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Bioengineering

Alternando microgéis de gelatina híbrido Campo-Responsive magnética para controlada de fármacos de libertação

Published: February 13, 2016 doi: 10.3791/53680
Automatic Translation
*1,2, *1, *1, 1, 2,3, 1
1Department of Biological Sciences, Kent State University, 2Liquid Crystal Institute, Kent State University, 3Chemical Physics Interdisciplinary Program, Kent State University
* These authors contributed equally

Summary

Nós apresentamos um método fácil de fabricar uma plataforma de liberação do fármaco à base de gelatina biodegradável que é magneto-termicamente responsivo. Isto foi conseguido através da incorporação de nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético e poli (N-co isopropylacrylamide- -acrilamida) dentro de uma rede de micro-reticulada de gelatina esférica por genipina, em conjunto com um sistema de aplicação do campo magnético alternado.

Abstract

Magneticamente reactivo nano / micro-biomateriais engenharia que permitem uma entrega de drogas rigorosamente controlada, a pedido têm sido desenvolvidos como novos tipos de dispositivos moles inteligentes para aplicações biomédicas. Embora um certo número de sistemas de entrega de drogas magneticamente reactivo demonstraram eficácias, quer através de provas in vitro de estudos de concepção ou em aplicações de pré-clínicos in vivo, a sua utilização na prática clínica é ainda limitada pela sua biocompatibilidade ou a biodegradabilidade insuficiente. Além disso, muitas das plataformas existentes dependem de técnicas sofisticadas para sua fabricação. Recentemente, demonstrou a fabricação de biodegradável microgel de resposta térmica, com base em gelatina por aprisionamento fisicamente poli (co-acrilamida N isopropylacrylamide-) cadeias como um componente menor dentro de uma rede tridimensional de gelatina. Neste estudo, são apresentados um método fácil de fabricar uma plataforma de libertação de fármaco biodegradáveis ​​que permite uma magneto-thermally desencadeada a libertação do fármaco. Isto foi conseguido através da incorporação de nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético e polímeros de resposta térmica dentro de microgéis coloidais à base de gelatina, em conjunto com um sistema de aplicação do campo magnético alternado.

Introduction

Estímulos responsiva sistemas de administração de fármacos que permitem uma entrega de drogas rigorosamente controlado em resposta a estímulos endógenos ou quer exógenas (por exemplo., Temperatura ou pH) têm sido investigados extensivamente como novos tipos de dispositivos inteligentes suaves para a entrega de drogas. Hidrogeles microscópicos têm sido largamente utilizados como uma plataforma de entrega de droga na medida em que conferem perfis controlável e sustentável de libertação de fármaco, bem como sintonizável química e propriedades mecânicas 1-3. Em particular, os microgéis coloidais apresentam muitas vantagens como um veículo para a entrega de drogas devido à sua capacidade de resposta rápida a estímulos externos e injectabilidade adequado para o tecido local de forma minimamente invasiva 4. O poli (N-isopropilacrilamida) (pNIPAM) ou seus copolímeros têm sido amplamente adotados em sintetizar microg�s termo-sensível por enxertia pNIPAM com polímeros biodegradáveis ​​/ biocompatíveis, incluindo gelatina, a quitosana, ácido alginato, ou ácido hialurônico 5,6, No qual uma característica de transição de fase de pNIPAM à sua temperatura crítica inferior de solução (TCIS) pode ser utilizada como um gatilho de libertação de medicamento 7. Recentemente, demonstrou uma fabricação de biodegradável microgel de resposta térmica, com base em gelatina por incorporação de poli (co-N isopropylacrylamide- -acrilamida) [P (co NIPAM- -AAm)] cadeias como um componente menor de gelatina dentro das redes tridimensionais 8. O / P (co NIPAM- -AAm) microgel de gelatina exibiu um deswelling sintonizável ao aumento de temperatura, o que positivamente correlacionada com a libertação de albumina de soro bovino (BSA).

Durante os últimos anos, tem vindo a aumentar os esforços para desenvolver uma plataforma de entrega de drogas magneticamente sensível que pode desencadear a liberação de drogas em um 9,10 de moda on-demand. O princípio básico para a síntese de plataforma de entrega de droga que responde magneticamente utiliza a característica de nanopartículas superparamagnéticas (MNPs) para gerar calor quando recebem uma alta frequência de campo magnético alternado (AMF), o que desencadeia uma liberação da droga sensível à temperatura. Esta é uma promessa para futuras aplicações clínicas em que este sistema pode atingir profundamente no tecido, permite uma libertação de fármaco não-invasivo e remotamente controlada e pode ser combinada com tratamento de hipertermia e sistema de ressonância magnética 10-12. Tais plataformas incluem: (1) Partículas híbridas MNPs / pNIPAM microgel 13-15 e (2) andaimes hidrogel macroscópicas incorporando imobilizada MNPs 16-18. As plataformas de microgel baseados em pNIPAM demonstraram uma resposta de transição de fase de volume finamente sintonizável a estímulos magneto-térmico. No entanto, eles ainda dependem de técnicas complexas e sofisticadas na fabricação e a utilização de polímeros pNIPAM com um teor elevado pode ser potencialmente citotóxico para as células 19, o que pode limitar as suas aplicações in vivo. Os andaimes macroscópicas exibem um parenteLY lenta resposta a estímulos externos e exigem um transplante cirúrgico invasivo em comparação com os microgéis de coloidais.

A emulsão água-em-óleo tem sido o método padrão para produzir submillimeter ou gel de partículas de tamanho micrométrico 20. Na interface óleo-água da emulsão, microgel de partícula tem uma forma esférica, devido à minimização da energia de superfície da gotícula de água, sob a força de cisalhamento mecânico. Este método permite a produção de uma grande quantidade de gotículas esféricas de gel aquoso num processo de fabrico simples e tem sido adoptada com sucesso para a fabricação de microgéis à base de gelatina, para aplicações de entrega de drogas 21-23.

Aqui, nós apresentamos um método fácil para sintetizar uma microgéis magnetothermally responsivos à base de gelatina para aplicação de entrega de drogas através da utilização do método de emulsificação de água-em-óleo. Isto foi conseguido por incorporando fisicamente MNPs óxido de ferro e P (co NIPAM- -AAm) cadeias como um componente menor dentro de uma rede de gelatina microescala esférica que está covalentemente reticulados por um agente reticulante genipina de origem natural, em conjunto com uma elevada frequência de alternância de um sistema de aplicação do campo magnético (AMF).

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Protocol

Nota: O processo global de fabrico de microgéis de gelatina de campo de resposta magnética é ilustrado na Figura 1A.

1. Preparar as soluções e suspensões

  1. Prepara-se uma genipina reticulador (1% v / v w) solução por dissolução de 20 mg de genipina em 2 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS 1x; pH 7,4). Vortex a solução e colocar num banho de água a 50 ° C durante 2 h para dissolver completamente a solução.
  2. Prepara-se uma solução de agente tensioactivo por dissolução de 20 mg de poli (etilenoglicol) -poli (propileno glicol) -poli (etileno glicol) (M w = 2900 Da; referido como L64) em 200 ml de PBS para estar na concentração de 100 ppm.
  3. Prepara-se uma a 15% (v / W) solução de gelatina dissolvendo 64,5 mg de gelatina em 0,43 ml de PBS. Vortex a solução e colocá-lo num banho de água a 37 ° C até se atingir uma fase de sol, em que a solução se torna fluídica. Em seguida, vortex a solução de gelatina a 2 - 3 vezes para garantir the homogeneidade da amostra.
  4. Preparação de p (co NIPAM- -AAm) de solução / MNPs com um fármaco modelo (BSA):
    1. Dispersa-se 10,75 mg de MNPs hidrófilo em 0,43 ml de PBS e, em seguida, dissolver 12,9 mg de p (co NIPAM- -AAm) na suspensão MNP para tornar a concentração a 3% (w / v). O aumento da concentração de p (co NIPAM- -AAm) pode ser utilizado para atingir um aumento de comportamento deswelling de microgéis.
    2. Uso de albumina de soro de Texas-Red conjugado bovino (BSA-TR; H w ~ 66 kDa) como uma droga modelo. Dissolve-se 0,5 mg de BSA em TR-se a mistura de p (co NIPAM- -AAm) / MNPs.
  5. Preparar misturas de gelatina / p (co NIPAM- -AAm) / MNPs / solução de BSA (0,86 ml) por adição de mistura de p (co NIPAM- -AAm) / MNPs (0,43 ml) para a solução de gelatina (0,43 ml) e em seguida Agitar bem em vórtice-los para fazer uma mistura homogênea. Assim, as concentrações de polímeros e MNP tornar-se metade das concentrações iniciais na mistura final.

  1. Despeje 15 ml de óleo de silicone [polidimetilsiloxano (viscosidade 350 cSt)] para um copo limpo e estéril.
  2. Imediatamente adicionar as misturas aquosas de pré-preparadas de gelatina / p (co NIPAM- -AAm) / MNPs / solução de BSA (0,86 ml) em óleo de silicone a emulsionar e a mistura aquosa na fase de óleo por agitação com uma barra de agitação magnética a 900 rpm a 30 ° C durante 30 min.

3. A gelificação e Transferência de micro-gotas a uma solução aquosa

  1. Transferir a emulsão (~ 16 ml) a partir de proveta para um tubo de 50 ml.
  2. Arrefecer o tubo durante 10 minutos a 4 ° C durante a gelificação das micro-gotículas no óleo.
  3. Encha o tubo com a solução L64 preparado (a 4 ° C) até 50 ml e agite o tubo. Pode ser possível que uma porção de L64 tensioactivos estaria dentro dos microgéis.
  4. Centrifugar o tubo durante 20 minutos a 2.300 xg a 4 o C.
  5. RegularlY verificar a presença do sedimento de partículas de gel no lado do tubo. Se as partículas não são vistas, centrifuga-se durante mais 20 min à mesma temperatura e velocidade. Avance para remover cuidadosamente o sobrenadante sem perturbar o sedimento formado na parede interior do tubo.
  6. Repita os passos (3.3) a (3.5) mais uma vez. Cada vez, transferir a amostra para um novo tubo para evitar a inclusão de quaisquer gotículas de óleo na suspensão de microgel. Após este passo, garantir que as gotículas de óleo ou agentes tensioactivos não estão presentes na suspensão de amostra. No entanto, os passos de separação repetidas podem conduzir a perda de materiais iniciais.

4. covalente reticulação dos microgéis

  1. Adicionar 2 ml de solução de genipina (preparada na secção 1) para o sedimento de partículas de gel e mistura-los bem com vortex a solução.
  2. Transferir rapidamente o tubo de a suspensão em banho de água a 23 ° C para iniciar uma reacção de reticulação covalente durante um des(. por exemplo, 5-120 min) Tempo de reticulação Ired.
  3. Após a reticulação, remover imediatamente qualquer reticuladores excessivas descartando a solução genipina, ressuspendendo os microgéis em PBS e centrifugando o tubo durante 20 minutos a 2300 xg (4 ° C). Se necessário, cautelosamente quebrar pellet formado com uma ponta de pipeta. Este passo de lavagem pode ser repetido até 3 vezes, se a genipina ainda permanece na solução.
  4. Descartar o sobrenadante e ressuspender as microgéis em PBS a uma densidade desejada (por ex., 5 x 10 6 microgéis / ml) através da contagem do número com um hemocitómetro.
  5. Para as observações microscópicas, carregar a suspensão microgel no espaço entre uma lâmina de vidro e uma tampa de deslizamento e selar o limite da cobertura de vidro com resina epóxi.

5. A aplicação de campo magnético alternado para desencadear a libertação do fármaco

  1. Colocar o tubo com a concentração desejada de microgéis em meios aquosos ema câmara de bobinas magnéticas. Se necessário, inserir uma sonda de temperatura de fibra óptica para dentro do tubo para monitorar a mudança de temperatura dos meios de comunicação durante a aplicação da AMF.
  2. Aplicar alta frequência (> 100 kHz) AMF a uma intensidade de campo definido (> 5 kA / m) e por um período de tempo especificado. Na sequência da aplicação de AMF, centrifugar os tubos de amostra durante 20 min a 2273 xg (4 ° C) e recolher o sobrenadante para quantificar a quantidade de TR-BSA libertada a partir de microgel nos meios circundantes através de espectrofotometria. Os comprimentos de onda de excitação e emissão de Texas Red são 584 nm e 612 nm, respectivamente.

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Representative Results

Quando o protocolo é realizado correctamente, os microgéis fabricadas deverão exibir uma morfologia esférica bem caracterizada e dispersibilidade coloidal com diâmetros na gama entre 5 um a 20 um (Figura 1B e C). Qualquer um MNPs fluorescentes ou BSA fluorescente pode ser utilizado para confirmar se MNPs ou drogas (BSA neste estudo) são adequadamente encapsulado dentro do microgel (Figura 1D). Os microgéis fabricadas podem ser estáveis ​​e armazenado a 4 ° C durante até 4 semanas na ausência de quaisquer agentes enzimaticamente degradantes, incluindo colagenase. A incorporação de p (co NIPAM- -AAm) no microgel de gelatina lhe permite apresentar uma mudança de temperatura dependente do volume (Figura 2A), na qual o aumento da temperatura do meio de 22 o C a 42 ° C resultou na deswelling de microgéis de gelatina que incorporam p (co NIPAM- -AAm) por ~ 40%de volume, em contraste com a variação de volume apenas ~ 10% de microgel de gelatina sem p (co NIPAM- -AAm) (Figura 2B). A extensão da deswelling da gelatina / p (co NIPAM- -AAm) microgéis podem ser ajustados em função do grau de reticulação da matriz de gelatina e da concentração de p (co NIPAM- -AAm) 8.

Se MNPS são adequadamente incorporadas na gelatina / p (NiPAM-co-MAA) microgel, o microgel deve experimentar um aumento de temperatura dentro do gel mediante a aplicação de um FMA apropriado, que pode induzir um aumento da temperatura da solução bem. Neste estudo, a aplicação de uma pequena exposição de AMF (10 min) a uma intensidade de campo magnético de 20 kA / m resultou em aumentos graduais na temperatura de 10 ° C (a partir de 20 o C a 30 o C) nos meios de comunicação ( Figura 2C). Espera-se que o aumento da temperatura real dentro do microgel seria be muito mais elevada do que a observada nos meios de comunicação, uma vez que a matriz do microgel pode dificultar a dissipação de calor para a área circundante. A extensão da libertação TR-BSA a partir de gelatina / p (co NIPAM- -AAm) / MNPs foi medido como sendo de ~ 35%, enquanto a libertação de BSA a partir de TR-gelatina / MNPs microgel sem incorporar p (co NIPAM- -AAm) foi significativamente baixa em ~ 10% (Figura 2D). Assim, os nossos resultados indicam que a libertação de BSA em resposta à aplicação de AMF foi induzida pela deswelling de gelatina / p (co NIPAM- -AAm) / MNPs microgel, associado com o encolhimento de p (co NIPAM- -AAm) cadeias poliméricas dentro do microgel (Figura 3). Uma vez que o grau de microgel deswelling é proporcional à extensão de ambos o aumento da temperatura e da concentração de p (co NIPAM- -AAm) 8, uma estratégia para aumentar a quantidade de ambos os MNPs 24 ou P (co NIPAM- -AAm) na etapa 1 8 na seção de protocolo pode resultar em aumento da liberação o BSA f a uma dada força de campo e frequência de aplicação AMF.

figura 1
Figura 1. Preparação de microgéis híbridos gelatina. (A) Visão esquemática da fabricação de microgéis magneticamente responsivas. (B) O contraste de fase imagem microscópica de uma suspensão coloidal de microgéis magneto-sensível que incorporam nanopartículas superparamagnéticas (MNPS) e termo-sensível p (NIPAM- co -AAm) correntes. Barra de escala = 50 mm. (C) de contraste de interferência diferencial (DIC) imagem de uma única microgel. Barra de escala = 5 uM. (D) fluorescência imagem microscópica da única microgel de encapsulação TR-BSA. Os sinais de fluorescência na imagem são de TR-BSA. Barra de escala = 5 uM.k "> Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2
Figura 2. Comportamento termo-sensível Deswelling e BSA lançamento de microgéis híbridos gelatina. (A) imagens representativas DIC mostrando a deswelling de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) microgel induzida por aumento da temperatura de 22 o C a 42 o C. Este valor foi modificado de referência [8]. (B) Comparação da relação deswelling (volume final / volume inicial) dos microgéis de gelatina pura e os microgéis de gelatina com incorporação de p (co NIPAM- -AAm cadeias) em resposta ao aumento de temperatura de 22 o C a 42 o C. Este valor foi modificado de referência [8]. (C) Alterações na temperatura ambiente na mídia durante a aplicação AMF (a força de campo de 20kA / m e, frequ rência de 2,1 MHz). (D) A libertação de TR-BSA (%) em resposta ao AMF (20 kA / m a 2,1 MHz) aplicação, durante 10 min. A extensão da libertação TR-BSA a partir de microgéis foi quantificada pela medição da proporção da intensidade de fluorescência de TR-BSA, nos meios de comunicação de solução microgéis após estímulo AMF, para a intensidade total de fluorescência de TR-BSA dentro microgles antes estímulo AMF a 22 ° C , usando um espectrofotômetro *:. p <0,05 entre os grupos por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 3
Figura 3. A Ilustração esquemática do potencial mecanismo pelo qual Gelatina / p (Nipam-co-AAM) / MNPs Microgel Lançamentos Drugs em resposta à aplicação AMF."_blank"> Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Discussion

A tecnologia aqui descrita demonstra uma prova de conceito de utilização de híbridos nanopartícula-microgel para a libertação do fármaco magneto-desencadeada termicamente. Isto foi conseguido por aprisionamento fisicamente cadeias MnPs e P (co NIPAM- -AAm) dentro de uma rede tridimensional de gelatina microescala reticulado por genipina. A plataforma de campo de resposta magnética foi suficiente para gerar calor no interior do microgel em resposta a um AMF remotamente aplicada, que por sua vez, provocou a libertação de um fármaco modelo, a BSA.

Uma estratégia para incorporar tanto MNPS e P (co NIPAM- -AAm) parece ser crítica para alcançar uma libertação do fármaco pretendido a partir do microgel de gelatina, uma vez que a extensão da libertação de BSA a partir de gelatina / MNPs microgel na ausência de p (co NIPAM- -AAm) foi significativamente mais baixa do que a de um microgel incorporando P (co NIPAM- -AAm), embora o grau de aumento da temperatura a aplicação FMA foram semelhantes em ambos os tipos de microgéis (Figura 2C e 2D). Demonstrou-se que o comportamento deswelling de gelatina / p (co NIPAM- -AAm) microgel é induzida pela retracção de p (co NIPAM- -AAm) cadeias de polímeros em resposta a um aumento da temperatura; Além disso, o comportamento deswelling correlaciona-se positivamente com o grau de libertação do fármaco a partir do microgel 8. Tomados em conjunto, este suporta que o encolhimento da p (NIPAM- co -AAm) devido ao aquecimento MNPs pode ser a principal força motriz para a libertação de BSA a partir de gelatina / p (NIPAM- co -AAm) / microg�s MNPS.

Nós relatado anteriormente que a aplicação de um FMA alta frequência para MNPs poderia provocar aumento da temperatura na superfície de MNPs de uma maneira que é proporcional à magnitude da força AMF e concentrações de MNPs 25. Tem sido demonstrado que AMF força de 5-30 kA / m é suficiente para induzir um aquecimento apropriado na superfície de MNPs 9,25,26. Assim, a extensão de rel de drogasaliviar a partir de gelatina / p (NiPAM-co-MAA) / MNPs microgel pode ser ajustado por forma adequada mudança de parâmetros, que incluem a quantidade de p (NiPAM-co-MAA), o tempo de reticulação, a quantidade de MNPs, e parâmetros de FMA (campo intensidade, frequência e duração da exposição).

No nosso protocolo para a fabricação de microgéis magneto-sensível termicamente, a etapa mais crítica é a reticulação covalente de partículas de gel de gelatina na solução de genipina. O controlo cuidadoso da temperatura e tempo de reticulação, bem como a manutenção da homogeneidade da suspensão na solução de microgel genipina, é necessária para conseguir a elasticidade de gel desejado, o que pode influenciar a responsividade microgel. Após a reticulação, a remoção das moléculas não reagidas genipina é também um passo importante.

A gelatina tem sido mostrado para ser biocompatível com baixa imunogenicidade e enzimaticamente degradável 8,27. O agente de reticulação química, genipina, tem sido considerado não-tóxico <sup> 28. Assim, a plataforma de entrega de droga à base de gelatina que exibe características de responsividade magnética e biodegradabilidade adequado pode oferecer uma ferramenta útil para aplicação em engenharia de tecidos, como um veículo de fármaco on-demand.

No entanto, também deve-se notar que o protocolo atual tem limitações. Em primeiro lugar, os microgéis feitas pelo método de emulsão água-em-óleo exibem geralmente uma polidispersão, o que pode resultar na heterogeneidade no encapsulamento de drogas e MNPs entre partículas. Microfluídica pode ser uma boa alternativa para superar essa limitação 29. Em segundo lugar, o sistema de entrega de droga actual ainda tem uma limitação de que deve ser usada a uma temperatura corporal de 37 ° C devido a um pequeno grau de deswelling característico da temperatura, associado com um valor relativamente baixo da TCIS (~ 34 C) para poli (NIPAM- -AAm co) polímero utilizado neste estudo. O uso de polímero thermoresponsive que podem exibir uma TCIS superior pode superar this tema 30.

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Acknowledgments

Este estudo foi apoiado pelo Prêmio Inovação Farris Família e NIH 1R01NR015674-01 para MK. Os autores agradecem Josep Nayfach (Qteris, Inc) para fornecer um sistema gerador de electro-magnética, bem como a sua consulta técnica. Os autores também agradecem Huan Yan (LCI & Chemical Programa Interdisciplinar de Física, Kent State University) por seus assistentes técnicos.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Gelatin Sigma-Aldrich, MO, USA G2500 Gelatin type A, porcine skin
poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)  Sigma-Aldrich, MO, USA 738727 MW = 20,000, LCST = 34 - 38 °C
Silicone oil Sigma-Aldrich, MO, USA 378372 Viscosity 350 cSt
Pluoronic L64 Sigma-Aldrich, MO, USA 435449 poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)
genipin TimTec LLC, DE, USA ST080860 MW = 226.23
Magnetic nanoparticles (MNPs) Micromod Inc, Germany 79-00-102 nanomag-D-spio, 100 nm
TR-BSA Life Technologies, NY USA A23017 Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate

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Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M.,… More

Sung, B., Shaffer, S., Sittek, M., Alboslemy, T., Kim, C., Kim, M. H. Alternating Magnetic Field-Responsive Hybrid Gelatin Microgels for Controlled Drug Release. J. Vis. Exp. (108), e53680, doi:10.3791/53680 (2016).

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