Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Bioengineering
Click here for the English version

Bioengineering

Wisselend magneetveld-Responsive Hybrid Gelatine Microgels voor Controlled Drug release

Published: February 13, 2016 doi: 10.3791/53680
Automatic Translation
*1,2, *1, *1, 1, 2,3, 1
1Department of Biological Sciences, Kent State University, 2Liquid Crystal Institute, Kent State University, 3Chemical Physics Interdisciplinary Program, Kent State University
* These authors contributed equally

Summary

We presenteren een gemakkelijke methode om een ​​biologisch afbreekbare op gelatinebasis geneesmiddelafgifte platform dat magneto-thermisch gevoelige fabriceren. Dit werd bereikt door superparamagnetische ijzeroxide nanodeeltjes en poly (N-isopropylacrylamide- co-acrylamide) in een bolvormig gelatine micro-netwerk verknoopt door genipin, samen met een wisselend magnetisch veld aanbrengsysteem.

Abstract

Magnetisch reagerende nano / micro-engineered biomaterialen die een strak gecontroleerde, on-demand drug delivery in staat zijn ontwikkeld als nieuwe vormen van slimme zachte apparaten voor biomedische toepassingen. Hoewel een aantal magnetisch reagerende geneesmiddelafgiftesystemen efficacies zowel via in vitro proof of concept studies en in vivo preklinische toepassingen gebleken, is het gebruik ervan in een klinische context nog steeds beperkt door hun ontoereikende biocompatibiliteit of biologische afbreekbaarheid. Bovendien zijn veel van andere perrons afhankelijk geavanceerde technieken voor hun constructies. We hebben onlangs aangetoond dat de vervaardiging van biologisch afbreekbare, gelatine gebaseerde warmte reagerende microgel door het fysisch invangen van poly (N-isopropylacrylamide- co acrylamide) ketens als een ondergeschikte component in een driedimensionaal gelatinenetwerk. In deze studie presenteren we een gemakkelijke methode om een ​​biologisch afbreekbare geneesmiddelafgifte platform waarmee een magneto-t fabricerenhermally geactiveerd drug release. Dit werd bereikt door superparamagnetische ijzeroxide nanodeeltjes en warmte reagerende polymeren op gelatine gebaseerde colloïdale microgels, in combinatie met een alternerend magneetveld aanbrengsysteem.

Introduction

Stimuli-responsieve drug delivery systemen die een strak gecontroleerde afgifte van geneesmiddelen in reactie op ofwel endogene of exogene stimuli in te schakelen (bijv., Temperatuur of pH) zijn uitgebreid onderzocht als nieuwe vormen van slimme zachte apparaten voor drug delivery. Microschaal hydrogels zijn op grote schaal gebruikt als een drug delivery platform dat ze verlenen beheersbaar en duurzame drug afgifteprofielen evenals afstembare chemische en mechanische eigenschappen 1-3. Met name de colloïdale microgels vertonen vele voordelen als drager voor geneesmiddelafgifte vanwege hun snelle respons op externe stimuli en geschikt injecteerbaar lokale weefsel in een minimaal invasieve wijze 4. De poly (N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) of zijn copolymeren zijn algemeen het synthetiseren warmte reagerende microgels vastgesteld door enten pNIPAM met biologisch afbreekbare / biologisch verenigbare polymeren, gelatine, chitosan, alginaat zuur of hyaluronzuur 5,6Waarbij een faseovergang kenmerkend pNIPAM aan zijn onderste kritische oplostemperatuur (LCST) kan worden gebruikt als een trigger van geneesmiddelafgifte 7. We hebben recent een fabricage van biologisch afbreekbare, gelatine gebaseerde warmte reagerende microgel door het opnemen van poly (N-isopropylacrylamide- co-acrylamide) [p (NIPAM- co -AAm)] ketens als een ondergeschikte component in driedimensionale netwerken 8 gelatine. De gelatine / p (NIPAM- co -AAm) microgel vertoonde een afstembare ontzwelling aan temperatuurstijging, die positief gecorreleerd met de afgifte van runderserumalbumine (BSA).

Gedurende de laatste paar jaar zijn er toegenomen inspanningen om een magnetisch responsieve drug delivery platform dat de afgifte van geneesmiddel kan leiden in een on-demand mode 9,10 ontwikkelen. Uitgangspunt voor de synthese van magnetisch reagerende medicijnafgifteplatform gebruikt de eigenschap van superparamagnetische nanodeeltjes (MNP's) warm worden wanneer zij een hoogfrequent magnetisch wisselveld (AMF), die een temperatuurgevoelig geneesmiddelafgifte triggers ontvangen. Dit houdt belofte voor toekomstige klinische toepassingen omdat dit systeem diep kan richten in het weefsel, zodat een niet-invasieve en op afstand gecontroleerde geneesmiddelafgifte en kan worden gecombineerd met hyperthermie behandeling en magnetische resonantie beeldvormend systeem 10-12. Dergelijke platforms zijn onder meer: ​​(1) MNP / pNIPAM hybride microgeldeeltjes 13-15 en (2) macroscopische hydrogel steigers incorporeren geïmmobiliseerd MNP 16-18. De pNIPAM gebaseerde platforms microgel toonde een fijn afstembare volume faseovergang reactiviteit op magneto-thermische stimuli. Evenwel nog houden met ingewikkelde en geavanceerde technieken in de fabricage en het gebruik van pNIPAM polymeren met een hoog gehalte kan mogelijk zijn cytotoxisch voor cellen 19, die hun in vivo toepassingen beperken. De macroscopische steigers vertonen een relatievely trage reactie op externe prikkels en vereisen een invasieve chirurgische transplantatie ten opzichte van colloïdaal microgels.

De water-in-olie-emulgering heeft de standaardmethode voor de productie submillimeter of micrometer-geldeeltjes 20 geweest. Aan het water-olie grensvlak van de emulsie, microgeldeeltje vormt een bolvorm door de minimalisering van de oppervlakte-energie van de waterdruppel onder mechanisch dwarskracht. Deze werkwijze maakt de productie van een grote hoeveelheid waterige gel bolvormige druppels in een eenvoudige fabricage procedure en met succes voor het fabriceren van op gelatine gebaseerde microgels medicijnafgifte systemen toepassingen 21-23 aangenomen.

Hier presenteren we een gemakkelijke methode om een ​​magnetothermally responsieve gelatine gebaseerde microgels voor geneesmiddelafgifte toepassing synthetiseren door gebruik van de water-in-olie emulgeermethode. Dit werd bereikt door het fysiek opnemen van ijzeroxide MNP's en p (NIPAM- co -AAm) ketens als een ondergeschikte component in een bolvormig microschaal gelatinenetwerk dat covalent is verknoopt door een natuurlijk verkregen verknopingsmiddel genipin, in combinatie met een hoogfrequent magnetisch wisselveld (AMF) aanbrengsysteem.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Opmerking: Het totale proces van vervaardigen magneetveld reagerende gelatine microgels is geïllustreerd in figuur 1A.

1. Voorbereiding van oplossingen en suspensies

  1. Bereid een crosslinker genipin (1% w / v) oplossing door het oplossen van 20 mg genipin in 2 ml fosfaat gebufferde zoutoplossing (1x PBS, pH 7,4). Vortex de oplossing en plaats in een 50 ° C waterbad gedurende 2 uur om volledig de oplossing op te lossen.
  2. Bereid een oplossing van oppervlakteactieve stof door het oplossen van 20 mg van poly (ethyleenglycol) -poly (propyleenglycol) poly (ethyleenglycol) (Mw = 2900 Da, aangeduid als L64) in 200 ml PBS te zijn bij een concentratie van 100 ppm.
  3. Bereid een 15% (w / v) gelatine-oplossing door het oplossen van 64,5 mg gelatine in 0,43 ml PBS. Vortex de oplossing en plaats het op een waterbad bij 37 ° C totdat een sol fase, waarbij de vloeibare oplossing wordt bereikt. Vervolgens worden geschud gelatineoplossing 2-3 keer te verzekeren the homogeniteit.
  4. Bereiding van p (NIPAM- co -AAm) / MNP's oplossing met een modelgeneesmiddel (BSA):
    1. Disperse 10,75 mg hydrofiele MNP's in 0,43 ml PBS en los vervolgens 12,9 mg p (NIPAM- co -AAm) in MNP suspensie om de concentratie te maken bij 3% (w / v). De verhoogde concentratie van p (NIPAM- co -AAm) kan worden gebruikt om een verhoogde ontzwelling gedrag van microgels bereiken.
    2. Gebruik Texas-rood geconjugeerde runderserumalbumine (BSA-TR; M w ~ 66 kDa) als een modelgeneesmiddel. Los op 0,5 mg TR-BSA in het mengsel van p (NIPAM- co -AAm) / MNP's.
  5. Bereid mengsels van gelatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP / BSA-oplossing (0,86 ml) door toevoeging van mengsel van p (NIPAM- co -AAm) / MNP's (0,43 ml) in de gelatineoplossing (0,43 ml) en vervolgens grondig vortex ze een homogeen mengsel te maken. Zo is de concentratie van polymeren en MNP wordt de helft van de oorspronkelijke concentraties in het uiteindelijke mengsel.

  1. Giet 15 ml siliconenolie [polydimethylsiloxaan (viscositeit 350 cSt)] in een schone en steriele beker.
  2. Meteen bij het ​​vooraf bereide waterige mengsels van gelatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP / BSA-oplossing (0,86 ml) in de siliconenolie en emulgeren het waterige mengsel in de oliefase door roeren met een magnetische roerstaaf 900 rpm bij 30 ° C gedurende 30 minuten.

3. gelering en de overdracht van micro-druppeltjes aan een waterige oplossing

  1. Breng de emulsie (~ 16 ml) in een bekerglas van 50 ml buis.
  2. Koel de buis gedurende 10 minuten bij 4 ° C voor gelering van de microdruppels in de olie.
  3. Vul de buis met de voorbereide L64-oplossing (bij 4 ° C) tot 50 ml en schud de buis. Het is mogelijk dat een deel van L64 oppervlakteactieve binnen de microgels zou zijn.
  4. Centrifugeer de buis gedurende 20 minuten bij 2300 xg bij 4 ° C
  5. Regularly controleren op de aanwezigheid van de pellet geldeeltjes aan de zijde van de buis. Wanneer de deeltjes niet worden gezien, centrifugeer 20 minuten bij een gelijke snelheid en temperatuur. Overgaan tot supernatant voorzichtig verwijderen zonder de pellet gevormd op de binnenwand van de buis te verstoren.
  6. Herhaal stap (3.3) tot (3.5) eens te meer. Telkens overbrengen van het monster naar een nieuwe buis aan het opnemen van een oliedruppeltjes in de microgel suspensie voorkomen. Na deze stap, controleert oppervlakteactieve stoffen of oliedruppeltjes niet aanwezig in het monster suspensie. Echter kan herhaalde scheidingsstappen leiden tot verlies uitgangsstoffen.

4. Covalente verknoping van de Microgels

  1. Voeg 2 ml genipin oplossing (bereid in paragraaf 1) aan de pellet geldeeltjes en goed mengen door vortexen de oplossing.
  2. Zo snel mogelijk de buis van de suspensie in een waterbad bij 23 o C een covalente verknopingsreactie initiëren tijdens des(bijv., 5-120 min) IRED verknopen van de tijd.
  3. Na verknoping, onmiddellijk buitensporige crosslinkers verwijderen Werp het genipin oplossing resuspenderen de microgels in PBS, centrifugeren en de buis gedurende 20 minuten bij 2300 xg (4 ° C). Indien nodig, voorzichtig uit elkaar breken gevormd pellet met een pipet tip. Deze wasstap kan herhaald worden 3 keer als de genipin wordt nog in de oplossing.
  4. Verwijder het supernatant en resuspendeer de microgelen in PBS bij een gewenste dichtheid (bijv., 5 x 10 6 microgels / ml) aan het aantal met een hemocytometer.
  5. Voor microscopische waarnemingen, laadt de microgel schorsing in de ruimte tussen een dia glas en een cover slip en sluit de grens van het deksel slip met epoxy hars.

5. Toepassing van wisselend magneetveld voor het activeren van geneesmiddelafgifte

  1. De buis met de gewenste concentratie van microgels in waterige media inde kamer van magnetische spoelen. Indien nodig steekt een vezeloptische temperatuursonde in de buis temperatuurveranderingen van de media controleren tijdens het aanbrengen van AMF.
  2. Toepassen hoge frequentie (> 100 kHz) AMF bij een bepaalde veldsterkte (> 5 kA / m) en een bepaalde tijd. Na het aanbrengen van AMF gecentrifugeerd monsterbuis gedurende 20 minuten bij 2273 xg (4 ° C) en verzamel de bovenstaande vloeistof om de hoeveelheid TR-BSA afgegeven uit microgel naar de omringende media met behulp van spectrofotometrie te kwantificeren. De excitatie en emissie golflengten Texas Rood zijn 584 nm en 612 nm, respectievelijk.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Wanneer het protocol correct uitgevoerd, moet de gefabriceerde microgelen een goed gekarakteriseerd bolvormige morfologie en colloïdale dispersie met een diameter bezitten in het bereik van 5 urn tot 20 urn (Figuur 1B en C). MNP's hetzij fluorescerende of fluorescerend BSA kan worden gebruikt om te bevestigen of MNP's of geneesmiddelen (BSA in deze studie) correct zijn ingekapseld in de microgel (figuur 1D). De gefabriceerde microgels kunnen stabiel en opgeslagen bij 4 ° C gedurende maximaal 4 weken bij afwezigheid van elke enzymatisch afbrekende middelen waaronder collagenase zijn. De opname van p (NIPAM- co -AAm) in de gelatine microgel mogelijk maakt om een temperatuurafhankelijke volumeverandering (Figuur 2A), waarbij de temperatuurstijging van de inhoud van 22 ° C tot 42 ° C resulteerde in de ontzwelling vertonen gelatine microgels waarin p (NIPAM- co -AAm) van ~ 40%volume, in tegenstelling tot slechts ~ 10% volumeverandering voor gelatine microgel zonder p (NIPAM- co -AAm) (figuur 2B). De mate van ontzwelling van de gelatine / p (NIPAM- co -AAm) microgels kunnen worden afgestemd als functies van de verknopingsgraad van de gelatine matrix en de concentratie van p (NIPAM- co -AAm) 8.

Als MNP's goed in de gelatine / p (NIPAM-co-AAm) microgel opgenomen, dient de microgel een temperatuurverhoging in de gel bij het uitoefenen van een geschikte AMF, een stijging van de temperatuur van de oplossing en kunnen induceren ervaren. In deze studie, de toepassing van een korte blootstelling van AMF (10 min) bij een magnetische veldsterkte van 20 kA / m resulteerde in een geleidelijke toename van de temperatuur met 10 ° C (van 20 ° C tot 30 ° C) in de media ( figuur 2C). Verwacht wordt dat de werkelijke temperatuurstijging binnen de microgel zou be veel hoger dan die waargenomen in de media, aangezien de matrix van de microgel warmteafvoer naar de omgeving kunnen belemmeren. De mate van TR-BSA afgifte gelatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP's werd gemeten als zijnde ~ 35%, terwijl de TR-BSA afgifte gelatine / MNP microgel zonder rekening te p (NIPAM- co -AAm) was beduidend laag bij ~ 10% (figuur 2D). Aldus geven de resultaten aan dat de afgifte van BSA als reactie op AMF verzoek werd geïnduceerd door de ontzwelling gelatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP microgel, geassocieerd met de krimp van p (NIPAM- -AAm co) polymeerketens binnen de microgel (figuur 3). Aangezien de omvang van microgel ontzwelling is evenredig met zowel de mate van toename en concentratie van p temperatuur (NIPAM- co -AAm) 8, een strategie hetzij hoeveelheid MNP's 24 of p (NIPAM- co -AAm) 8 in stap 1 te vergroten in het gedeelte protocol kan resulteren in verhoogde afgifte o f BSA bij een bepaalde veldsterkte en frequentie van AMF toepassing.

Figuur 1
Figuur 1. Bereiding van gelatine Hybrid Microgels. (A) Schematische weergave van de vervaardiging van magnetisch responsieve microgels. (B) Fase contrast microscopische beeld van een colloïdale suspensie van magneto-responsieve microgels waarin superparamagnetische nanodeeltjes (MNP) en thermo-responsieve p (NIPAM- co -AAm) ketens. Schaal bar = 50 micrometer. (C) Differentieel interferentie contrast (DIC) beeld van een enkele microgel. Schaal bar = 5 micrometer. (D) Fluorescentiemicroscopische beeld van de enkelvoudige microgel inkapselen TR-BSA. De fluorescentie signalen in het beeld zijn van TR-BSA. Schaal bar = 5 micrometer.k "> Klik hier om een ​​grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 2
Figuur 2. Thermo-responsieve ontzwelling Gedrag en BSA release van Gelatine Hybrid Microgels. (A) Vertegenwoordiger DIC beelden die de ontzwelling gelatine / p (NIPAM- co -AAm) microgel veroorzaakt door toename van de temperatuur van 22 o C tot 42 o C. Dit cijfer is gewijzigd ten opzichte van referentie [8]. (B) Vergelijking van de ontzwelling verhouding (eindvolume / beginvolume) van het zuivere gelatine microgels en gelatine microgels inbedden p (NIPAM- co -AAm) ketens in responsie op temperatuurtoename van 22 ° C tot 42 o C. Dit cijfer is gewijzigd ten opzichte van referentie [8]. (C) Veranderingen in de omgevingstemperatuur in de media tijdens de AMF toepassing (bij veldsterkte van 20kA / m en FREQU rantie van 2,1 MHz). (D) De afgifte van TR-BSA (%) in reactie op AMF (20 kA / m bij 2,1 MHz) aanvraag voor 10 min. De mate van TR-BSA afgifte van microgels werd gekwantificeerd door meting van de verhouding van fluorescentie-intensiteit van TR-BSA, in de media van microgels oplossing na AMF stimulus aan totale fluorescentie-intensiteit van TR-BSA in microgles voor AMF prikkel bij 22 o C , met behulp van een spectrofotometer *:. p <0,05 tussen groepen klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figuur 3
Figuur 3. Een schematische weergave van de potentiële mechanisme waardoor Gelatine / p (NIPAM-co-AAm) / MNP Microgel Releases Drugs in reactie op AMF Application."_blank"> Klik hier om een ​​grotere versie van deze figuur te bekijken.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

De hier beschreven techniek toont een proof of concept voor het gebruik van nanodeeltjes microgel-hybriden voor magneto-thermisch getriggerde geneesmiddelafgifte. Dit werd bereikt door fysisch invangen MNP's en p (NIPAM- co -AAm) ketens op microschaal driedimensionale gelatinenetwerk verknoopt door genipin. Het magneetveld reagerende platform volstond om warmte in de microgel in reactie op een afstand aangebracht AMF, waardoor de vrijmaking van een model geneesmiddel, BSA geactiveerd.

Een strategie zowel MNP's en p (NIPAM- co -AAm) insluiten essentieel voor het bereiken van een gewenste geneesmiddelafgifte uit de gelatine microgel te zijn, aangezien de mate van afgifte van BSA gelatine / MNP microgel bij afwezigheid van p (co NIPAM- -AAm) was significant lager dan die van microgel waarin p (NIPAM- co -AAm), hoewel de mate van temperatuurstijging AMF soortgelijk waren in beide soorten microgels (Figuur 2C en 2D). We hebben aangetoond dat de ontzwelling gedrag van gelatine / p (NIPAM- co -AAm) microgel wordt veroorzaakt door het krimpen van p (NIPAM- -AAm co) polymeerketens in reactie op een stijging van de temperatuur; Bovendien, de ontzwelling gedrag positief correleert met de mate van geneesmiddelafgifte van de microgel 8. Bij elkaar genomen, dit ondersteunt, dat de krimp van de p (NIPAM- co -AAm) als gevolg van MNP verwarming de belangrijkste drijvende kracht voor de BSA vrijlating uit de gelatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP microgels kunnen zijn.

We eerder gemeld dat de toepassing van een hoge frequentie naar AMF MNP verhoging van de temperatuur op het oppervlak van MNP's kan leiden op een manier die evenredig is met de magnitude van AMF sterkte en concentraties van MNP's 25. Het is aangetoond dat AMF sterkte van 5-30 kA / m voldoende is om een geschikte verwarming induceren op het oppervlak van MNP's 9,25,26. Zo is de mate van geneesmiddel relvertragen van gelatine / p (NIPAM-co-AAm) / MNP microgel kan worden afgestemd door een geschikte wijze parameters, die de hoeveelheid p (NIPAM-co-AAm), verknopen tijd, het aantal MNP's en AMF parameters (gebied bevatten intensiteit, frequentie en duur van de blootstelling).

In ons protocol voor het vervaardigen magneto-thermisch gevoelige microgels, de meest kritische stap is de covalente verknoping van gelatine geldeeltjes in genipin oplossing. Zorgvuldige controle van verknoping tijd en temperatuur, en de handhaving van de homogeniteit van de suspensie in de microgel genipin oplossing moet gewenste elasticiteit gel, waarbij de microgel responsiviteit invloed kunnen bereiken. Na verknoping, verwijdering van ongereageerde genipin moleculen is ook een belangrijke stap.

De gelatine is aangetoond biocompatibel met lage immunogeniciteit en enzymatisch afbreekbaar 8,27 te zijn. De chemische crosslinker genipin, werd als niet-toxisch <sup> 28. Zo kunnen onze gelatine gebaseerde drug delivery platform vertonen kenmerken van magnetische responsiviteit en geschikt voor biologische afbreekbaarheid een nuttig hulpmiddel voor tissue engineering toepassing als een on-demand drug carrier bieden.

Het moet echter worden opgemerkt dat de huidige protocol heeft beperkingen. Ten eerste, de microgelen door water-in-olie emulgeermethode vertonen in het algemeen een polydispersiteit, die kan leiden tot heterogeniteit in inkapseling van geneesmiddelen en MNP's tussen deeltjes. Microfluidics een goed alternatief om deze beperking te 29 overwinnen. Ten tweede, de huidige geneesmiddelafgiftesysteem nog een beperking dat het bij een lichaamstemperatuur van 37 ° C moet worden gebruikt vanwege een gering aantal ontzwelling karakteristiek bij de temperatuur, geassocieerd met een relatief lage waarde van LCST (~ 34 ° C) voor poly (NIPAM- -AAm co) polymeer gebruikt in deze studie. Het gebruik van warmteresponsieve polymeer die vertonen een hogere LCST kan thi overwinnens kwestie 30.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Acknowledgments

Deze studie werd ondersteund door Farris Family Innovation Award en NIH 1R01NR015674-01 naar MK. De auteurs danken Josep Nayfach (Qteris, Inc) voor het leveren van een elektro-magnetische generator systeem, alsmede zijn technische overleg. De auteurs danken ook Huan Yan (LCI & Chemical Physics Interdisciplinair Program, Kent State University) voor haar technische assistenten.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Gelatin Sigma-Aldrich, MO, USA G2500 Gelatin type A, porcine skin
poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)  Sigma-Aldrich, MO, USA 738727 MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C
Silicone oil Sigma-Aldrich, MO, USA 378372 Viscosity 350 cSt
Pluoronic L64 Sigma-Aldrich, MO, USA 435449 poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)
genipin TimTec LLC, DE, USA ST080860 MW = 226.23
Magnetic nanoparticles (MNPs) Micromod Inc, Germany 79-00-102 nanomag-D-spio, 100 nm
TR-BSA Life Technologies, NY USA A23017 Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Langer, R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory's experience. Acc. Chem. Res. 33, 94-101 (2000).
  2. Rivest, C. M., Morrison, D., Ni, B., Rubib, J., Yadav, V., Mahdavi, A., Karp, J., Khademhosseini, A. Microscale hydrogels for medicine and biology: synthesis, characteristics and applications. J Mech Mater Struct. 2, 1103-1119 (2007).
  3. Kawaguchi, H. Thermoresponsive microhydrogels: preparation, properties and applications. Polym. Int. 63, 925-932 (2014).
  4. Vinogradov, S. V. Colloidal microgels in drug delivery applications. Curr. Pharm. Des. 12, 4703-4712 (2006).
  5. Liechty, W. B., Kryscio, D. R., Slaughter, B. V., Peppas, N. A. Polymers for drug delivery systems. Annu Rev Chem Biomol Eng. 1, 149-173 (2010).
  6. Kumari, A., Yadav, S. K., Yadav, S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids Surf. B Biointerfaces. 75, 1-18 (2010).
  7. Shibayama, M., Tanaka, T. Volume Phase-Transition and Related Phenomena of Polymer Gels. Adv Polym Sci. 109, 1-62 (1993).
  8. Sung, B., Kim, C., Kim, M. H. Biodegradable colloidal microgels with tunable thermosensitive volume phase transitions for controllable drug delivery. J Colloid Interface Sci. 450, 26-33 (2015).
  9. Kumar, C. S., Mohammad, F. Magnetic nanomaterials for hyperthermia-based therapy and controlled drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 789-808 (2011).
  10. Mura, S., Nicolas, J., Couvreur, P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery. Nat. Mater. 12, 991-1003 (2013).
  11. Kong, S. D., et al. Magnetic field activated lipid-polymer hybrid nanoparticles for stimuli-responsive drug release. Acta biomaterialia. 9, 5447-5452 (2013).
  12. Hayashi, K., et al. Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release. Theranostics. 8, 834-844 (2014).
  13. Suzuki, D., Kawaguchi, H. Stimuli-sensitive core/shell template particles for immobilizing inorganic nanoparticles in the core. Colloid Polym Sci. 284, 1443-1451 (2006).
  14. Bhattacharya, S., Eckert, F., Boyko, V., Pich, A. Temperature-, pH-, and magnetic-field-sensitive hybrid microgels. Small. 3, 650-657 (2007).
  15. Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., Richtering, W. Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive. J Colloid Interf Sci. 324, 47-54 (2008).
  16. Zhao, X., et al. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 67-72 (2011).
  17. Xu, F., et al. Release of magnetic nanoparticles from cell-encapsulating biodegradable nanobiomaterials. ACS nano. 6, 6640-6649 (2012).
  18. Li, Y. H., et al. Magnetic Hydrogels and Their Potential Biomedical Applications. Adv Funct Mater. 23, 660-672 (2013).
  19. Cooperstein, M. A., Canavan, H. E. Assessment of cytotoxicity of (N-isopropyl acrylamide) and poly(N-isopropyl acrylamide)-coated surfaces. Biointerphases. 8, 19 (2013).
  20. Jorgensen, L., Moeller, E. H., van de Weert, M., Nielsen, H. M., Frokjaer, S. Preparing and evaluating delivery systems for proteins. Eur J Pharm Sci. 29, 174-182 (2006).
  21. Holland, T. A., Tabata, Y., Mikos, A. G. In vitro release of transforming growth factor-beta 1 from gelatin microparticles encapsulated in biodegradable, injectable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels. J Control Release. 91, 299-313 (2003).
  22. Liang, H. C., Chang, W. H., Lin, K. J., Sung, H. W. Genipin-crosslinked gelatin microspheres as a drug carrier for intramuscular administration: in vitro and in vivo studies. J Biomed Mater Res. Part A. 65, 271-282 (2003).
  23. Solorio, L., Zwolinski, C., Lund, A. W., Farrell, M. J., Stegemann, J. P. Gelatin microspheres crosslinked with genipin for local delivery of growth factors. J Tissue Eng Regen Med. 4, 514-523 (2010).
  24. Regmi, R., et al. Hyperthermia controlled rapid drug release from thermosensitive magnetic microgels. J Mater Chem. 20, 6158-6163 (2010).
  25. Kim, M. H., et al. Magnetic nanoparticle targeted hyperthermia of cutaneous Staphylococcus aureus infection. Ann Biomed Eng. 41, 598-609 (2013).
  26. Ivkov, R., et al. Application of high amplitude alternating magnetic fields for heat induction of nanoparticles localized in cancer. Clin Cancer Res. 11, 7093s-7103s (2005).
  27. Huang, S., Fu, X. Naturally derived materials-based cell and drug delivery systems in skin regeneration. J Control Release. 142, 149-159 (2010).
  28. Malafaya, P. B., Silva, G. A., Reis, R. L. Natural-origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 207-233 (2007).
  29. Shah, R., Kim, J., Agresti, J., Weitz, D., Chu, L. Fabrication of monodisperse thermosensitive microgels and gel capsules in microfluidic devices. Soft Matter. 4, 2303-2309 (2008).
  30. Hoare, T., et al. Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform for triggered drug release. Nano letters. 11, 1395-1400 (2011).

Tags

Bioengineering Microgel gelatine thermo-responsief polymeer wisselend magnetisch veld superparamagnetische nanopartikels magnetothermische stimulus drug delivery
Wisselend magneetveld-Responsive Hybrid Gelatine Microgels voor Controlled Drug release
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M.,… More

Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M., Alboslemy, T., Kim, C., Kim, M. H. Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release. J. Vis. Exp. (108), e53680, doi:10.3791/53680 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter