Summary
Nous présentons une méthode facile à fabriquer une plate-forme de libération de médicament à base de gélatine biodégradable qui est magnéto-sensible à la chaleur. Ceci a été réalisé en incorporant des nanoparticules superparamagnétiques d'oxyde de fer et de poly (co-isopropylacrylamide- acrylamide N) au sein d'un réseau de micro-sphérique de gélatine réticulée par la génipine, en conjonction avec un système alternatif de l'application du champ magnétique.
Abstract
Magnétiquement sensibles nano / micro-ingénierie des biomatériaux qui permettent, d'une livraison étroitement contrôlé sur la demande de drogues ont été mis au point de nouveaux types de dispositifs intelligents souples pour des applications biomédicales. Bien qu'un certain nombre de systèmes d'administration de médicaments à réponse magnétique ont démontré des efficacités à travers soit la preuve in vitro des études de concept ou dans des applications précliniques in vivo, leur utilisation dans les milieux cliniques est encore limitée par leur biocompatibilité ou biodégradabilité insuffisante. En outre, la plupart des plates-formes existantes reposent sur des techniques sophistiquées pour leurs fabrications. Nous avons récemment démontré la fabrication de biodégradable, thermo-sensible microgel à base de gélatine en piégeant physiquement poly (acrylamide N-co isopropylacrylamide-) des chaînes en tant que composant mineur dans un réseau de gélatine à trois dimensions. Dans cette étude, nous présentons une méthode facile à fabriquer une plateforme de libération de médicament biodégradable qui permet à un magnéto-thermally déclenché la libération du médicament. Ceci a été réalisé en incorporant des nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétique et les polymères sensibles à la chaleur à l'intérieur de microgels colloïdales à base de gélatine, en conjonction avec un système alternatif de l'application du champ magnétique.
Introduction
Stimuli-sensibles des systèmes d'administration de médicaments qui permettent une administration de médicaments étroitement contrôlé en réponse à des stimuli soit endogènes ou exogènes (par exemple., De température ou de pH) ont été largement étudiés comme de nouveaux types de dispositifs intelligents douces pour la délivrance de médicaments. Hydrogels micrométriques ont été largement utilisé comme une plate-forme de distribution de médicaments en ce sens qu'ils confèrent des profils de libération de médicament contrôlables et durables ainsi que des produits chimiques accordable et des propriétés mécaniques 1-3. En particulier, les microgels colloïdales présentent de nombreux avantages comme un véhicule pour l'administration de médicaments en raison de leur réactivité rapide aux stimuli externes et injectabilité adapté au tissu locale d'une manière minimalement invasive 4. Le poly (N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) ou ses copolymères ont été largement adoptés dans la synthèse de microgels sensibles à la chaleur par greffage pNIPAM avec des polymères biodégradables biocompatibles / y compris la gélatine, le chitosane, l'acide alginate, ou l'acide hyaluronique 5,6Dans lequel une caractéristique de transition de phase de pNIPAM à sa température de solution critique inférieure (LCST) peut être utilisé comme un déclencheur de libération du médicament 7. Nous avons récemment démontré une fabrication de biodégradable, thermo-sensibles microgel à base de gélatine en incorporant poly (co N-isopropylacrylamide- acrylamide) [p (NIPAM- co -AAm)] chaînes comme un composant mineur au sein des réseaux de gélatine en trois dimensions 8. La gélatine / p (NIPAM- co -AAm) microgel présentait un dégonflement accordable à l'augmentation de la température, qui corrélée positivement à la libération de la sérum albumine bovine (BSA).
Au cours des dernières années, il a augmenté les efforts pour développer une plate-forme de distribution de médicaments magnétiquement sensible qui peut déclencher la libération du médicament dans un 9,10 de la mode à la demande. Le principe de base pour la synthèse de magnétiquement sensible plate-forme de délivrance de médicament utilise la caractéristique de nanoparticules superparamagnétiques (MNP) pour générer de la chaleur quand ils reçoivent une fréquence élevée champ magnétique alternatif (AMF), qui déclenche une libération du médicament sensible à la température. Cela est prometteur pour des applications cliniques futures que ce système peut cibler profondément dans les tissus, permet une libération du médicament non invasive et contrôlé à distance et peut être combiné avec le traitement de l'hyperthermie et la résonance magnétique système d'imagerie 10-12. Ces plates-formes suivantes: (1) des particules MNP / pNIPAM hybride de microgel 13-15 et (2) les échafaudages d'hydrogel macroscopiques incorporant immobilisés MNP 16-18. Les plates-formes de microgel à base de pNIPAM finement démontré une réactivité accordable transition de phase de volume à des stimuli magnéto-thermique. Cependant, ils comptent encore sur des techniques complexes et sophistiqués dans la fabrication et l'utilisation de polymères pNIPAM à haute teneur peut être potentiellement cytotoxiques aux cellules 19, ce qui peut limiter leurs applications in vivo. Les échafaudages macroscopiques présentent un rapportly réponse lente aux stimuli externes et nécessitent une transplantation chirurgicale invasive par rapport à microgels colloïdales.
La mise en émulsion eau-dans-huile a été la méthode standard pour produire submillimétrique ou de gel de micromètre particules de taille 20. À l'interface eau-huile de l'émulsion, de particules de microgel forme une forme sphérique en raison de la minimisation de l'énergie de surface de la goutte d'eau sous une force de cisaillement mécanique. Ce procédé permet la production d'une grande quantité de gouttelettes de gel aqueux sphériques dans un procédé de fabrication simple et a été adoptée avec succès pour la fabrication de microgels à base de gélatine pour des applications d'administration de médicaments 21-23.
Ici, nous présentons une méthode facile à synthétiser un magnetothermally sensibles microgels à base de gélatine pour l'application d'administration de médicament en utilisant le procédé d'émulsification eau dans l'huile. On y est parvenu en incorporant physiquement MNP d'oxyde de fer et p (co NIPAM- -AAM) chaînes comme un élément mineur dans un réseau de gélatine micro-sphérique qui est réticulé de manière covalente par un genipin de réticulation d'origine naturelle, en conjonction avec un alternatif à haute fréquence de champ magnétique (AMF) système d'application.
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Protocol
Remarque: L'ensemble du processus de fabrication magnétiques microgels de gélatine terrain sensible est illustrée à la figure 1A.
1. préparer des solutions et suspensions
- Préparer un génipine de réticulation (1% p / v) une solution en dissolvant 20 mg de génipine dans 2 ml de tampon phosphate salin (PBS 1x, pH 7,4). Vortex la solution et placer dans un bain d'eau à 50 o C pendant 2 heures pour dissoudre complètement la solution.
- Préparer une solution d'agent tensio-actif en dissolvant 20 mg de poly (éthylène glycol) -poly (propylèneglycol) -poly (éthylène glycol) (Mw = 2900 Da, dénommé L64) dans 200 ml de PBS pour être à la concentration de 100 ppm.
- Préparer un 15% (p / v) d'une solution de gélatine en dissolvant 64,5 mg de gélatine dans 0,43 ml de PBS. Vortex la solution et le placer dans un bain-marie à 37 ° C jusqu'à ce qu'il atteigne une phase de sol, où la solution devient fluide. Ensuite, vortex de la solution de gélatine à 2 - 3 fois pour assurer èmee l'homogénéité de l'échantillon.
- Préparation de p (NIPAM- co -AAm) Solution / MNP avec un médicament modèle (BSA):
- 10,75 mg de disperser hydrophile MNP dans 0,43 ml de PBS, puis dissoudre 12,9 mg de p (NIPAM- co -AAm) MNP dans la suspension pour obtenir une concentration de 3% (p / v). La concentration accrue de p (NIPAM- co -AAm) peut être utilisée pour obtenir un comportement d'augmentation de dégonflement de microgels.
- Utilisez albumine conjuguée Texas-Rouge de sérum bovin (TR-BSA; M w ~ 66 kDa) comme médicament modèle. Dissoudre 0,5 mg de TR-BSA dans le mélange de p (NIPAM- co -AAm) / MNP.
- Préparer des mélanges de gélatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP solution / BSA (0,86 ml) par addition de mélange de p (NIPAM- co -AAm) / MNP (0,43 ml) dans la solution de gélatine (0,43 ml), puis soigneusement les vortex pour faire un mélange homogène. Ainsi, les concentrations de polymères et MNP deviennent moitié de la concentration initiale dans le mélange final.
- Verser 15 ml d'huile de silicone [polydiméthylsiloxane (viscosité 350 cSt)] dans un bêcher propre et stérile.
- Ajouter immédiatement les mélanges aqueux préparés à l'avance de la gélatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP solution / BSA (0,86 ml) dans de l'huile de silicone et émulsifier le mélange aqueux dans la phase huileuse en agitant avec un barreau d'agitation magnétique à 900 rpm à 30 ° C pendant 30 min.
3. La gélification et du transfert des micro-gouttelettes à une solution aqueuse
- Transférer l'émulsion (~ 16 ml) à partir bêcher dans un tube de 50 ml.
- Refroidir le tube pendant 10 min à 4 ° C pendant la gélification des micro-gouttelettes dans l'huile.
- Remplir le tube avec la solution L64 préparé (à 4 ° C) jusqu'à 50 ml et agiter vigoureusement le tube. Il peut être possible qu 'une partie des tensioactifs L64 serait dans les microgels.
- Centrifuger le tube pendant 20 min à 2300 g à 4 o C.
- Regularly vérifier la présence de la pastille de particules de gel sur le côté du tube. Si les particules ne sont pas visibles, centrifuger pendant 20 minutes à la même vitesse et la température. Passez à retirer soigneusement surnageant sans perturber le culot formé sur la paroi intérieure du tube.
- Répétez les étapes (3.3) à (3.5) une fois de plus. Chaque fois, le transfert de l'échantillon dans un nouveau tube pour éviter l'inclusion de toutes les gouttelettes d'huile dans la suspension de microgel. Après cette étape, faire en sorte que des tensioactifs ou des gouttelettes d'huile ne sont pas présents dans la suspension de l'échantillon. Toutefois, les étapes répétées de séparation peuvent conduire à la perte de matières premières.
4. réticulation covalente des microgels
- Ajouter 2 ml de solution de genipin (préparé dans la section 1) au culot de particules de gel et bien mélanger au vortex la solution.
- Transférer rapidement le tube de la suspension dans un bain d'eau à 23 o C pour initier une réaction de réticulation covalente au cours d'une des(. par exemple, de 5 à 120 min) Temps de réticulation IRED.
- Après réticulation, immédiatement supprimer tous les agents de réticulation excessives en rejetant la solution de genipin, remise en suspension des microgels dans du PBS et centrifugation du tube pendant 20 min à 2300 x g (4 ° C). Si nécessaire, prudemment briser formé culot avec une pipette. Cette étape de lavage peut être répété jusqu'à 3 fois si le genipin est en restant dans la solution.
- Jeter le surnageant et remettre en suspension les microgels dans du PBS à une densité désirée (par ex., 5 × 10 6 microgels / ml) en comptant le nombre d'un hémocytomètre.
- Pour les observations microscopiques, charger la suspension de microgel dans l'espace entre une lame de verre et d'une lamelle et sceller la frontière de la lamelle avec de la résine époxy.
5. Application du champ magnétique alternatif pour le déclenchement de distribution de médicaments
- Placer le tube avec la concentration souhaitée de microgels dans des milieux aqueux dansla chambre de bobines magnétiques. Si nécessaire, insérer une sonde de température à fibre optique dans le tube pour surveiller les changements de température des médias au cours de l'application de l'AMF.
- Appliquer à haute fréquence (> 100 kHz) AMF à une intensité de champ défini (> 5 kA / m) et pour une durée déterminée. Suite à l'application de l'AMF, centrifugeuse le tube d'échantillon pendant 20 min à 2273 x g (4 ° C) et de recueillir le surnageant de quantifier la quantité de TR-BSA libérée de microgel aux milieux environnants par spectrophotométrie. Les longueurs d'ondes d'excitation et d'émission pour le rouge Texas sont 584 nm et 612 nm, respectivement.
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Representative Results
Lorsque le protocole est effectuée correctement, les microgels fabriqués doivent présenter une morphologie sphérique et bien caractérisé de dispersion colloïdale ayant un diamètre compris dans l'intervalle de 5 um à 20 um (figure 1B et C). Soit MNP fluorescents ou BSA fluorescente peut être utilisé pour confirmer si MNP ou de drogues (BSA dans cette étude) sont bien encapsulées dans le microgel (figure 1D). Les microgels fabriqués peuvent être stables et conservé à 4 ° C pendant jusqu'à 4 semaines en l'absence de tout agent enzymatique dégradantes, y compris la collagénase. L'incorporation de p (NIPAM- co -AAm) dans le microgel de la gélatine permet de présenter un changement de température dépendant du volume (figure 2A), dans lequel l'augmentation de la température du support de 22 ° C à 42 ° C a donné lieu à la dégonflement de microgels de gélatine incorporant p (NIPAM- co -AAm) par ~ 40%en volume, contrairement au changement de volume que ~ 10% pour la gélatine sans microgel p (NIPAM- co -AAm) (figure 2B). L'étendue de dégonflement de la gélatine / p (NIPAM- co -AAm) microgels peuvent être réglés en fonction de la mesure de la matrice de la gélatine de réticulation et de la concentration de p (NIPAM- co -AAm) 8.
Si MNP soit bien incorporé dans la gélatine / p (NIPAM-co-AAM) microgel, le microgel devrait connaître une augmentation de température dans le gel de l'application d'une AMF appropriée, ce qui peut induire une augmentation de la température de la solution ainsi. Dans cette étude, l'application d'une brève exposition des AMF (10 min) à une intensité de champ magnétique de 20 kA / m a entraîné une augmentation progressive de la température de 10 ° C (de 20 ° C à 30 ° C) dans le support ( La figure 2C). Il est prévu que l'augmentation de la température réelle dans le microgel serait be beaucoup plus élevé que celui observé dans les médias, puisque la matrice du microgel peut entraver la dissipation de chaleur à la zone environnante. L'étendue de la TR-BSA de presse à partir de gélatine / p (NIPAM- co -AAm) / MNP a été mesurée à environ 35%, tandis que la version TR-BSA à partir de gélatine / MNP microgel sans incorporer p (NIPAM- co -AAm) était très faible à ~ 10% (figure 2D). Ainsi, nos résultats indiquent que la libération de BSA en réponse à l'application de l'AMF a été induite par le dégonflement de gélatine / p (NIPAM- co -AAm) / microgel MNP, associée avec le retrait de p (NIPAM- co) -AAm chaînes polymériques au sein du microgel (Figure 3). Etant donné que le degré de microgel dégonflement est proportionnelle à la mesure à la fois d'augmentation de la température et de la concentration de p (NIPAM- co -AAm) 8, une stratégie pour augmenter la quantité de MNP soit 24 ou p (NIPAM- co -AAm) 8 à l'étape 1 dans la section de protocole peut entraîner une libération accrue o f BSA à une intensité de champ donnée et la fréquence d'application de l'AMF.
Figure 1. Préparation de gélatine microgels hybrides. (A) Vue d'ensemble schématique de la fabrication de microgels magnétiquement sensibles. (B) Le contraste de phase image microscopique d'une suspension colloïdale de microgels magnéto-sensible incorporant des nanoparticules superparamagnétiques (MNP) et thermo-sensibles p (NIPAM- co -AAm) chaînes. Barre d'échelle = 50 pm. L'image (C) contraste interférentiel (DIC) d'un seul microgel. Barre d'échelle = 5 um. (D) Fluorescence image microscopique du microgel simple encapsulation TR-BSA. Les signaux de fluorescence à partir de l'image TR sont-BSA. Barre d'échelle = 5 um.k "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2. Thermo-sensibles Comportement de dégonflement et BSA de sortie à partir de gélatine microgels hybrides. (A) images représentant DIC montrant le dégonflement de gélatine / p (NIPAM- co -AAm) microgel induite par augmentation de la température de 22 o C à 42 o C. Ce chiffre a été modifié par la référence [8]. (B) Comparaison du taux de dégonflement (volume final / volume initial) des microgels de gélatine purs et les microgels d'enrobage de gélatine p (NIPAM- co -AAm chaînes) en réponse à une augmentation de température de 22 ° C à 42 ° C Ce chiffre a été modifié par la référence [8]. (C) Les variations de la température ambiante dans les médias au cours de l'application de l'AMF (à intensité de champ de 20 kA / m et à la magneto rence de 2,1 MHz). (D) La libération de TR-BSA (%) en réponse à l'AMF (20 kA / m à 2,1 MHz) demande de 10 min. L'étendue de la TR-BSA libération de microgels a été quantifiée en mesurant le rapport de l'intensité de fluorescence de TR-BSA, dans les médias de la solution de microgels après stimulus AMF, à l'intensité de fluorescence totale de TR-BSA dans les microgles avant stimulus AMF à 22 o C , à l'aide d'un spectrophotomètre *:. p <0,05 entre les groupes S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 3. Illustration schématique du mécanisme potentiels par lesquels Gélatine / p (NIPAM-co-AAM) / MNP Microgel presse drogues en réponse à la demande de l'AMF."_blank"> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
La technologie décrite ici démontre une preuve de concept sur l'utilisation d'hybrides nanoparticules microgel pour la libération du médicament magnéto-thermique déclenchée. Ceci a été réalisé en piégeant physiquement MNP et P (NIPAM- co -AAm) des chaînes au sein d'un réseau tridimensionnel gélatine réticulée par micro-génipine. La plate-forme sensible au champ magnétique est suffisante pour générer de la chaleur dans le microgel en réponse à une AMF appliquée à distance, qui à son tour déclenche la libération d'un médicament modèle, BSA.
Une stratégie visant à incorporer à la fois les MNP et p (NIPAM- co -AAm) semble être essentielle pour obtenir une libération du médicament souhaité dans le microgel de gélatine, étant donné l'étendue de la libération de BSA à partir de gélatine / MNP microgel en l'absence de p (co NIPAM- -AAm) était significativement plus faible que celui de microgel incorporant p (NIPAM- co -AAm), même si l'ampleur de la hausse des températures à la demande de l'AMF étaient similaires dans les deux types de microgels (La figure 2C et 2D). Nous avons démontré que le comportement de dégonflement de la gélatine / p (NIPAM- co -AAm) microgel est induite par le retrait de p (NIPAM- co -AAm) des chaînes de polymère en réponse à une augmentation de la température; En outre, le comportement de dégonflement est positivement corrélée avec la mesure de la libération du médicament à partir du microgel 8. Pris ensemble, cela confirme que le retrait de p (NIPAM- co -AAm) due au chauffage MNP peut être le principal moteur de la libération de BSA à partir de gélatine / p (NIPAM- co -AAm) / microgels MNP.
Nous avons déjà indiqué que l'application d'une haute fréquence AMF à MNP pourrait déclencher augmentation de la température à la surface de MNP d'une manière qui est proportionnelle à l'amplitude de la force et des concentrations de 25 MNP AMF. Il a été montré que la force d'AMF 5 à 30 kA / m est suffisante pour induire un chauffage approprié à la surface du MNP 9,25,26. Ainsi, l'étendue de la drogue relfacilité à partir de gélatine / p (NIPAM-co-AAM) / MNP microgel peut être réglé en changeant de manière appropriée les paramètres, qui incluent la quantité de p (NIPAM-co-AAM), le temps de réticulation, la quantité de MNP, et les paramètres de l'AMF (champ l'intensité, la fréquence et la durée d'exposition).
Dans notre protocole pour la fabrication de microgels magnéto-sensible à la chaleur, l'étape la plus critique est la reticulation covalente des particules de gel de gélatine en solution génipine. un contrôle soigneux du temps et de la température de réticulation, ainsi que le maintien de l'homogénéité de la suspension de microgel dans la solution de génipine, est nécessaire pour obtenir l'élasticité souhaitée de gel, ce qui peut influencer la sensibilité de microgel. Après réticulation, l'élimination des molécules d'génipine pas réagi est également une étape importante.
La gélatine a été montré pour être biocompatible avec une faible immunogénicité et enzymatiquement dégradable 8,27. L'agent de reticulation chimique, la génipine, a été considéré comme non toxique <sup> 28. Ainsi, notre plate-forme d'administration de médicaments à base de gélatine présentant des caractéristiques de sensibilité magnétique et biodégradabilité approprié peut offrir un outil utile pour l'application de l'ingénierie tissulaire en tant que vecteur de médicament à la demande.
Toutefois, il convient également de noter que le protocole actuel a ses limites. Tout d'abord, les microgels préparées par le procédé de mise en émulsion eau-dans-huile présentent généralement une polydispersité, qui peut conduire à une hétérogénéité dans l'encapsulation de médicaments et MNP entre particules. Microfluidique peut être une bonne alternative pour surmonter cette limitation 29. En second lieu, le système de délivrance de médicament en cours a encore une limitation qu'elle doit être utilisée à une température corporelle de 37 ° C en raison d'un faible degré de dégonflement caractéristique à la température, associée à une valeur relativement faible de LCST (~ 34 ° C) de poly (NIPAM- -AAm co) polymère utilisé dans cette étude. L'utilisation d'un polymère thermosensible qui peut présenter une LCST supérieur peut surmonter this numéro 30.
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Acknowledgments
Cette étude a été soutenue par le Prix Innovation de la famille Farris et NIH 1R01NR015674-01 à MK. Les auteurs remercient Josep Nayfach (Qteris, Inc) pour fournir un système de générateur électromagnétique ainsi que son consultation technique. Les auteurs remercient également Huan Yan (Programme interdisciplinaire Physique LCI & Chemical, Kent State University) pour ses assistants techniques.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C |
| Silicone oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | MW = 226.23 |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
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