Summary
Vi presentiamo un metodo facile per fabbricare una piattaforma di rilascio del farmaco a base di gelatina biodegradabili che è magneto-termico sensibile. Ciò è stato ottenuto incorporando nanoparticelle di ossido di ferro superparamagnetiche e poli (N-isopropylacrylamide- co -acrylamide) all'interno di una gelatina sferica micro-rete reticolato da genipina, in combinazione con un sistema di applicazione di campo magnetico alternato.
Abstract
Magneticamente-responsive / biomateriali micro-ingegneria nano che consentono a un strettamente controllato, on-demand somministrazione di farmaci sono stati sviluppati nuovi tipi di dispositivi morbide intelligenti per applicazioni biomediche. Sebbene un certo numero di sistemi di rilascio di farmaci magneticamente rispondenti hanno dimostrato efficacies attraverso sia la prova in vitro di studi concettuali o in applicazioni preclinici in vivo, il loro uso in ambito clinico è ancora limitato dalla loro biocompatibilità e biodegradabilità insufficiente. Inoltre, molte delle piattaforme esistenti si basano su tecniche sofisticate per loro invenzioni. Abbiamo recentemente dimostrato la fabbricazione di biodegradabili, microgel termo-reattivo a base di gelatina intrappolando fisicamente poli (N-isopropylacrylamide- co -acrylamide) catene come componente minore all'interno di una rete di gelatina tridimensionale. In questo studio, presentiamo un metodo facile per fabbricare una piattaforma di rilascio del farmaco biodegradabile che consente a un magneto-thermally innescato rilascio del farmaco. Ciò è stato ottenuto incorporando nanoparticelle di ossido di ferro superparamagnetico e polimeri termo-reattivo in microgel colloidali a base di gelatina, in combinazione con un sistema di applicazione di campo magnetico alternato.
Introduction
Gli stimoli-reattivi sistemi di drug delivery che consentono una consegna di droga strettamente controllato in risposta a stimoli sia endogeni o esogeni (ad es., Temperatura o pH) sono stati ampiamente studiati come nuovi tipi di dispositivi intelligenti morbide per la consegna della droga. Idrogel MicroScale sono stati ampiamente utilizzati come piattaforma di consegna della droga, nel senso che conferiscono profili di rilascio di droga controllabili e sostenibili, nonché chimiche sintonizzabile e le proprietà meccaniche 1-3. In particolare, i microgel colloidali presentano molti vantaggi come veicolo di somministrazione di farmaci per la loro rapida risposta a stimoli esterni e adatto iniettabilità al tessuto locale in una maniera minimamente invasiva 4. Il poli (N-isopropilacrilammide) (pNIPAM) o suoi copolimeri sono state ampiamente adottate nella sintesi microgel termo-responsive mediante innesto pNIPAM con / polimeri biocompatibili biodegradabili compresi gelatina, chitosano, acido alginato, o acido ialuronico 5,6, In cui una caratteristica transizione di fase pNIPAM alla sua temperatura critica più bassa soluzione (LCST) può essere utilizzato come un trigger di rilascio del farmaco 7. Abbiamo recentemente dimostrato una fabbricazione di biodegradabile, Microgel termo-sensibile di gelatina a base incorporando poli (N-isopropylacrylamide- co -acrylamide) [p (NIPAM- co -AAm)] catene come un componente minore all'interno di reti di gelatina tridimensionali 8. Il / p (NIPAM- co -AAm) microgel gelatina esibito una deswelling sintonizzabile all'aumento di temperatura, che positivamente correlata al rilascio di albumina sierica bovina (BSA).
Nel corso degli ultimi anni, ci sono stati aumentando gli sforzi per sviluppare una piattaforma di consegna della droga magneticamente sensibile che può innescare il rilascio di farmaco in un 9,10 di moda on-demand. Il principio di base per la sintesi della piattaforma di drug delivery magneticamente sensibile utilizza la caratteristica di nanoparticelle superparamagnetiche (MNPs) per generare calore quando ricevono una alta frequenza campo magnetico alternato (AMF), che innesca un rilascio del farmaco sensibile alla temperatura. Questo promettente per future applicazioni cliniche in che questo sistema può indirizzare in profondità nel tessuto, permette un non-invasivo e telecomandata rilascio del farmaco e può essere combinato con il trattamento di ipertermia e risonanza magnetica sistema di imaging 10-12. Tali piattaforme includono: (1) le particelle MNPs / pNIPAM ibrido MicroGEL 13-15 e (2) ponteggi idrogel macroscopici che incorporano immobilizzato MNPs 16-18. Le piattaforme MicroGel pNIPAM basate dimostrato una transizione risposta finemente accordabile fase del volume agli stimoli magnetotermici. Tuttavia, ancora si basano su tecniche complesse e sofisticate nella fabbricazione e l'uso di polimeri pNIPAM ad alto contenuto può essere potenzialmente citotossici per le cellule 19, che possono limitare le loro applicazioni in vivo. I ponteggi macroscopiche esibiscono un parentely lenta risposta a stimoli esterni e richiedono un trapianto chirurgico invasivo rispetto a microgel colloidali.
L'emulsione acqua-in-olio è stato il metodo standard per la produzione di submillimetrica o gel di dimensioni micrometriche particelle 20. All'interfaccia acqua-olio dell'emulsione, Microgel particelle costituisce una forma sferica dovuta alla minimizzazione dell'energia di superficie della gocciolina di acqua sotto la forza di taglio meccanica. Questo metodo permette la produzione di una grande quantità di goccioline acquose gel sferiche in una semplice procedura di fabbricazione ed è stato adottato con successo per la fabbricazione microgel a base di gelatina per applicazioni drug delivery 21-23.
Qui, vi presentiamo un metodo facile per sintetizzare un magnetothermally reattivo microgel a base di gelatina per l'applicazione somministrazione di farmaci utilizzando il metodo di emulsione acqua in olio. Questo è stato ottenuto incorporando fisicamente MNPs ossido di ferro e p (NIPAM- co -AAm) catene come componente minore all'interno di una rete di gelatina microscala sferica che è covalentemente reticolata da un genipina reticolante di derivazione naturale, in combinazione con un alta frequenza alternata magnetico sistema di applicazione di campo (AMF).
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Protocol
Nota: Il processo generale di fabbricazione magnetici microgel gelatina campo-reattivo è illustrato nella Figura 1A.
1. Preparazione soluzioni e sospensioni
- Preparare una genipina reticolante (1% w / v) soluzione sciogliendo 20 mg di genipina in 2 ml di tampone fosfato salino (PBS 1x; pH 7,4). Vortex la soluzione e mettere in un 50 ° C bagnomaria per 2 ore per sciogliere completamente la soluzione.
- Preparare una soluzione di tensioattivo sciogliendo 20 mg di poli (glicole etilenico) -poly (glicole propilenico) -poly (glicole etilenico) (M w = 2.900 Da, denominato L64) in 200 ml di PBS per essere alla concentrazione di 100 ppm.
- Preparare un 15% (w / v) soluzione di gelatina sciogliendo 64,5 mg di gelatina in 0,43 ml di PBS. Vortex la soluzione e posizionarlo su bagnomaria a 37 ° C fino a raggiungere una fase sol, dove la soluzione diventa fluidico. Poi, vortice la soluzione di gelatina 2 - 3 volte a garantire esimoe l'omogeneità del campione.
- Preparazione di p (NIPAM- co -AAm) / soluzione MNPs con un modello di droga (BSA):
- Disperse 10,75 mg di idrofila MNPs in 0,43 ml di PBS e quindi sciogliere 12,9 mg di p (NIPAM- co -AAm) nella sospensione MNP per rendere la concentrazione del 3% (w / v). L'aumento della concentrazione di p (NIPAM- co -AAm) può essere utilizzato per ottenere un aumento comportamento deswelling di microgel.
- Utilizzare Texas-Red coniugato albumina sierica bovina (TR-BSA; M w ~ 66 kDa) come modello di droga. Sciogliere 0,5 mg di TR-BSA nella miscela di p (NIPAM- co -AAm) / MNPs.
- Preparare miscele di gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / / soluzione BSA MNPs (0,86 ml) aggiungendo miscela di p (NIPAM- co -AAm) / MNPs (0,43 ml) nella soluzione di gelatina (0,43 ml) e poi accuratamente vortice loro di fare una miscela omogenea. Così, le concentrazioni di polimeri e MNP diventano metà delle concentrazioni iniziali della miscela finale.
- Versare 15 ml di olio di silicone [polidimetilsilossano (viscosità 350 cSt)] in un becher pulito e sterile.
- Aggiungere immediatamente le miscele acquose pre-preparati di gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / / soluzione BSA MNPs (0,86 ml) nel olio di silicone ed emulsionare la miscela acquosa nella fase oleosa mescolando con una barra di agitazione magnetica a 900 rpm a 30 ° C per 30 min.
3. gelificazione e trasferimento di micro-gocce di una soluzione acquosa
- Trasferire l'emulsione (~ 16 ml) dal bicchiere in una provetta da 50 ml.
- Raffreddare la provetta per 10 min a 4 ° C per gelificazione dei micro-goccioline di olio.
- Riempire il tubo con la soluzione preparata L64 (a 4 ° C) fino a 50 ml e agitare vigorosamente la provetta. Può essere possibile che una porzione di L64 tensioattivi sarebbe nei microgel.
- Centrifugare la provetta per 20 min a 2300 xga 4 ° C.
- Regularly controllare la presenza del pellet di particelle di gel sul lato del tubo. Se le particelle non si vedono, centrifugare per altri 20 minuti alla stessa velocità e la temperatura. Avanti a rimuovere con attenzione il surnatante senza disturbare il pellet formata sulla parete interna del tubo.
- Ripetere i punti (3,3) a (3,5) ancora una volta. Ogni volta, trasferire il campione in una nuova provetta per evitare l'inclusione di eventuali goccioline di olio in sospensione Microgel. Dopo questo passo, assicurano che i tensioattivi o goccioline di olio non sono presenti nella sospensione del campione. Tuttavia, le fasi di separazione ripetute possono portare alla perdita di materiali iniziali.
4. covalente reticolazione del microgel
- Aggiungere 2 ml di soluzione genipina (preparata nella sezione 1) al pellet di particelle di gel e mescolare bene nel vortex la soluzione.
- Trasferire rapidamente il tubo della sospensione a bagnomaria a 23 ° C per iniziare una reazione di reticolazione covalente durante una des(es., 5 - 120 min) tempo di reticolazione ired.
- Dopo la reticolazione, rimuovere immediatamente eventuali reticolanti eccessivi scartando la soluzione genipina, risospendere le microgel in PBS, e centrifugazione del tubo per 20 minuti a 2300 xg (4 ° C). Se necessario, cautamente si rompono formata pellet con un puntale. Questa fase di lavaggio può essere ripetuto fino a 3 volte se il genipina è ancora presente nella soluzione.
- Eliminare il supernatante e risospendere le microgel in PBS ad una densità desiderata (ad es., 5 × 10 6 microgel / ml) contando il numero con un emocitometro.
- Per osservazioni microscopiche, caricare la sospensione Microgel nello spazio tra un vetrino e coprioggetto e sigillare il confine del vetrino con resina epossidica.
5. Applicazione di campo magnetico alternato per innescare Drug uscita
- Posizionare il tubo con concentrazione desiderata di microgel in mezzi acquosi inla camera di bobine magnetiche. Se necessario, inserire una sonda di temperatura in fibra ottica nel tubo per monitorare il cambiamento della temperatura del supporto durante l'applicazione del AMF.
- Applicare alta frequenza (> 100 kHz) AMF ad una intensità di campo definito (> 5 kA / m) e per una durata specificata. A seguito dell'applicazione del AMF, centrifugare la provetta per 20 minuti a 2.273 xg (4 ° C) e raccogliere il surnatante per quantificare la quantità di TR-BSA rilasciato dalla microgel ai media circostanti con spettrofotometria. Le lunghezze d'onda di eccitazione ed emissione per Texas Red sono 584 nm e 612 nm, rispettivamente.
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Representative Results
Quando il protocollo è eseguita correttamente, i microgel fabbricati devono mostrare una morfologia sferica ben caratterizzato e disperdibilità colloidale con diametri nel campo tra 5 micron a 20 micron (Figura 1B e C). Sia MNPs fluorescenti o BSA fluorescente può essere utilizzata per confermare se MNPs o droghe (BSA in questo studio) sono correttamente incapsulati all'interno del Microgel (Figura 1D). I microgel prefabbricati possono essere stabile e conservato a 4 ° C per 4 settimane in assenza di agenti degradanti enzimaticamente compreso collagenasi. L'incorporazione di p (NIPAM- co -AAm) nel microgel di gelatina consente di esporre una temperatura cambiamento di volume dipendente (Figura 2A), in cui l'aumento della temperatura media da 22 ° C a 42 ° C ha portato alla deswelling di microgel gelatina che incorporano p (NIPAM- co -AAm) da ~ 40%volume, in contrasto ai cambiamenti volume solo ~ 10% per la gelatina microgel senza p (NIPAM- co -AAm) (Figura 2B). L'entità della deswelling della gelatina / p (NIPAM- co -AAm) microgel possono essere sintonizzati come funzioni del grado di reticolazione della matrice di gelatina e la concentrazione di p (NIPAM- co -AAm) 8.
Se MNPs siano correttamente incorporati nella gelatina / p (NIPAM-co-AAm) microgel, la Microgel dovrebbe verificarsi un aumento della temperatura all'interno del gel dall'applicazione di un AMF appropriata, che può indurre un aumento della temperatura della soluzione pure. In questo studio, l'applicazione di una breve esposizione di AMF (10 min) a una intensità del campo magnetico di 20 kA / m causato aumenti graduali di temperatura da 10 ° C (da 20 ° C a 30 ° C) nel supporto ( Figura 2C). Si prevede che l'aumento della temperatura reale all'interno del microgel sarebbe be molto superiore a quella osservata nei media, in quanto la matrice del microgel può ostacolare la dissipazione del calore alla zona circostante. L'entità del TR-BSA rilascio dalla gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / MNPs è stata misurata per essere ~ 35%, mentre il rilascio TR-BSA da gelatina / MNPs Microgel senza incorporare p (NIPAM- co -AAm) è stato significativamente basso al ~ 10% (Figura 2D). Così, i nostri risultati indicano che il rilascio di BSA in risposta all'applicazione AMF è stata indotta dal deswelling di gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / MNPs microgel, associato con la contrazione di p (NIPAM- co -AAm) catene polimeriche all'interno del Microgel (Figura 3). Poiché il grado di microgel deswelling è proporzionale alla misura sia di aumento della temperatura e della concentrazione di p (NIPAM- co -AAm) 8, una strategia per aumentare o quantità di MNPs 24 o p (NIPAM- co -AAm) 8 nel passaggio 1 nella sezione del protocollo può comportare un aumento o di rilascio f BSA ad una data intensità di campo e la frequenza di applicazione AMF.
Figura 1. Preparazione di gelatina microgel ibridi. (A) Schema della fabbricazione di microgel magneticamente sensibili. (B) contrasto di fase immagine al microscopio di una sospensione colloidale di microgel magneto-sensibile che incorporano nanoparticelle superparamagnetiche (MNPS) e termo-sensibile p (NIPAM- co -AAm) catene. Barra di scala = 50 micron. (C) Differenziale contrasto interferenziale (DIC) immagine di una singola Microgel. Barra di scala = 5 micron. (D) Fluorescenza immagine microscopica del singolo Microgel incapsulare TR-BSA. I segnali di fluorescenza nell'immagine sono da TR-BSA. Barra di scala = 5 micron.k "> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2. comportamento termo-sensibile Deswelling e BSA uscita dalla gelatina microgel Hybrid. (A) immagini Rappresentante DIC mostrano la deswelling di gelatina / p (NIPAM- co -AAm) Microgel indotta da aumento di temperatura da 22 ° C a 42 ° C. Questo dato è stato modificato dal riferimento [8]. (B) Il confronto del rapporto deswelling (volume finale / volume iniziale) dei microgel gelatina puri e le microgel gelatina incorporamento p (NIPAM- co -AAm) catene in risposta ad aumento della temperatura da 22 ° C a 42 ° C. Questo dato è stato modificato dal riferimento [8]. (C) Le variazioni di temperatura ambiente in media durante l'applicazione AMF (a intensità di campo di 20kA / m ed a Frequ renza di 2.1 MHz). (D) Il rilascio di TR-BSA (%) in risposta a AMF (20 kA / m a 2,1 MHz) applicazione per 10 min. Il grado di TR-BSA rilascio dalla microgel stato quantificato misurando il rapporto di intensità di fluorescenza di TR-BSA, nei mezzi di soluzione microgel dopo stimolo AMF, l'intensità di fluorescenza totale di TR-BSA all'interno microgles prima stimolo AMF a 22 o C , utilizzando uno spettrofotometro *:. p <0.05 tra i gruppi Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 3. una rappresentazione schematica del meccanismo potenziale che Gelatina / p (NIPAM-co-AAm) / MNPs Microgel stampa farmaci in risposta alla domanda AMF."_blank"> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
La tecnologia qui descritta illustra un prototipo sull'uso di ibridi nanoparticelle Microgel per magneto-termico innescata rilascio del farmaco. Questo è stato ottenuto intrappolando fisicamente catene MNPs e P (NIPAM- co -AAm) all'interno di una rete di microscala gelatina tridimensionale reticolato per genipina. La piattaforma di campo-responsive magnetico era sufficiente a generare calore all'interno del Microgel in risposta ad una AMF applicata remoto, che a sua volta innescato il rilascio di un farmaco modello, BSA.
Una strategia per incorporare sia MNPs e p (NIPAM- co -AAm) sembra essere critica per ottenere un rilascio del farmaco desiderato dal Microgel gelatina, poiché il grado di BSA rilascio dalla gelatina / MNPs Microgel in assenza di p (co NIPAM- -AAm) era significativamente inferiore a quello dal Microgel incorporando p (NIPAM- co -AAm), anche se il grado di aumento della temperatura di applicazione AMF erano simili in entrambi i tipi di microgel (Figura 2C e 2D). Abbiamo dimostrato che il comportamento deswelling di gelatina / p (NIPAM- co -AAm) microgel è indotta dalla contrazione di p (NIPAM- co -AAm) catene polimeriche in risposta ad un aumento della temperatura; Inoltre, il comportamento deswelling correla positivamente con il grado di rilascio del farmaco dal Microgel 8. Nel loro insieme, questo sostiene che il ritiro di p (NIPAM- co -AAm) a causa di riscaldamento MNPs può essere la forza motrice principale per il rilascio BSA da gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / microgel MNPs.
Abbiamo precedentemente riportato che l'applicazione di un AMF alta frequenza per MNPs potrebbe innescare aumento della temperatura sulla superficie di MNPs in un modo che è proporzionale alla grandezza della forza e concentrazioni di MNPs 25 AMF. E 'stato dimostrato che la forza AMF su 5 - 30 kA / m è sufficiente ad indurre un riscaldamento adeguato sulla superficie MNPs 9,25,26. Pertanto, l'entità del rel drogala facilità da gelatina / p (NIPAM-co-AAm) / MNPs Microgel può essere regolato opportunamente modifica dei parametri, tra cui la quantità di p (NIPAM-co-AAm), tempo di reticolazione, la quantità di MNPs, e parametri di AMF (campo intensità, frequenza e durata dell'esposizione).
Nel nostro protocollo per fabbricare microgel magneto-termosensibile, la fase più critica è la reticolazione covalente di particelle di gel gelatina in soluzione genipina. Il controllo attento del tempo di reticolazione e della temperatura, oltre a mantenere l'omogeneità della sospensione Microgel nella soluzione genipina, è necessario per ottenere elasticità gel desiderato, che può influenzare la responsività Microgel. Dopo la reticolazione, la rimozione di molecole genipina reagiti è anche un passo importante.
La gelatina ha dimostrato di essere biocompatibile con bassa immunogenicità e enzimaticamente degradabile 8,27. Il reticolante chimico, genipina, è stato considerato non tossico <sup> 28. Quindi, la nostra piattaforma di consegna della droga a base di gelatina esibire caratteristiche di responsività magnetico e biodegradabilità adatto può offrire un utile strumento per l'applicazione ingegneria tissutale come un vettore di droga on-demand.
Tuttavia va anche osservato che l'attuale protocollo ha dei limiti. Innanzitutto, le microgel realizzati con il procedimento emulsione acqua-in-olio generalmente presentano una polidispersità, che può causare eterogeneità incapsulamento di farmaci e MNPs tra le particelle. Microfluidica può essere una buona alternativa per superare questa limitazione 29. In secondo luogo, il sistema di drug delivery attuale ha ancora una limitazione che deve essere utilizzato ad una temperatura corporea di 37 ° C a causa di un piccolo grado di deswelling caratteristico della temperatura, associato a un valore relativamente basso di LCST (~ 34 C) per poli (NIPAM- co -AAm) polimero utilizzato in questo studio. L'uso di polimero thermoresponsive che può esibire un LCST superiore può superare this tema 30.
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Acknowledgments
Questo studio è stato sostenuto da Innovation Award Farris famiglia e NIH 1R01NR015674-01 di MK. Gli autori ringraziano Josep Nayfach (Qteris, Inc) per la fornitura di un sistema generatore elettromagnetico così come la sua consulenza tecnica. Gli autori ringraziano anche Huan Yan (LCI & Chemical programma interdisciplinare Fisica, Kent State University) per i suoi assistenti tecnici.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C |
| Silicone oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | MW = 226.23 |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
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