний водный слой. Затем добавить еще 10 мл воды к делительной воронке, и повторить этот процесс.
    3. Концентрат оставшийся раствор EtOAc до примерно 1 мл путем вращательного испарения.
  5. Очистка 4-фенилхиназолина с помощью препаративной ТСХ
    1. Перенести концентрированный раствор EtOAc с пипетки Пастера до 20 см х 20 см препаративной ТСХ пластину таким образом, что полоса образца на ТСХ-пластинку шириной менее 1 см и составляет около 1 см от края. Dip эту пластину к GLAсс камеру, содержащую 150 мл гексана и EtOAc (2: 1). Смотрите движение границы растворителя, приближающейся к верхней части пластины ТСХ и вынуть пластину, когда граница растворителя составляет около 1 см от верхнего края.
      1. Нарисуйте две прямые линии на пластине ТСХ с карандашом, чтобы отметить место перед загрузкой образца. Кроме того, окунуть пластины тонкослойной хроматограммы в стеклянную камеру таким образом, что полоса образца находится на дне, но все еще около 2 мм над уровнем растворителя.
    2. Под ультрафиолетовым (УФ), используйте карандаш, чтобы отметить группу с зеленой флуоресценции, а сотрите заметное группу на пластине ТСХ на взвешивающей бумаге (с относительной подвижности R F = 0,68, гексан / этилацетат = 2 : 1).
      Примечание: Из-за высокой чувствительности УФ-поглощению, можно наблюдать несколько слабые полосы на пластине. Тем не менее, в самом верху группы часто соответствуют серосодержащих молекул, таких как диметиловый дисульфид, диметиловый трисульфида; другие полосы ниже 4-фенилхиназолина являются visiblе но их количество слишком мало, чтобы быть выделен и охарактеризован.
    3. К стеклянной пипетки, заполненной стекловатой, передать поцарапанные порошкообразного силикагеля с пипеткой путем складывания весом бумаги по диагонали, чтобы порошок силикагеля падает в пипетку, и нажмите пипетки на твердую поверхность, чтобы упаковать кремнегель плотный , Промыть пипетку с ацетоном (8-15 мл) в сцинтилл ционный флакон на 2-барабана.
    4. Передача 0,35 мл элюированной раствором ацетона в другую 2 мл стеклянной трубки отбора проб для ГХ анализа / MS, а непосредственно высушить оставшийся раствор ацетона на роторном испарителе. Поместите всю сцинтилляционный флакон, содержащий очищенного соединения в вакуумном эксикаторе для дальнейшей сушки.
      Примечание: До этой стадии, продукт очищают и могут быть использованы для дальнейшей характеристики (например, ядерный магнитный резонанс (ЯМР)) или дополнительных преобразований.

2. Получение 4-фенилхиназолина яп Малый помощью конфорка Отопление

Примечание: Процедуры GC / MS анализа реакционной смеси, экстракции реакционной смеси, и очистка продукта реакции очень похожи на те, которые описаны в разделе 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 и 1.5.1-1.5.5, соответственно), так что большинство из этих шагов ниже будет опущено.

  1. Получение реакционной смеси для конфорки нагрева
    1. Взвесить 0,0240 г 2-аминобензофенона и 0,0280 г тиомочевины в стеклянную пробирку 2 мл, а затем перенести 0,5 мл ДМСО в той же пробирке, и закройте пробирку с завинчивающейся крышкой.
      Примечание: Сумма ДМСО использовали при этом условии намного меньше, чем тот, в условиях микроволнового излучения. Благодаря небольшому размеру этого реакции, магнитное перемешивание больше не нужен, так что для вихревого перемешивания раствора, чтобы растворить реагенты. Тем не менее, в относительной большой масштаба реакции, например, в 2-барабана сцинтилляционный сосуд или круглодонную колбу, магнитной мешалкипо-прежнему необходима.
  2. Получение 4-фенилхиназолина помощью конфорка Отопление
    1. Внутри вытяжном шкафу, положить нагревательный блок сверху плиты, и установленной температуры до 160 ° C.
    2. Когда температура достигает 160 ° C, вставить стеклянный пузырек в одной из скважин в блоке нагрева. С примерно полчаса интервала, вынуть из флакона и встряхните его рука в течение 2-3 сек, и положил его обратно в скважину снова. После 6 часов, вынуть из флакона и оставить его внутри вытяжного шкафа, чтобы остыть.
    3. Передача 5 мкл реакционной смеси в другую 2 мл пробоотборной трубке стекла, содержащего 0,35 мл EtOAc и представить образец для анализа ГХ / МС.
  3. Как только реакция завершается, выработать продукт, как описано в разделе 1. Подробности смотрите в разделе 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3, 1.5.1-1.5.5 и для GC / MS анализа, извлечение реакционной смеси и очистки продукта, соответственно.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

ГХ анализ реакционной смеси перед реакцией, 5 ч после реакции в условиях микроволнового излучения, и 10 ч после реакции в условиях микроволнового облучения при 150 ° С представлены на рисунке 2, в которой четко иллюстрирует процесс этой аккуратной реакции. В масс-спектрах 2-аминобензофенона и 4-фенилхиназолина представлены в рисунках 3 и 4, соответственно. Очевидными механизм для реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины, что человек с хорошим знанием органической химии может постулат, показанном на фиг.5. Для сравнения, реакция в ДМСО на плитке при 160 ° С аналогичным отслеживается с помощью ГХ / МС, как показано на фиг.6, наряду с масс-спектре 4-фенилхиназолин-2 (1Н) -она побочного продукта. На основании многих экспериментальных фактов, полное объяснение для генерации 4-фенилхиназолина проиллюстрирована в показаны на рисунке 8 и фиг.9 соответственно. Сравнение реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины в ДМФ и в ДМФ но с небольшим количеством ДМСО показано на рисунке 10.

На основе анализа ГХ / МС, то вполне очевидно, что превращение исходного материала в продукт почти количественный (рисунок 2). Благодаря небольшой разнице молекулярной массы между исходным материалом (например, 2-аминобензофенона, ММ = 197, время удерживания = 9,673 мин), и продукт из замещенного производного хиназолина (например, 4-фенилхиназолина, ММ = 206, время удерживания = 9,962 мин), время удержания исходного материала и продукта на GC очень похожи, но по-прежнему разделяются. Более 10 различных 2-aminobenzophenones есть пчелуп протестированы на этой реакции и получены аналогичные результаты. 16

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Это чистой реакцией (как показано на рисунке 2) появляется очень интригующим в начале, как молекулярная масса продукта увеличивается только на 9 по отношению к тому исходного материала (как показано на рисунках 3 и 4). Это звучит невозможно, потому что атомный вес углерода 12. Весьма вероятно, введение одного атома углерода в молекуле будут увеличения молекулярной массы, по меньшей мере 12, если сопровождающий атом (ы) водорода, не были включены. Поэтому реакция спутал нам довольно немного времени.

В быстром проблеск реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины, можно постулировать, что простое добавление аминогруппе 2-аминобензофенона к тиокарбонильной группы тиомочевины с последующим добавлением по аминогруппе, подключенного к тиокарбонильной группы с карбонильной группой внутри 2-аминобензофенона будет образовать структуру с молекулярной массой 238 ( на рисунке 2, тиомочевины разлагается быстро, потому что он не может быть обнаружен после реакционную смесь нагревают в течение 5 ч; при этом условии, почти 50% исходного материала все еще остается. Если тиомочевины является реальным видов реагировать с 2-аминобензофенона качестве постулировал на рисунке 5, то всегда будет исходного материала, остающегося в реакционной смеси, потому что больше нет тиомочевины не доступен в реакцию с остаточным исходного материала. Таким образом, этот звук механизм не представляют реальный путь реакции и также не согласуется с изменением молекулярной массы от 197 исходного материала до 206 продукта. Известно, что четное число молекулярного веса предполагает четное число атома азота внутри молекулы. Таким образом, продукт либо не имеют атом азота вовсе, либо содержит четное число атомов азота, наиболее вероятных с двумя атомами азота в этом случае; в противном случае, молекулярная масвосемь из продукта не может быть просто увеличена на 9.

После обширных структурных характеристик, в том числе 1 Н ЯМР, 13 С-ЯМР, и особенно рентгеновской кристаллографии, ясно, что продукт является 4-фенилхиназолина. 16 Но как он формируется? Численное исследование показывает, что сероводород и карбодиимида может быть сформирована из термического разложения тиомочевины. 17 Если карбодиимид является видом в реакцию с 2-аминобензофенона, хотя тиомочевины исчезает в реакционном растворе, карбодиимид бы остаются в растворе. С этим знанием, не исключено, что аминогруппа внутри 2-аминобензофенона первоначально реагирует с карбодиимида с образованием 1- (2-бензоилфенил) гуанидин промежуточное соединение, которое циклизуют с образованием 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное. Тем не менее, такие промежуточного неустойчива, и может быть гидролизован до 4-фенилхиназолин-2 (1Н) -она, как показано на фиг.6С, при условииотопление на плитке. Кроме того, разложение этого промежуточного не приводит к образованию 4-фенилхиназолина либо, потому что прямое превращение этого промежуточного 4-фенилхиназолина потребует удаление атома азота. Это невозможно, так как обе облигации, соединяющиеся с атомом азота должны разорвать, чтобы избавиться от фрагмента NH, очень нестабильной активных форм. Однако, если 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное были снижены, то устранение аммиака при высокой температуре будет происходить очень легко (фиг.7). Затем должен быть восстанавливающим реагентом, который участвует в реакции, и уменьшает 4-фенилхиназолин-2 (1Н) -imine к 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амин. Как упоминалось раньше, термическое разложение тиомочевины генерирует сероводород, наряду с карбодиимида. Сероводород может реагировать с ДМСО растворителя для генерации органических серосодержащих молекул, которые функционируют как восстанавливающих реагентов, хотя водородаСульфид сама была применена в качестве восстановителя, а также. 18-20 Наиболее возможным серосодержащих органических восстановитель может быть метантиол, а поддерживается обнаружения диметилдисульфида (время удерживания = 3,287 мин на рисунке 2, Масс-спектры на фиг.8 ) и диметиловый трисульфида (время удерживания = 3.691 минут на рисунке 2, Масс-спектры на рисунке 9).

фигура 2
Рисунок 2:. ГХ анализ реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины в ДМСО при 150 ° С в условиях микроволнового излучения Условия GC являются: начальная температура при 70 ° С (1 мин), скорости увеличения температуры 20 ° С / мин, конечная температура при 250 ° С (5 мин). Общее время составляет 15 мин. Количество впрыска 2 мкл, с 4 предварительной стирки и 4 после мытья пеEdle. (А) смесь Реакция Перед тепла применяется; (Б) реакционную смесь после нагревания при 150 ° С в течение 5 ч (имин промежуточного наблюдаемый); (С) реакционную смесь после нагревания при 150 ° С в течение 10 ч. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 3
Рисунок 3:. Масс-спектр 2-аминобензофенона (режим Е.И., четырехместные) Молекулярная формула: C 13 H 11 NO, молекулярная масса: 197. Типичные фрагменты 198, М + +1 (9,8%), 197: М + (68,6 %), 196, М + -1 (100,0%), 180: М + -17 (NH 3 потерянные 8,3%), 120: М + -77 (фенил C 6 H 5 потерял 35,9%), 105: бензоил катион (C 6 H 5 CO + < / SUP>, 11,4%), 92: М + бензоил (М +6 Н 5 СО, 18,0%), 77: фенил катионов (22,4%). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 4
Рисунок 4: Масс-спектр 4-фенилхиназолина (режим Е.И., четверка) Молекулярная формула:. C 14 H 10 N 2, молекулярная масса: 206,25. Типичные фрагменты 207: M + 1 (7,2%), 206: М + (50,8%), 205: М + -1 (100,0%), 177: М + -1-HCN-1 (6,6%), 151 : М + -1-С 4 Н 4 -H 2 (8,9%), 129: М + -С 6 Н 5 (1,6%), 102: М + -C 4 H 4 -C 4 H 4 (5,3%) ,пг "целевых =" _blank "> Нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 5
Рисунок 5:. Кажущаяся механизм реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 6
Рисунок 6: ГХ / МС анализ реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины в ДМСО на плитке при 160 ° С (А) Смесь 0,0240 г 2-аминобензофенона и 0,0280 г тиомочевины в 0,5 мл ДМСО перед нанесением тепла;. (Б) реакционную смесь после нагревания при 160 ° С в течение 6 ч; (С) масса spectruм 4-фенилхиназолин-2 (1Н) -она побочного затем раствор нагревают при 160 ° С в течение 6 ч. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 7
Рисунок 7:. Истинный механизм реакции для формирования 4-фенилхиназолина из 2-аминобензофенона и тиомочевины Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 8
Рисунок 8: Масс-спектр диметилдисульфида (режим Е.И., четверка) Молекулярная формула:. С 2 Н 6 S 2, молекулярная масса: 94.19. Типичные фрагменты95,9: М + +2 (2,9%), 94: М + (62,0%), 79:. М + -CH 3 (100,0%) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Рисунок 9
Рисунок 9: Масс-спектр диметилового трисульфида (режим Е.И., четверка) Молекулярная формула:. С 2 Н 6 S 3, молекулярная масса: 126,25. Типичные фрагменты 128: М + +2 (13,7%), 126: М + (100,0%), 110,9:. М + -CH 3 (14,6%) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

По этой простой реакции, критические шаги контроля температуры нагрева и впоследствии очистки. Как карбодиимидреальный вид, который вступает в реакцию с 2-аминобензофенона с образованием 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное образование карбодиимида с термическим разложением тиомочевины очень важно. Раннее исследование показало, что тиомочевину начинает разлагаться при температуре между 140 и 180 ° С, 21, который также согласуется с расчетной исследовании тиомочевины. 17 Тем не менее, когда тиомочевины растворяют в полярном растворителе, таком как ДМСО, оно начинает разлагаться при более низкой температуре. Эта температура наблюдалась вокруг 120 ° С или выше, чтобы иметь приемлемую скорость реакции для формирования 4-фенилхиназолина из 2-аминобензофенона. С другой стороны, эта реакция не может быть настроен на очень высокой температуре либо. Верхний предел температуры реакции зависит от температуры кипения растворителя, и, возможно, температура, при которой дополнительные боковые изделия из термического разложения тиомочевины генерируются. Например, было сообщено, что углеродные дисulfide является первичным продуктом при тиомочевины нагревают при температуре между 182 и 240 ° С. 22 Кроме того, при условии микроволнового облучения, вся реакционная система герметизируют в реакционной трубке объемом ограниченном пространстве, слишком высока температура может вызвать очень высокое давление и потенциал взрыв. Таким образом, Идеальная реакционная температура рекомендуется между 150 и 165 ° С. В то время как давление не может быть проблемой при термическом нагревании с обратным холодильником, высокая температура реакции будет вызывать складывающейся сероводорода, который необходим, чтобы генерировать восстанавливающих реагентов в реакции с ДМСО. Другим важным шагом в этом протоколе является очищение продукта. Как 4-фенилхиназолина менее полярным, чем исходный материал, растворимость продукта в ДМСО меньше, чем у исходного материала. Когда реакция завершена, часто продуктом кристалла появляется, если реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение дня или дольше. В этом случае, кристалл может быть просто FiltraTed и промывают растворителем с получением чистого продукта. Кроме того, концентрация реагентов также влияет на способ, чтобы очистить продукты. В то же температуры реакции, чем выше концентрация раствора, тем больше времени реакционную требуется для завершения. В частности, когда реакционный раствор концентрировали слишком, масло слой формах продукта и плавает на поверхности раствора в ДМСО. Это тот случай, когда 3 г 2-аминобензофенона и 3,5 г тиомочевины реагируют в микроволновой трубке 20 мл с 7 до 8 мл ДМСО. В этом случае, нет кристаллические формы, и продукт не может быть отделен только из растворителя через экстракции. Между тем, продукт может быть загрязнена серосодержащих молекул, таких как диметилдисульфид и диметилового трисульфида, которые будут удалены с помощью колоночной хроматографии. Эта процедура рекомендуется для очистки крупного реакции.

Что касается модификации этой реакции, он может быть осуществлена ​​в другом полярном зольвентиляционные, такие как N, N-диметилформамида (ДМФ), в присутствии ДМСО. В этом случае, небольшое количество ДМСО используют в качестве реагента вместо растворителя, с целью генерирования восстановителя. При этом условии, помимо ДМСО, за вычетом серосодержащие молекулы присутствуют, так что неприятный запах может быть хорошо обработаны. Тем не менее, эта модификация будет снижать общую скорость реакции. Кроме того, небольшое количество побочного продукта происходящих из DMF заметно при анализе GC / MS, хотя это не может повлиять на общий процесс очистки. С другой стороны, реакция широких масштабах может быть выполнена в круглодонную колбу с обратным холодильником в. Как она открыта для воздуха в вытяжном шкафу в течение кипячении, слабо летучие молекулы, включая диметиловый дисульфид и диметиловый трисульфида будет развиваться из реакционной системы, так что менее неприятный запах будет обнаружен. Следует отметить, что эта реакция является очень воспроизводимым, который был повторен в несколько раз. Если исходного материалов смешивают правильно в ДМСО, и раствор нагревают при температуре 150 и 165 ° С, это гарантирует, чтобы иметь ожидаемого конечного продукта, так что почти нет устранению неисправностей не требуется. Тем не менее, скорость реакции вовсе измениться, когда используется другой 2-аминобензофенона, из-за влияния заместителей и стерического эффекта.

Значимость этой реакции является ее простота и опрятность, с очень небольшими побочными продуктами. Как показано на рисунке 2, почти не другие побочные продукты, возникающие из 2-аминобензофенона можно наблюдать с помощью анализа ГХ. Хотя один пик при времени удерживания (т.е. 10,553 мин) выше, чем 4-фенилхиназолина, такие пик очень мал, и исчезает по мере протекания реакции до завершения. Спектроскопия исследование этого пика указывает, что это 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточного продукта. 16 Кроме того, очень дешево исходный материал, такой как тиомочевины используемый в этой реакции, вместо того, чтобы другой дорогой КГНЭнты как уротропина или этилбромацетатом. Кроме Получение 4-phenylquinazolines из 2-aminobenzophenones, эта реакция может быть легко расширена для получения других ароматически слитые молекулы, содержащие хиназолин эшафот, такие как perimidines которые имеют важные промышленные приложения, как красители и пигменты. Кроме того, эта реакция может быть также распространена на 2-аминофенил алкильных кетонов подготовить хиназолины алкильной группой в положении 4, вместо арильной группой. Но оно ограничивается только теми 2-аминофенил алкильных кетонов без активного альфа-водорода (ов) на атоме углерода, примыкающем к карбонильной группе, потому что если активный водород существует в этом атоме α-углерода, потенциал таутомеризация может происходить с образованием енольной который подвергается альдольной конденсации с образованием других побочных продуктов, вместо производных хиназолина.

Для этой реакции, оптимальное соотношение между 2-аминобензофенона и тиомочевины составляет 1: 3. Численное исследование термического разложения Fили тиомочевины показывает, что помимо пары сероводорода и карбодиимида, аммиака и тиоциановой кислоты генерируются также, указывая, что не все тиомочевина будут преобразованы в карбодиимида. 17 Таким образом, по крайней мере, один эквивалент тиомочевины необходим для этой реакции. С другой стороны, как малые серосодержащие молекула будет генерироваться из этой реакции, то целесообразно, чтобы не использовать слишком много тиомочевины для этой реакции из-за неприятного запаха серосодержащих побочных продуктов.

Понятно, что реакция между 2-аминобензофенона и тиомочевины в ДМСО является уникальным комплементарной реакционной системы, в которой термическое разложение тиомочевины производит необходимые активные формы (т.е., карбодиимид), что пары с 2-аминобензофенона чтобы сформировать имино промежуточное (т.е. , 4-фенил-хиназолин-2 (1Н) -imine), тогда как сероводород реагирует с ДМСО, чтобы генерировать органический серосодержащий молекулу, которая функционирует как сокращение Ажант к снижению имино промежуточное. Затем, устранение аммиака из 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амина образует 4-фенилхиназолина. Реакционную была испытана в других апротонных полярных растворителях, таких как ДМФ, этиленгликоль, но реакция не так хорошо, как тот, в ДМСО. Например, реакция между 2-аминобензофенона и тиомочевины в этиленгликоле получали главным (5Z, 11Z) -6,12-дифенил-дибензо [B, F] [1,5] -diazocine, димеризацию продукт 2-аминобензофенона. 16 в то время как реакция между 2-аминобензофенона и тиомочевины в ДМФ могут позволить 4-фенилхиназолина, эта реакция не так чист, как тот, в ДМСО, как показано неизвестных побочных продуктов в фиг.10В. По-видимому, эта реакция происходит не так быстро, как один в ДМСО либо. Тем не менее, добавление небольшого количества ДМСО в DMF раствора, безусловно улучшает реакцию как с точки зрения скорости реакции и уменьшении побочных продуктов (рис 10D и 10Е рис

Рисунок 10
Рисунок 10: ГХ / МС анализ реакции между 2-аминобензофенона и тиомочевины в ДМФ и в ДМФ с ДМСО настоящее (А) Смесь 0,0318 г 2-aminobeznophenone и 0.0382 г тиомочевины в 2 мл ДМФ, прежде нагревали есть. применяется; (Б) раствор ДМФ при нагревании при 165 ° С в течение 11 ч при микроволновом Irradiation; (С) смесь 0.0663 г 2-аминобензофенона, 0.0767 г тиомочевины, 0,5 мл ДМСО и 5,0 мл ДМФ, прежде нагретой применяется; (D) раствор в (C) после нагревания при 160 ° С в течение 6 ч при микроволновом облучении; (Е) решение в (С) после нагревания при 160 ° С в течение 18 ч в условиях микроволнового излучения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6, (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61, (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39, (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50, (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38, (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691, (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27, (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25, (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3, (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52, (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3, (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221, (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74, (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109, (36), 17281-17289 (2005).
Facile Получение 4-замещенных производных хиназолина
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter