Summary
우리는 자기 열 감응성 인 생분해 젤라틴 계 약물 방출 플랫폼을 제조하기위한 용이 한 방법을 제시한다. 이것은 교류 자계인가 시스템과 함께, genipin 의해 가교 구상 젤라틴 마이크로 네트워크 내에서 초상 자성 산화철 나노 입자 및 폴리 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드)를 도입함으로써 달성 하였다.
Abstract
엄격하게 제어, 온 디맨드 약물 전달을 가능하게 자기 응답 나노 / 마이크로 공학 생체 재료는 생물 의학 응용 프로그램에 대한 스마트 소프트 장치의 새로운 유형으로 개발되고있다. 자기 반응 형 약물 전달 시스템의 여러 개념 연구 또는 생체 임상 응용의 하나로 관내 증거를 통해 효능을 입증 하였지만, 임상에서의 사용이 여전히 불충분 한 생체 적합성 또는 생분해에 의해 제한된다. 또한, 기존 플랫폼의 대부분은 자신의 날조에 대한 정교한 기술에 의존하고 있습니다. 최근 물리적 입체 젤라틴 네트워크 내에서 소량 성분으로서, 폴리 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드) 쇄 포획하여 생분해 젤라틴 계 열 응답 성 마이크로 겔의 제조를 증명했다. 본 연구에서는 자기 t 생분해 가능 약물 방출 플랫폼을 제조하기위한 용이 한 방법을 제시hermally 약물 방출을 유발. 이것은 교류 자계인가 시스템과 함께, 젤라틴 계 콜로이드 미크로 겔에서 초상 자성 산화철 나노 입자 및 열 응답 성 중합체를 도입함으로써 달성 하였다.
Introduction
자극 - 반응 내인성 또는 외인성 자극 중 하나에 응답하여 엄격하게 제어 약물 전달을 가능하게 약물 전달 시스템 (예., 온도, pH는) 광범위하게 약물 전달을위한 스마트 소프트 장치의 새로운 유형으로 조사되었다. 마이크로 하이드로 널리들은 제어 및 지속 약물 방출 프로파일뿐만 아니라 가변 화학적 및 기계적 특성을 부여 1-3 것을 약물 전달 플랫폼으로 사용되어왔다. 특히, 마이크로 겔, 콜로이드 인해 외부 자극 및 최소 침습적 방법 (4)에 적합한 지방 조직 입성 그들의 빠른 응답을 약물 전달 비히클로서 많은 이점을 나타낸다. 폴리는 (N-이소 프로필) (pNIPAM) 또는 공중 합체는 널리 젤라틴, 키토산, 알긴산 산, 또는 히알루 론산을 포함하여 생분해 성 / 생체 적합성 고분자와 pNIPAM을 접목하여 열 반응 미크로 겔의 합성에 채택 된 5, 6, 여기서 하부 임계 용액 온도 (LCST)에서 pNIPAM의 상전이 특성은 약물 방출 (7)의 트리거로 사용될 수있다. 우리는 최근 폴리 혼입함으로써 생분해 젤라틴 계 열 응답 성 마이크로 겔의 제조를 증명 (N-isopropylacrylamide- 공동 - 아크릴 아미드) [P (NIPAM- CO -AAm) 입체 젤라틴 네트워크 (8) 내에서 소량 성분으로서 사슬. 젤라틴 / P (CO NIPAM- -AAm) 미크로 겔 긍정적 소 혈청 알부민 (BSA)의 방출을 상호 승온에 동조 deswelling을 나타냈다.
지난 몇 년 동안, 온 디맨드 방식의 9,10- 약물의 방출을 유발할 수 자기 반응 형 약물 전달 플랫폼을 개발하기위한 노력이 증가하고있다. 자기 반응 형 약물 전달 플랫폼의 합성에 대해 기본 원리는 초상 자성 나노 입자의 특성 (이용한다그들은 온도에 민감한 약물 방출을 유발 자기장 (AMF)을 교대로 고주파를받을 때 MNPS)는 열을 발생합니다. 따라서,이 시스템은 조직 깊숙이 타겟팅 할 수있는 미래의 임상 적용을위한 유망 비 침습 원격 제어 약물 방출을 가능 온열 치료 및 자기 공명 촬상 시스템 10-12과 결합 될 수있다. 이러한 플랫폼은 다음과 같습니다 : (1) MNPS / pNIPAM 하이브리드 마이크로 젤 입자 13-15 (2) 거시적 인 하이드로 겔 지지체는 고정 된 통합시키는 MNPS 16-18. pNIPAM 기반 마이크로 겔 플랫폼은 자기 열 자극에 미세하게 조정할 수있는 볼륨 상전이 응답 성을 보여 주었다. 그러나, 여전히 잠재적으로 생체 내 응용을 제한하는 셀 (19)에 세포 독성 수 제조 및 높은 함량 pNIPAM 중합체의 사용에 복잡하고 정교한 기술에 의존한다. 거시적 발판 상대를 전시LY 느린 외부 자극에 대한 반응과는 콜로이드 마이크로 겔에 비해 침습 수술 이식을 필요로한다.
유 중수 에멀젼은 서브 밀리미터 또는 마이크로 미터 크기의 겔 입자 (20)를 제조하는 표준 방법이었다. 에멀젼의 유수 계면에서, 마이크로 젤 입자들은 기계적인 전단력 물방울의 표면 에너지의 최소화로 구형을 형성한다. 이 방법은 간단한 제조 과정에서 구상 겔 수용액 방울 대량 생산이 가능하며 성공적으로 약물 전달 응용 21-23 젤라틴 기반 마이크로 겔의 제조를 위해 채택되었다.
여기서는 유 중수 유화 방법을 이용하여 약물 전달 애플리케이션 magnetothermally 응답 젤라틴 기반 마이크로 겔을 합성하는 용이 한 방법을 제시한다. 이것은 물리적으로 통합 산화철 MNPS 및 P (NIPAM- 공동으로 달성되었다 -AAM) 공유 결합 자계 (AMF) 응용 시스템 교류 고주파와 함께, 천연 유래 genipin 가교제에 의해 가교 된 구면 마이크로 젤라틴 네트워크 내의 부성분으로서 체인.
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Protocol
주 : 자계 응답 젤라틴 마이크로 겔의 제조 전체 공정은도 1a에 도시되어있다.
1. 준비 솔루션 및 현탁액
- 인산염 완충 식염수 2 ㎖에 genipin 20mg을 용해시켜 가교 결합제 genipin 용액 (/ V 1 % w)을 준비 (1X PBS, pH를 7.4). 소용돌이 2 시간 동안 50 ℃의 물을 욕조에서 솔루션 및 장소는 완전히 솔루션을 용해한다.
- (100)의 농도로 200 ㎖의 PBS로 (L64이라 w M = 2900 다) 폴리 (에틸렌 글리콜)의 20 mg의 폴리 (프로필렌 글리콜) - 폴리 (에틸렌 글리콜)을 용해한 계면 활성제 용액을 제조 PPM.
- PBS의 0.43 ㎖에 젤라틴의 64.5 mg을 용해하여 15 % (w / v)의 젤라틴 용액을 준비합니다. 이 솔루션은 유체가되는 졸 단계에 도달 할 때까지 소용돌이 솔루션을하고 37 ℃로 물을 욕조에 놓습니다. 일을 보장하는 3 번 -이어서, 젤라틴 용액 2 와동샘플 E 균질성.
- P (NIPAM- 공동 -AAm) 모델 약물과 / MNPS 용액 (BSA)의 제조 :
- PBS의 0.43 ml의 친수성 MNPS의 10.75 mg을 분산하고 3 %의 농도를 확인하기 위해 MNP 정지에 (p)의 12.9 ㎎ (NIPAM-가 -AAm 공동) 용해 (W / V). (P)의 증가 농도 (NIPAM-가 -AAm 공동) 마이크로 겔의 증가 deswelling 동작을 달성하기 위해 사용될 수있다.
- 텍사스 레드 복합 소 혈청 알부민 사용 (TR-BSA를, M을 ~ 66 kDa의 와트) 모델 약물로. (p)의 혼합물 (NIPAM-가 -AAm 공동) / MNPS에서 TR-BSA의 0.5 mg을 녹이고.
- 다음 P (NIPAM- CO -AAm) 혼합물 / 젤라틴 용액으로 MNPS (0.43 mL) 중 (0.43 ㎖)을 첨가하여 젤라틴 / P (NIPAM- CO -AAm) / MNPS가 / BSA 용액 (0.86 ㎖)의 혼합물을 준비 철저하게 균일 한 혼합물을 만들기 위해 그들을 소용돌이. 따라서, 폴리머 MNP의 농도는 최종 혼합물의 초기 농도의 절반이된다.
- 깨끗하고 멸균 비이커에 실리콘 오일 [폴리 디메틸 실록산 (점도 350 cSt 인)] 15ml를 붓고.
- 즉시 실리콘 오일로 젤라틴 / P (NIPAM- CO -AAm) / MNPS가 / BSA 용액 (0.86 mL)을 미리 제조 된 수성 혼합물을 추가하고 (900)에서 자기 교반 막대로 교반하여 유상의 수성 혼합물을 유화 30 분 동안 30 ℃로 회전.
수용액 3. 겔화 마이크로 액적 전송
- 50 ML 튜브로 커에서 에멀젼 (~ 16 ㎖)에 전송합니다.
- 오일 미세 방울의 겔 4 ° C에서 10 분 동안 튜브를 냉각.
- 50 ㎖까지 (4 ℃로) 준비 L64 솔루션 튜브를 입력하고 적극적으로 튜브를 흔들. L64은 계면 활성제의 일부는 마이크로 겔 내에 것이 가능하다.
- 4 O C.에서 2,300 XG에 20 분 동안 튜브를 원심 분리기
- RegularlY는 튜브의 측면에 겔 입자의 펠릿의 존재를 확인한다. 입자가 보이지 않는 경우, 동일한 속도 및 온도에서 또 다른 20 분 동안 원심 분리. 조심스럽게 튜브의 내벽에 형성된 펠렛을 교란시키지 않고 상층 액을 제거 진행.
- 단계를 반복합니다 (3.5)을 통해 (3.3) 한 번 더. 마다 마이크로 겔 현탁액 기름 방울의 포함을 피하기 위해 새로운 튜브에 시료를 옮긴다. 이 단계 후에, 계면 활성제, 기름 방울 샘플 현탁액에 존재하지 않는 것을 확인합니다. 그러나, 반복 분리 단계는 초기 재료의 손실을 초래할 수 있습니다.
미크로 겔 4. 공유 결합 가교
- 겔 입자의 펠렛에 genipin 용액 (섹션 1에서 제조) 2 ㎖를 추가하고 솔루션을 텍싱하여 그들을 잘 섞는다.
- 신속 DES 중에 공유 가교 결합 반응을 개시 23 O C에서 수욕 현탁액 튜브 전송(. 예를 들어, 5-120 분) IRED 가교 시간.
- 가교 후 즉시, genipin 솔루션을 버리고 PBS에 미크로 겔을 재현 탁하고, 2,300 XG (4 오 C)에서 20 분 동안 튜브를 원심 분리하여 과도한 가교제를 제거합니다. 필요한 경우, 조심스럽게 떨어져 피펫 팁과 펠렛을 형성 휴식. genipin 여전히 용액에 잔류하면이 세정 공정은 3 회 이상 반복 될 수있다.
- 뜨는을 취소하고 원하는 농도로 PBS에서 미크로 겔을 재현 탁 (예., 5 × 10 6 미크로 겔 / ㎖) 혈구와 수를 계산하여.
- 현미경 관찰을 위해, 유리 슬라이드 및 커버 슬립 사이의 공간에서 마이크로 겔 현탁액을로드하고 에폭시 수지로 커버 슬립의 경계를 밀봉.
의약품 출시를 트리거링을위한 교류 자기장 5. 응용 프로그램
- 수성 미디어에서 마이크로 겔의 원하는 농도로 함께 튜브를 배치자기 코일의 실. 필요한 경우, AMF의인가 중에 매체의 온도 변화를 모니터링하는 튜브 내로 광섬유 온도 탐침을 삽입한다.
- 정의 전계 강도 (> 5 kA 미만 / m)로하고 지정된 기간 동안 높은 주파수 (> 100 kHz에서)를 AMF 적용합니다. AMF의 도포 후, 원심 분리기 2273 XG (4 입출력 C) 및 측정법을 사용하여 주위 매체 마이크로 겔로부터 방출 TR-BSA의 양을 정량화하는 상등액을 수집하고, 20 분 동안 샘플 튜브. 텍사스 레드의 여기 및 방출 파장은 각각 584 nm의 612 나노 미터이다.
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Representative Results
프로토콜이 정확하게 수행 될 때, 제조 된 미크로 겔은 20 μm의 범위에 5 ㎛의 사이 (도 1B와 C)이 직경 잘 특성화 구형 콜로이드 형태 산성을 나타내는 것이다. 형광 MNPS 또는 형광 BSA 중 하나는 MNPS이나 약물 (이 연구에서 BSA)이 제대로 마이크로 겔 (그림 1D) 내에서 캡슐화되는지 여부를 확인하는 데 사용할 수 있습니다. 제작 된 마이크로 겔은 안정하고 콜라겐 분해 효소를 포함하는 제제의 부재하에 최대 4 주 동안 4 ℃로 저장 될 수있다. 젤라틴 마이크로 겔있는 p의 결합 (NIPAM- 공동 -AAm)는 22 O를 C 42 O C에서 미디어의 온도의 증가는 deswelling 초래하는 온도 따라 부피 변화 (그림 2A)를 전시 할 수 있습니다 ~ 40 % P (NIPAM- -AAm CO)를 포함 젤라틴 마이크로 겔의볼륨에서, p없이 젤라틴 마이크로 겔 만 ~ 10 %의 체적 변화에 대비 (도 2B) (NIPAM-는 -AAm 공동). 젤라틴 / P의 deswelling의 정도 (NIPAM-가 -AAm 공동) 마이크로 겔은 젤라틴 매트릭스의 가교도의 기능 및 P의 농도 (NIPAM-가 -AAm 공동)로 조정될 수있다 8.
MNPS가 제대로 젤라틴 / P (NIPAM-CO-AAM) 마이크로 겔에 혼입하는 경우, 마이크로 겔뿐만 아니라 용액 온도의 상승을 유발할 수 적절한 AMF의 응용시 겔 내의 온도 상승을 경험한다. 이 연구에서, 20 kA 미만 / m의 자기장 강도에서 AMF (10 분)의 짧은 노출 애플리케이션은 미디어 10 O C (20 O C 30 입출력 C) (기준 온도의 점진적인 증가의 결과 그림 2C). 마이크로 겔 내의 실제 온도 상승의 b 것이라고 예상마이크로 겔의 매트릭스 주변부의 방열을 방해 할 수 있기 때문에, 미디어에서 관찰 된 것보다 훨씬 더 높은 전자. 페이지를 통합하지 않고 젤라틴 / MNPS의 마이크로 겔의 TR-BSA 자료는 (NIPAM-가 -AAm 공동) 동안 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm)에서 TR-BSA 자료의 범위는 / MNPS는 ~ 35 %로 측정되었다 상당히 낮은에서 ~ 10 % (그림 2D). 따라서, 우리의 결과는 AMF인가에 응답하여 BSA의 출시는 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm)의 deswelling에 의해 유도 된 것을 나타 내기 / MNPS의 마이크로 겔은 페이지의 수축과 관련된 고분자 사슬 (NIPAM-는 -AAm 공동) 마이크로 겔 내에서 (그림 3). 마이크로 겔 deswelling의 범위가 승온하고, P 농도의 범위 (NIPAM- CO -AAm) (8) 모두에 비례하기 때문에, 전략은 1 단계에서 MNPS (24) 또는 P (NIPAM- CO -AAm) (8) 중 양을 증가 프로토콜 섹션에서 증가 릴리스 오 발생할 수 있습니다 AMF 어플리케이션의 주어진 필드 강도 및 주파수 f를 BSA.
젤라틴 하이브리드 마이크로 겔의 그림 1. 준비. (A) 자기 반응 미크로 겔의 제조의 도식 개요. 초상 자성 나노 입자 (MNPS) 및 열 응답 페이지를 통합 자기 응답 미크로 겔의 콜로이드 현탁액 (B) 위상 대비 현미경 이미지 체인 (NIPAM-는 -AAm 공동). 스케일 바는 50 μm의 =. 단일 마이크로 겔의 (C) 미분 간섭 대비 (DIC) 이미지입니다. 스케일 바 = 5 μm의. TR-BSA를 캡슐화 한 마이크로 겔의 (D) 형광 현미경 이미지. 이미지에서 형광 신호는 TR-BSA에서이다. 스케일 바 = 5 μm의.K ">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
젤라틴 하이브리드 마이크로 겔의 그림 2. 열 반응 Deswelling 동작과 BSA 릴리스. (A) (42) 오 C. 22 O를 C에서 온도 상승에 의해 유도 된 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm) 마이크로 겔의 deswelling을 보여주는 대표적인 DIC 이미지 이 수치는 기준에서 수정 된 [8]. 순수한 젤라틴 마이크로 겔 및 P 매립 젤라틴 마이크로 겔의 deswelling 비 (최종 부피 / 초기 볼륨)의 (B)의 비교는 42 O C. 22 O C로부터 온도 증가에 응답 체인 (NIPAM-는 -AAm 공동) 이 수치는 기준에서 수정 된 [8]. (C) 20kA / m 및 FREQU에서 전계 강도에서 AMF 응용 프로그램 중 미디어에서 주위 온도의 변화 ( 2.1 메가 헤르츠의 용지)로. (D) (2.1 MHz에서 20 kA 미만 / m) AMF의 질문에 답변 TR-BSA (%)의 출시를 10 분 동안 응용 프로그램입니다. 미크로 겔에서 TR-BSA 방출의 정도는 22 O C에서 AMF 자극 전에 microgles에서 TR-BSA 총 형광 강도로 AMF 자극 후의 마이크로 겔 용액 미디어, TR-BSA의 형광 강도의 비를 측정하여 정량 하였다 , 분광 광도계를 사용하여 *. P <군 사이에 0.05 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3. 잠재적 인 메커니즘의 개략도 어떤 젤라틴이 / P (NIPAM - 코 - AAM)에 의해 / MNPS 마이크로 젤은 AMF 응용 프로그램에 대한 응답으로 마약을 해제합니다."_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
여기에 설명 된 기술은 자기 열 트리거 약물 방출을위한 나노 입자 마이크로 겔 하이브리드의 사용에 대한 개념 증명을 보여줍니다. 이것은 물리적 genipin 의해 가교 마이크로 입체 젤라틴 네트워크 내 MNPS 및 P (CO NIPAM- -AAm) 쇄 포획함으로써 달성되었다. 자계 응답 플랫폼은 차례로 모델 약물 BSA의 방출을 촉발 원격인가 AMF에 응답하여 마이크로 겔 내에 열을 발생시키기에 충분했다.
MNPS 및 P (NIPAM- 공동 -AAm) 모두를 포함하는 전략 페이지의 부재에 젤라틴 / MNPS의 마이크로 겔의 BSA 자료의 범위 때문에, 젤라틴 마이크로 겔에서 원하는 약물 방출을 달성하기위한 중요한 것 같습니다 (NIPAM- 공동 -AAm)은 AMF 애플리케이션 승온 정도 미크로 겔 유형 모두에서 유사 하였다하더라도, 마이크로 겔 혼입 P (CO NIPAM- -AAm)에서보다 유의하게 낮았다 (그림 2C 및 2D). 우리는 젤라틴 / P (NIPAM- 공동 -AAm) 마이크로 겔의 deswelling 행동이 페이지의 수축 (NIPAM- 공동 -AAm) 온도의 증가에 응답하여 고분자 사슬에 의해 유도되는 것을 보여 주었다; 또한, deswelling 행동에 긍정적 인 마이크로 겔 8에서 약물 방출의 정도와 상관 관계. 함께 찍은,이 MNPS 가열에 의한 페이지의 수축 (NIPAM-가 -AAm 공동) 젤라틴 / P (NIPAM-가 -AAm 공동) / MNPS 미크로 겔의 BSA 릴리스의 주요 원동력이 될 수 있음을 지원합니다.
우리는 이전에 MNPS 고주파 AMF의인가 AMF 강도 및 MNPS (25)의 농도의 크기에 비례하게 MNPS의 표면 온도의 상승을 트리거 할 수 있음을보고 하였다. 이는도 5의 AMF 강도 나타났다 - 30 카를 / m은 MNPS 9,25,26의 표면에 적절한 가열을 유도하기에 충분하다. 약물의 REL 따라서 정도젤라틴 / P (NIPAM-CO-AAM)에서 가속 / MNPS 미크로 겔은 P (NIPAM-CO-AAM)의 양은 가교 시간 MNPS의 양, 및 AMF 파라미터 (필드를 포함 적절히 변경 파라미터가 조정될 수있다 강도, 주파수, 및 노출 기간).
자기 열 감응성 마이크로 겔을 제조하기위한 우리의 프로토콜에서, 가장 중요한 단계는 genipin 용액 젤라틴 겔 입자의 공유 결합 가교이다. 조심 가교 시간과 온도의 제어뿐만 genipin 용액 중의 마이크로 겔의 현탁액의 균질성을 유지하는 등은, 마이크로 겔의 반응성에 영향을 미칠 수있는 바람직한 겔 탄성을 달성하기 위해 요구된다. 가교 후 미 genipin 분자의 제거는 중요한 단계이다.
젤라틴은 낮은 면역 원성 및 8,27 효소 분해와 생체 적합성 것으로 나타났다. 화학적 가교제, genipin은 무독성 인 것으로 간주되었다 <SUP> 28. 따라서, 자기 반응성 적합한 생분해 특성을 나타내는 우리 젤라틴 계 약물 전달 플랫폼은 주문형 약물 담체로서 조직 공학 응용에 유용한 도구를 제공 할 수있다.
그러나 또한 현재 프로토콜 제한이 있음에 유의해야한다. 우선, 유 중수 유화 법에 의해 제조 된 마이크로 겔은 일반적으로 입자 중 약물 및 MNPS 캡슐화에 얼룩이 발생할 수 분산을 나타낸다. 미세 유체이 제한 (29)을 극복 할 수있는 좋은 대안이 될 수 있습니다. 둘째, 현재 약물 전달 시스템은 여전히 LCST (~ 34 ℃)의 비교적 낮은 값과 관련된 그 때문에 온도 특성 deswelling 작은 정도 37 ℃의 신체 온도를 사용해야 한계를 갖는다 폴리에 대한 (NIPAM- 공동 -AAm) 중합체는 본 연구에 사용. LCST가 높은 생 극복 나타낼 수있다 thermoresponsive 중합체의 사용의 문제 30.
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Acknowledgments
이 연구는 패리스 가족 혁신 상 및 MK에 NIH 1R01NR015674-01에 의해 지원되었다. 저자는 전자기 발생기 시스템뿐만 아니라 자신의 기술 자문을 제공하기 위해 호셉 Nayfach (Qteris, Inc의)에 감사드립니다. 저자는 또한 그녀의 기술적 인 조수에 대한 Huan의 연 (LCI 및 화학 물리학 협동 과정, 켄트 주립 대학) 감사합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C |
| Silicone oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | MW = 226.23 |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
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