Introduction
経頭蓋磁気刺激（TMS）は、非侵襲的に電磁誘導を介して大脳皮質の領域を刺激するための手段です。 TMSは、大きいが、空間的に制限された磁束は、ターゲット皮質領域に電界を誘導し、それによって下にある神経組織の活動を調節するために使用されます。モータにおける運動皮質の結果とTMSは、電（EMG）を介して末梢測定することができ誘発電位。ペアまたはパルスのトリプレットに適用した場合、TMSは、特定の皮質内GABA作動性およびグルタミン酸回路1-3の活性を評価し、したがってヒト患者におけるインビボでの興奮と抑制のバランスを評価することができます。てんかんでは具体的に、TMS研究は、皮質過剰興奮はてんかん4,5を有する患者において存在し、成功した抗てんかん薬物療法で正規化し、従って、薬物6に対する応答を予測することができることを示しています。皮質元のさらに、TMS対策単一の発作7とし、一般的な特発性および後天焦点てんかん8の両方を有する患者の兄弟姉妹に患者における中間値を示しcitability。これらの知見は、皮質興奮性のTMS対策は、私たちはてんかんのためendophenotypesを識別することを可能にし得ることを示唆しています。 TMS-EMGは、モータのみ皮質回路の刺激で評価することができ、てんかん患者の多くは、運動皮質の外側発作病巣を持っているのでしかし、これらの対策の感度と特異性は、おそらく、限定されています。
脳波（EEG）を直接TMSに対する脳の応答を測定するための機会を提供し、そして新皮質の広い領域にわたって脳の反応性を評価するために使用することができます。 EEGとTMS（TMS-EEG）を積分研究は、TMSは皮質9,10および11月13日 、再現性と信頼性全体に反響活動の波を生成することが示されています。誘発活動の伝播を評価することによって異なる行動状態にし、さまざまなタスクに、TMS-EEGは因果的に人間の脳のネットワーク10,14-16の動的な効果的な接続性をプローブするために使用されています。 TMS-EEGの対策は、統合失調症17からADHD 18までの範囲の疾患で、そのような永続的植物状態19のような意識の障害に有意な異常を示しています。さらに、いくつかのグループが対になったパルスの脳波相関てんかん20,21の患者で異常であるTMS-EMGメトリック同定しました。特に関連するのは、以前の研究はまた、異常な刺激誘発脳波の活動はてんかん22-25患者で見られることを示唆しています。
脳の回路を評価する別の手段は、休止状態の機能的結合MRI（RS-fcMRI）、異なる脳領域26から血液酸素レベル依存（BOLD）信号に時間をかけて相関を評価する手法を介して行われます。用いた研究RS-fcMRIは、人間の脳は、神経精神疾患は、RS-fcMRI 30で識別される特定の大規模分散型ニューラルネットワーク内で発生する可能性があること、相互作用領域26-29の別個のネットワークに組織化されていることを実証しており、脳のネットワークは、RS-を介して識別することをfcMRIは、多くの場合、精神神経疾患状態31,32で異常です。潜在的な臨床応用の面では、RS-fcMRIは受けにくい協力への依存および可変性能への懸念など、従来のタスクベースのfMRIアプリケーション33に比べていくつかの利点があります。そのため、最近では異なる疾患状態におけるRS-fcMRI変化を探索研究の爆発がありました。しかし、RS-fcMRIの限界の一つは、BOLD信号内かどうか、およびどのように相関関係（またはanticorrelations）を決定することの困難は、神経通信の基礎を形成する電気生理学的相互作用に関係しています。関連する問題は、ofteであることです種々の疾患状態で見られるRS-fcMRI変化は生理学的な意義を持っているかどうかn個は不明。てんかんにに関して特に、RS-fcMRIの異常が単独発作間欠期てんかんの過渡現象に起因する、または独立して、このような電気生理学的異常の存在するかどうかは不明です。同時EEG-fMRIのは、34これらの可能性を評価するために必要とされます。
TMSは、異なる皮質領域の活性化の一過性または持続的変化を生成するために使用することができるように、TMS研究は因果異なる静止状態のfMRIの接続パターンの重要性を評価する手段を提供します。一つのアプローチは、異なる疾患状態の治療的刺激の努力を導くために、RS-fcMRIを使用することです。それは、TMSは機能的に異なる疾患状態に関与することが知られている領域に接続されている領域を標的とすることが期待できるTMSは、functioなし領域を標的とするよりも治療上有効である可能性が高いです最終接続性、および実際にいくつかの研究は、この35,36のための予備的な証拠を発見しました。別のアプローチは因果的に異なる休止状態fcMRIパターンの生理学的有意性を評価するためにTMS-EEGを使用して伴うだろう。具体的には、1は、特定の疾患状態の異常機能の接続性を示す領域は健常者に比べて患者では刺激に異なる応答を示すべきであるという仮説をテストし、これらの生理学的異常が異常の刺激と特異的に（または主に）存在していることができます連結領域。
上記を説明するために、我々は原因発達脳の異常脳室周囲結節性異所性（PNH）37にRS-fcMRI、TMSとEEGは、てんかんの患者において皮質過剰興奮性を探求するために結合された最近の研究の例を提供します。 PNH存在adolescent-または成人発症てんかんの臨床的に、障害を読んで、通常のINTEのある患者lligence、および38,39の神経画像上の側脳室に隣接する灰白質の異常な結節をしています。以前の研究では、異灰白質のこれらの脳室周囲結節が構造的および機能的に新皮質40,41に個別の病巣に接続されていることを示しており、そのてんかん発作がでているてんかん発生を示唆し、新皮質領域、異灰白質、または両方同時に42から生じ得ますこれらの患者は、回路現象です。 TMS-EEGを導くために、休止状態のFC-MRIを使用することにより、我々は原因PNHへの積極的なてんかんの患者は、皮質過剰興奮の証拠を持っていること、そしてこの過剰興奮が深い結節への異常な機能の接続性を有する領域に限定されるように表示されていることを実証しました。
プロトコルは、2つの別々のセッションで行われます。最初のセッションの間に、構造および休止状態の血液酸素化レベル依存（BOLD）コントラストMRIシーケンスが取得されます（患者のため）、または（健常対照用）だけで構造的MRIシーケンス。第一および第二のセッションの間に、休止状態の機能的結合分析は、患者に対して、皮質ターゲットを定義するために使用され、これらのターゲットが得られるためMNI座標。 （MNI座標に基づいて）同等の皮質のターゲットは、各健康な対照被験者のために識別されます。第二セッションでは、TMS-EEGデータが得られます。
本論文で示した例では、機能性・接続性MRI分析は、社内のソフトウェア・ツールボックスとMRIソフトウェア43,44を用いて行きました。ニューロナビゲートTMSは、リアルタイムMRIのニューロと経頭蓋磁気刺激装置を用いて行きました。 EEGは、TMSにより、増幅器の飽和を回避するためにサンプルホールド回路を利用する60チャネルTMS互換システムで記録しました。 EEGデータは、MATLAB R201で実行されているカスタムスクリプトとEEGLABツールボックス45（バージョン12.0.2.4b）を用いて分析しました図2b。
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Protocol
ここで説明するプロトコルは、ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターとマサチューセッツ工科大学の治験審査委員会によって承認されました。
1.件名の選択
- 研究プロトコルの患者選択。
- アクティブてんかん（過去一年以内に発作）またはリモートてんかん（前発作が、過去5年間の無発作で上または薬オフのいずれか）と構造的脳画像上脳室周囲結節性異所性の既往歴のある患者を識別します。
- 発作の既往のない患者を除外します。また、発作のための代替可能な病因を有する患者を除外する（ 例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、髄膜脳炎の歴史）または代替診断（ 例えば、特発性全般てんかん、近心側頭葉てんかん）と一致して脳波所見と。
- 追加の神経学的または精神医学的diseaを有する患者を除外それ自体、または他の不安定な医学的状態を有します。また、前脳の手術歴のある患者、MRIを許容することができないこと、最近の違法な物質や重いアルコールの使用、または特定のMRI 46またはTMS 47禁忌を除外します。
- 健康な対照被験者の選択。
- 各PNH患者のために（私たちの前に発表された研究37、8人の患者では、年齢20から43年は30.25を意味し; 3オス、5女性）、年齢と性別をマッチさせた健常対照を識別します。
- 進行中の神経学的または精神医学的疾患または向精神薬について、他の不安定な医学的状態、前脳の手術歴、MRI、違法な物質や大量のアルコール使用、または任意の他の特定のMRIまたはTMSの禁忌を許容することができないことで被験者を除外します。
2.刺激ターゲットを生成します
- 3T MRIシステムを使用して、T1-weighteを用いた高分解能構造の全脳スライスを取得しますD配列。次の取得パラメータを使用します。スラブあたり128スライス、256×256マトリックス、視野（FOV）256ミリメートル、スライス厚0.63ミリメートルのintersliceギャップが1.33ミリメートル、ボクセルサイズ1×1×1.33ミリメートル3、繰り返し時間（TR ）2530ミリ秒、反転時間1100ミリ秒、エコー時間（TE）3.39ミリ秒、フリップ角7°。
- 3T MRIシステムを使用して、血液酸素化レベル依存（BOLD）コントラストに敏感エコープラナーシーケンスを使用して、休止状態機能画像を取得します。このスキャンを実行している間、患者が任意の特定のタスクを実行せずに開いた目で静かに休むように指示します。 FOV 256ミリメートル、ボクセルサイズ2.0×2.0×2.0ミリメートル、TR 6000ミリ秒、TE 30ミリ秒、フリップ角90°、取得時間6.4分以下の収集パラメータを使用します。
- MRICroNソフトウェア44を使用して、結節性異所性（各個別の結節または結節の不可分の連続したクラスタのいずれか）46の各個別の領域を識別します。手動で彼を概説するペンツールを使用しますT1強調構造画像上の軸平面でスライスすることにより興味（関心領域）、スライスのterotopia領域。
- セットアップ、前処理、分析、および結果：休止状態機能データ処理の4つの連続するステップを実行するためにCONN機能コネクティビティ・ソフトウェア・ツールボックス48,49を使用してください。
- セットアップのために、新しいプロジェクトを開始し、基本的な実験情報を入力するには、メニューの選択肢を使用します。機能画像、再編および各被験者のための解剖学的画像に同時登録をロードします。
- 構造的なイメージをロードします。ステップ2.3で作成したロード異所性のROIファイル。実験条件の詳細を入力します。この状態を休んでいるので、各セッションの完全な持続時間に等しい開始0秒、持続時間を有する単一条件を入力してください。ツールボックスは、異所性のROI BOLD時系列を抽出します。可能な不整合のための点検。
- 前処理については、BOLD変動の交絡源は主ミリアンペアの呼吸によって誘発される変調を含みますgneticフィールドと心臓の拍動だけでなく、被検体の動き。生理的なノイズを識別するためには50を処理し 、このような脳室や大型船のように、神経活動と関連する可能性が低い地域から時系列データを分析し、統合の主要なコンポーネントベースのメソッドを介して交絡因子を削除します。交絡の可能性源のそれぞれによって説明全分散をプレビューします。バンドパス周波数フィルタ（0.01 Hzの<F <0.1 Hz）とし、ガウシアンスムージング（6ミリメートル全幅半値）を適用します。
注：ツールボックスはデフォルトで白質および脳脊髄液と再編パラメータ（被写体の動き）からBOLD信号を含む可能な交絡因子の源を特定します。 - 分析と結果については、異所性の関心領域として関心の発生源を特定します。 （むしろ退行以上）相関の接続手段をプレビューし、相関係数の閾値を用いて表示します。
- 各被験者は、以下を参照してください作成シードROIとして異灰白質の各離散領域を利用したdへのボクセルの接続マップ、ROIの平均BOLD信号の時系列とすべての他の脳のボクセルとの間の相関関係を実証します。
- 実行セカンドレベルは、被験者間の間、またはソースのコントラスト（オプション）のために分析します。高さ（ボクセルレベル）と範囲（クラスタレベル）のしきい値を使用して結果を表示します。補正されていないと偽発見率補正されたp値が示されています。
- 手動でペンツール43を使用して、TMSのための2つの関心の対象に、接続されているターゲットと非接続されているターゲットを、輪郭をMRICroNソフトウェアを使用してください。 「オーバーレイ」機能を使用すると、各被験者のための構造画像上に上記で作成した機能的な接続性マップを重ね合わせます。
- 標的領域は、上述したように灰白質の異所性に有意な機能の接続性を持っている皮質の領域であることを確認してください。非接続タールていることを確認してください取得は、任意の異所性のROIに有意な機能の接続性を示さない同様のサイズの領域であり、TMS中の近所の刺激効果のリスクを最小限に抑えるために、皮質表面に接続されているターゲットから少なくとも2.5センチメートル離れて配置されています。
- 大TMSによって誘発されるアーティファクトの可能性は小さい51であるようなターゲットを選択してください。具体的には、これらは初期のTMS-EEG信号51を覆い隠すことができます大規模な筋肉の収縮および/または眼の動きアーチファクトを生成する可能性があるとして、横方向の時間的またはfrontopolar地域でターゲットを選択することは避けてください。新たな目標のROIとして概説ターゲットを保存します。
- MNIは、各被験者の各ターゲットROIの座標を決定します。次に、各被験者の一致する健康な対照被験者における同等の2つの標的部位を同定するために、これらの座標を使用します。
3. TMS-EEG実験のセットアップ
- （典型的には、高解像度のT1-魏構造スキャンをアップロードghted 3Dニューロシステムへのボリューム画像）。
- ニューロソフトウェアを使用して、画像上の所望の目標をマーク。また、刺激セッション中にcoregistrationとニューロのために使用される外部の解剖学的マーカー（ナジオン、二国間耳珠）をマークします。垂直TMSコイル52の長軸に回転可能な電極と電極配線、配向ワイヤとEEGキャップを使用している場合。
- 前TMS-EEGセッションへのアルコール飲料夜を避けるために、TMS-EEGセッションの日に（シャンプーでも可）コンディショナーまたは他のヘアケア製品を使用しないように彼または彼女を思い出させるために前の実験セッションに件名にお問い合わせください、そして、TMSのセッションの前に彼または彼女のいつもの毎日のカフェイン消費量を飲みます。
4.実験セッション
- 対象は、理想的には、構造化されたアンケート53を介して、TMSの安全基準を満たしていることを確認します。被写体が短所なかったことを確認してください梅のアルコール飲料の前の夜、前の晩（例えば、ジフェンヒドラミン）皮質の興奮性を変化させる店頭睡眠補助薬を消費し、典型的なを受け取っていなかった、彼または彼女のいつもの毎日のカフェイン消費量よりも有意に多かれ少なかれを飲んでいません夜の睡眠（睡眠不足などは、皮質興奮性54を高めることができます ）。
- 快適な椅子に座って、被写体を確認して下さい。
- 被写体にEEGキャップを取り付け、電極を準備します。
- 被験者の頭部を測定し、低電極インピーダンスを実現を支援するために、適切なサイズのEEGキャップを選択します。
- 徹底的に綿先端アプリケーターとアルコールを使用して、各電極の下の肌をきれいに。
- 各電極に導電性ゲルを追加します。それがブリッジを作成し、異なる電極間の共通信号につながる可能性として、それが電極間にリークしすぎてゲルを追加しないでください。
- 必要であれば、頭皮、ゲル及びeとの間の良好な接触を確保するためlectrodeは、ゲルを追加した後、各電極を下に押してみてください。アーティファクトを充電最小限に抑えるために、ゲルを電極ホルダの外側に広がらないことを確認してください。均質記録アーチファクトを最小にするためにコンダクタンスレベルを低下させました。
- 記録全体を汚染TMSによって誘発される電極アーティファクトの可能性を最小限に抑えるために可能な限り刺激コイルからの参照と接地電極を配置します。最小限の皮質活動とおそらく「非アクティブ」ゾーンで、骨構造の上に、これらの電極を配置することが好ましいです。
注：これらの地域へのTMSは大きな目の動きにつながる可能性があるためであっても、目標位置が可変であるために研究に、frontopolar領域がターゲットとして選択されそうにない、前頭および顔面の筋肉51、および、頻繁に、頭皮の痛みの収縮と頭痛;その結果、これらの領域の刺激の間TMS-EEG信号は、多くの場合、大規模な人工物によって隠されています。 - 罪CEは、これらの領域は、基準電極および接地電極を配置する額を使用して、刺激のためのターゲットとして選択することがこのように低いです。コモンモードノイズを最小にするために互いに数センチメートルの範囲内に配置します。
注：すべての刺激ターゲットが1半球にある状況では、対側乳様突起は別のオプションになります。 - 次のように電極のインピーダンスをチェックしてください。 EEG記録システムの「インピーダンス」ジャックにEEG出力ケーブルを接続し、その後、EEGシステムの「メジャーインピーダンス」ボタンを押してください。電極インピーダンスは5kΩの以下であることを確認してください。
- （筋肉をブレビス第一背側骨間または母指外転を使用し、単一の研究では被験者間で同じ筋肉を利用する）、反対の手でEMG電極を準備します。
- 損失や耳鳴りを聞くのリスクを最小限に抑えるために、被写体耳栓を与えます。
注：別のオプションは、聖霊降臨祭の演奏イヤホンを利用することであろうTMSによって生成聴覚クリックをマスクするのに十分な量の記録プロセス全体を通して、（TMSクリックのものと一致するスペクトルの特徴を持つ）電子ノイズまたは有色ノイズ;これは、TMSによって誘発される聴覚の潜在的な交絡が電位10,55を誘発最小限にする追加の利点を持っているでしょう。注目すべきは、コイルと頭皮の間に発泡体の薄い層はまた、聴覚が誘発電位最小化することが必要です。 - 検出器は、実験セッション中に動きのリスクを最小限にするように配置されていることを確認して、被検者の頭の上に赤外線検出器を配置します。
- ニューロ機器に含まれているポインタを使用して被写体に事前に選択された外部解剖学的基準マーカー（セクション3.2）の位置を特定することにより、MRI画像と被験者の頭部Coregister。
- （ 例えば 、被験者の腕）、または低で適用することによって、他の場所にパルスを印加することによって刺激を対象に慣れます頭皮にtensity刺激パルス（ 例えば、5％最大刺激出力）。
- 安静時運動閾値（5/10裁判上のサイズにモータ誘発電位少なくとも50μVを生成する最小強度）を決定します。次のようにそのような方法の一つ、相対頻度の方法56です 。
- fMRIの接続ベースのターゲットに半球同側に、被験者の運動皮質の場所を決定します。ニューロを使用する場合、これは中心前回の「オメガ」の領域内が一般的です。 occipitally指し示すハンドル角状回に垂直コイル、。
- サブスレッショルド（ 例えば、35％最大刺激出力）であることが期待される強度で刺激を開始します。
- TMSは一貫して各試行における振幅> 50μVでのMEPを連想させるまで、5％最大刺激出力の段階での刺激強度を増加させます。
- 次いで、1％刻みで刺激強度を減少させるmaximuメートル刺激出力10のうち5未満で陽性反応が記録されるまで。
注：この刺激強度プラス1は、モータ閾値として定義されます。あるいは、より少ない刺激で運動閾値を識別するために、適応閾値技術57を使用します 。
- 対象地域の刺激のために、（ 例えば 、120％が運動閾値を休ん）所望の値にTMSの強度を設定します。
注：ただし、頭皮-皮質の距離（ 例えば、前頭葉の萎縮を有する患者における）の有意な地域差がある場合には、そのような技術は、サブスレッショルド刺激になることがあります。あるいは、誘導電界のオンライン推定を行うことができる適切なニューロシステムと、刺激の強度はまた、皮質表面58に（V / m）で計算された誘導電界の特定の大きさに設定することができます。 - 使用して、対象領域のそれぞれにTMSの単一パルスを印加（ -累積効果59を回避するために、少なくとも3秒の間隔で6秒、 例えば、毎4）皮質の可塑性と被写体期待の影響を最小限に抑えるため、パルス間の可変間隔でニューロソフトウェア、。ハンドル尖った後外側方にとの整合性、基礎となる回の長軸に対して垂直の角度コイルを、最大にするために。
5.脳波データの前処理と分析
注：TMS-EEGデータは、通常は離れて正中線/頂点から、または高い刺激強度で刺激し、そして重要な前処理がきれいに分析データを取得する必要があるかもしれ場合は特に、大きな刺激に関連する成果物が含まれています。独立成分分析（ICA）は、TMSアーチファクトを除去するために利用されてきた一つの方法であり、MATLABプラットフォーム上で公的に入手可能なツールボックス（ 例えば 、EEGLAB 45）を使用して適用することができます。 1つの検証済みのアプローチ60は follの通りですOWS、Eximia EEGシステムを用いて収集されたデータの分析を説明します。
- EEGLABにデータをインポートします
- 「EDF / EDF + / GDFファイル（BIOSIGツールボックス）から "、" EEGLAB機能やプラグインを使用する」「ファイル」、「インポートデータ」、をクリックします。
- イベント時間を抽出
- 「データチャネルから」「ファイル」、「インポートイベント情報」をクリックします。 「イベント・チャネル」1、「変換前処理（データ= 'X'） "X> 0.1、を記入？イベントチャネル（複数可）を削除し、「トランジションの長さ（1 =完璧なエッジ）0を確認してください" "と"古いイベントを削除します。 、任意の？」チェックボックスがチェックされます。
- セグメント後の2秒パルスの前に1秒から、TMSパルスを中心エポックへのデータ。これを行うには、「エポックを抽出」、「ツール」を選択します。 TMSパルスは唯一のイベント型である場合は、「タイムロックイベントタイプ（複数可）」フィールドは空白のままにすることができます。 「エポックの制限[スタート、アンのためのD]秒で「[入力-1 2]。
- 視覚的にレビューEEGデータ（「プロット」、「チャネルデータ（スクロール）」を選択します。）（無信号で例えば、チャネル、または連続的な過度のアーティファクトとの）不良チャンネルを削除してください。これを行うには、「データの選択」、「編集」をクリックします。 「チャンネル範囲」フィールドで、削除するチャネルの数（複数可）を入力します（または右にトグルボックスをクリックし、名前でチャンネルを選択し、「OK」を押します）、「オンを確認してください>これらの "チェックボックスをチェックし、Enterキーを押しされて、「OK」を削除します。
- （EEG信号は（150μVよりも大きなデータを切り出すことにより、 例えば、）神経信号の約1桁に戻るまでパルスの時間からゼロにすべての電極に電位を設定し、またはそれ以降の固定の時点例えば 、40ミリ秒）は、大きなTMSアーチファクトはICAの分離を歪めていないことを確認します。61 Matlabの中でスクリプトにこの手順が必要になります。
- ICAの最初のラウンドを行い、そして1削除 - 大TMSによって誘発される初期の筋肉の活性化を表す2つのコンポーネントを。
- 「EEG = pop_runica（EEG、「icatype '、' fastica '、'アプローチ '、' SYMM '、' G：「対称的アプローチ」とは、次のコマンドラインを使用して、「TANH「コントラスト機能でFastICA法を使用してICAを実行します。 '、'はtanh '）; "。
注：刺激によって生成されるアーティファクトは、刺激部位の関数として変化するように、サイトごとに個別にICAを実行します。 - 、「ICAを使用してデータを拒否 ""マップによってコンポーネントを削除」、「ツール」を選択することで、TMSアーチファクトと一貫コンポーネントを識別します。すべてのICAのコンポーネントの地形図は、その後プロットされます。各コンポーネントは、コンポーネントの詳細（地形分布の大きい地図、試験全体の活性プロファイル、および周波数スペクトル）をプロットするための番号をクリックしてください。
注：TMSパルスアーティファクトコンポネント（典型的には1から2）は、刺激の部位に局在する双極性地形プロット、直ちにパルス後の部品の活性化の非常に大きな振幅、およびその後の円滑な指数関数的減衰によって認識することができます。 - 「コンポーネントの削除」、「ツール」を選択し、「データから削除するコンポーネント（複数可）」のフィールドに関連する部品番号を入力することにより、人為的なコンポーネントを削除します。ポップアップする「確認」ボックスで、[Enter]キーを押して選択したコンポーネント（プレス "プロットのERP」）の削除後と単一試行効果（プレス"プロット単一の試験」）を確認した後、結果としてそのERPを検討した後、「同意します」。注：この手順は、多くの場合、数mVすることができますTMSによって誘発される筋肉アーティファクトから任意のフィルタアーチファクトを最小限にするためにフィルタリングする前に完了する必要があります。
- 「EEG = pop_runica（EEG、「icatype '、' fastica '、'アプローチ '、' SYMM '、' G：「対称的アプローチ」とは、次のコマンドラインを使用して、「TANH「コントラスト機能でFastICA法を使用してICAを実行します。 '、'はtanh '）; "。
- （ゼロパディングの期間中に）失われたデータを補間します。このステップは、旧姓しますDは、MATLABスクリプトを使用して行われます。
- バンドパスおよび/またはノッチフィルタデータを（オプション、またはICAのアーティファクト除去の第二ラウンドの後、例えば 、後の時点で行うことができます）。
注記：高振幅のTMS-アーチファクトが十分に除去されていない場合は、高域通過フィルタの時間的な平滑化効果は、アーチファクトの時間的な分散をもたらすことができます。また、低域通過フィルタによって生成さ波打つ通過帯域は、得られたフィルタリングEEG信号の「クリーン」な部分において顕著なリンギングアーチファクトにつながることができます。 - 再参照（オプション、または欠落しているチャンネルの補間後に、例えば 、後の時点で行うことができる）の平均を参照します。
- 大振幅の成果物、重要な筋肉活動、または他の主要な成果物との個々のエポックを削除します。
- 半自動化されたアーティファクト拒絶については、「データ（すべてのメソッドを）拒否」、「データのエポックを拒否」、「ツール」を選択します。
- 「下にありそうもないDを探しますATAシングルチャネルの上限（STD。DEV。）」のフィールドに3.5を入力してください」とフィールドの3「すべてのチャンネルの上限（STD。DEV。）」のために、その後すぐ下の「計算」ボタンを押してください。これは、データのエポックの両端値の分布に基づいて、ありそうにないデータを含むエポックを識別する。
- 、「異常なディストリビューションを探す ""すべてのチャネルの上限（STD。DEV。）」のフィールドに「シングル・チャネルの上限（STD。DEV。）」のフィールドに5を入力し、3の下で、その後、「計算」ボタンを押してくださいすぐ下。これは、データの尖度に基づいて成果物を含むものとしてエポックを識別します。
- 「下限値（複数可）（UV） "、"異常値を探す」の下に、異常に高いまたは低い値とのエポックを拒否するためのフィールドに「上限（複数可）（UV）」と-100のフィールドに100を入力するには（別の制限が子どもたちに必要なことかもしれないが、誰にEEGの振幅は、通常より高いです）。電圧THRESHを印加する電極の番号を入力します「電極（複数可）」とマークされたフィールドにolding。まばたきを持つすべてのエポックを拒否回避するために、frontopolar（および/またはEOG）チャネルが含まれていません。そして、「Calcの/プロットを。」を押します。
- マークされたエポック、エポックを右クリックしてアーティファクトを含まないマーク解除エポックをスクロールします。エポックを左クリックすることにより、重要な成果物が含まれているマークの追加エポック。アーティファクトを含む全てのエポックがマークされていることを確認した後、「UPDATEマーク」ボタンをクリックします。
- 、削除用にマークされているエポック保存」（マークを保つ）閉じる」をクリックした後、データセットを保存するには（「ファイル」、「現在のデータセットを保存」）。
- その後、「マークされたエポックを拒否 ""データのエポックを拒否」、「ツール」を選択し、該当するエポックを削除します。その後の確認ダイアログボックスで「はい」をクリックしてください。データセットを結果として保存します。
- ICAの第二ラウンドを行い、および減衰に対応するコンポーネントを削除アーティファクト、瞬きのアーチファクト、筋肉の成果物、および電極ノイズアーティファクト。
注：これらのコンポーネントは、直接（または類似の時点でピークを有する）刺激パルスに関連する神経誘発成分を含むことができるが、聴覚誘発電位と一致する成分の除去は、考えることができます。 TMS「クリック」することによって誘発されるTMS-誘発電位を最小限に抑え、したがって、ICAベースの除去の必要性を排除するより良いオプションは、許容た場合の被験者によって、上記のセクション4.5で説明したようにノイズマスキングを実行することであろう。- 上記5.6.1で説明したように、「対称的アプローチ」と「TANH「コントラスト機能でFastICA法を使用してICAを実行します。
- 上記5.6.2で説明したようにコンポーネントのプロパティを評価します。
- 残留TMS減衰アーティファクト62と整合マークコンポーネント。
注：Oと、このタイミングに基づいて、（直ちにパルス後最大）を特定の形態（低速減衰vershoot刺激部位の近くに数百ミリ秒）と場所（数十を超える、その後緩やかな回復）。また、ICAコンポーネントが説明される分散の降順に編成することができます。 TMSアーチファクトが非常に大きいように、それは通常、最初のコンポーネントで表され、典型的には1よりも表しれる - 5コンポーネントを。 - EEGLABのためADJUSTプラグイン62を使用して、瞬きの成果物と一致したマーク・コンポーネント。
注：場所（最大frontopolar）、時間経過（強烈な活性化の短い期間に続いて、比較的最小限の活性を有する長い期間、）、スペクトル（低周波数で高出力）および形態（三相）に基づいて、これを識別します。 - 筋肉のアーティファクト62と整合マークコンポーネント。
注：このスペクトルの特徴に基づいて（重要なベータ周波数でのパワーと上記）を特定し、時間的分布（ギザギザ/非常に不規則）、空間分布（頭皮の周囲に沿って最大）および時間領域の活動（スパイキー）。 - EEGLABためADJUSTプラグイン62を使用してチャネル空間分布に基づいて、ノイズ（1または2チャンネルに単離された）および時間的分布（多くの場合、いくつかの試験で非常にピーキー、高い活性、または非常に遅い大きな振幅変動）と整合マークコンポーネント。
- 上記の5.6.4のようにマークされたコンポーネントを削除します。不足しているチャンネルを補間し、このデータに後続の分析を行います。
注：チャンネルを補間する場合は注意が必要です。チャネルの実質的な割合（ 例えば、10％）場合は隣接チャネルが補間されている場合、特に、得られたデータセットは、基礎となる脳活動は、高い空間周波数を有する場合は特に、信頼できないかもしれません。
- EEGLABに必要なすべてのチャンネルを別のデータセットをロードします。そして、あなたは「データセット」を選択することで、フォアグラウンドへの補間を実行したいデータセットを持って、その後、関連するデータセットをクリックします。
- 「ツール」を選択します;、「電極を補間」。得られたデータセットでは、「他のデータセットからのすべてのチャンネルを使用する」を選択します。 「補間方法」については、「球状」を選択し、「OK」を押してください。
6.皮質過剰興奮性の証拠のための評価
- 以下の式を用いて、時間の関数として各被験者と刺激部位のグローバル平均場ポテンシャル（GMFP）63を計算します。
Kは、電極の数であり、V I（t）が電圧iは時刻tにおける電極で測定され、かつVの平均値 （t）は時刻tにおける電極間の平均電圧です。 - セグメントTMS誘発活動は、健康な個体に通常存在である「早期」の期間中にデータ（ 例えば、100から225ミリ秒）、および後期の期間、遅延異常（ - 700ミリ秒たとえば、225）の活性は、てんかんの患者に見られます。各期間中GMFP（AUC-GMFP）の曲線下面積（AUC）を計算します。
注：誘発反応の絶対的な大きさがあるため、皮質生理学の独立因子の個体間で広く変えることができるので（ 例えば、頭蓋骨の厚さ、頭皮-皮質の距離、個々の脳の解剖学）それにもかかわらず、 例えばグループ（の間で変化してもよい、てんかん患者のため）抗てんかん薬であってもよく、生の振幅はTMS-誘発電位の評価に限定された有用です。てんかん患者が異常TMS誘発活性が増加しているかどうかを単離するために、「初期」の期間中に、AUC-GMFPの大きさによって、後の期間の間、AUC-GMFPの大きさを正規化します。 - その患者の一致した健康的な詐欺に同じ領域の刺激によって得られたものと各てんかん患者のために正規化されたAUC-GMFPを比較トロール。てんかん患者における大きな値（比> 1）は、てんかん患者が興奮性を増加していることを示しています。
誘発電気的活動の7.ソース推定
- Freesurfer 64パッケージを使用して、対象のための皮質表面を再構築します。
- 「FreeSurfer出力を生成」コマンドを実行します。 「サーフェスの生成」コマンドを実行します。 「ソーススペースの作成」コマンドを実行します。ニューロソフトウェアからインポートデジタル化された電極位置とMNEは、ソフトウェア（MNEバージョン2.7.0）65,66を分析して使用して電極を揃えます。個々の電極の位置が利用できない場合、同様のおおよその頭部サイズの被験者からのデータが十分です。
- コマンド「mne_analyze」を実行します。 「ファイル」、「ロードデジタイザデータ」（.FIF）をクリックします。 「ファイル」、「ロード・サーフェス」をクリックします。 MRI Freesurfer復興データへのパスを選択します。
- 「表示」、「表示Vieweをクリックします。R」。をクリックして「配置座標」、「調整」。をクリックして「LAP」。でLAPの場所をクリックして「ビューア」ウィンドウ。この手順を繰り返し、「ナジオン」と「RAP」。
- 「基準点を使用して揃え」をクリックします。手動アライメントを調整する調整するために、「X」、「Y」、「Z」フィールドの矢印をクリックします。 - トランスファイルを保存するための「配置座標」ウィンドウ内の「デフォルトの保存」をクリックします。
- （MNE 65,66ソフトウェアで実装されている例えば 、境界要素モデリング）適切なメソッドを使用して前方に解決策を決定します。これを行うには、コマンド「MNEドフォワードソリューション」を実行します。
- ソース解析のためのGMFPのピークの時点を特定します。これを行うには、.FIFファイルに対してコマンド「MNE_Browse_Raw」を実行します。
- 、フィルターを「調整」をクリックして「フィルタを変更する。をクリックして「調整」、「スケール」のスケールを変更する。をクリックして ""、 "調整セレクション＆を＃34;モンタージュの選択を変更します。
- 生の電圧データに時刻をクリックします。 「Windowsの "、"ショーアノテータ」をクリックします。対応する番号とコメント付きコード選択された時間ポイントに「マーク」をクリックします。該当する場合はコメント欄を上書きします。
- 平均フィールドでは、注釈の番号を入力します。 「平均」をクリックします。 「平均値の管理」は、「Windows」をクリックします。ファイル.FIF「名前を付けて保存」をクリックし、名前を入力します。
- （試験全体で）の平均を使用して、関連する時点で可能性を誘発、適切な逆演算子（MNEソフトウェアで実装されている例えば 、最小ノルム推定）を使用して、現在のソースのソリューションを計算します。これを行うには、「MNE逆演算子」コマンドを実行します。
- 誘発されたピークのソース領域を識別するために、得られた画像に電圧閾値を適用します。
- 「Windowsの "をクリックして、「スタートMNEは分析します」。 「ファイル」、「開く」をクリックします。選択した時間-P「ファイル」フィールドにOINT平均.FIFファイル。 「逆演算子」フィールドにファイル.FIF逆を選択します。
- 「ファイル」、「ロード・サーフェス」をクリックします。 MRI再構成データへのパスを選択します。 「利用可能な表面」の欄に「軟膜」を選択します。
- 「調整」をクリックして、MNEは「窓を。スケールを調整するには、左クリックして「分析」の「値ヒストグラム」フィールドをしきい値分布を選択するように推定する。カラーマップのしきい値を調整するためにヒストグラムをクリックしてください。
- フィールド「MNEは分析」の「IMG」をクリックします。 「.TIF」を選択し、「保存」。
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Representative Results
休止状態の機能的結合のfMRIは、接続せずに異脳室周囲灰白質結節（ 図1）、及び制御領域が高い機能的結合を実証する皮質の領域を同定するために使用され得ます。このような異常機能的結合は、生理的な意義を持っているかどうかを判断するには、相関休止状態の活性を有する皮質領域は、コントロールの刺激によって生成されたEEG電位に比べneuronavigated TMSのための「接続」の標的部位、および誘発脳波結果として選択することができます同じ患者では非接続されているターゲット。さらに、同じ領域がPNH患者に見られる異常な機能の接続は、患者の臨床的なてんかん症候群の病態生理学的意義を持っているかどうかを決定するために、健康な対照被験者（ 図2）に標的化することができます。皮質hyperexの具体的存在citabilityグローバル平均電場電位の正規化曲線下面積を決定し、この値は、彼または彼女の適合コントロール（ 図2）よりもてんかん患者のために大きいか否かを評価することにより、個々の患者レベルで評価することができます。てんかん患者におけるTMS-誘発電位の異常後半のピークの音源定位は異常活動が生じ、そこから脳領域を識別することができ、かつ空間的に患者の発作焦点（ 図3）と共局在することができます。
図1.休息状態機能コネクティビティとTMS目標。（A、B）機能的活性化における有意な相関を持つ領域（青/緑）脳室周囲結節性異所性てんかん患者2人で異結節で休止状態BOLD信号へ。
図2. TMS-誘発電位とグローバル平均場ポテンシャル。（A）PNH及びてんかん患者に接続されているターゲットの刺激によって生成TMS-誘発電位。（B）同じの刺激によって生成TMS-誘発電位上記患者の一致した健康な対照被験者における地域。（C）この患者のための接続と非接続のターゲットの刺激によって産生される可能性のあるグローバルな平均場（GMFP）そして、彼の一致したコントロール。（D）は、この主題のペアのための接続と非接続のターゲットの刺激によって生成さGMFPの正規化曲線下面積は、この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
TMS誘発活動と発作発症の 図3. 音源定位。てんかん患者における後期TMS誘発ピークの（A）電気源撮像結果;スケールは10 -11を乗じた推定電流である。その同じ患者で以前にキャプチャ発作発症の（B）電気源撮像結果。 （シャフィら、2015年37からの許可を得て変更されました）トン= "_空白">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
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Discussion
休止状態の機能的接続性MRIは、ヒトの脳内のネットワーク接続を識別するために、異なる疾患状態26,31,32に生じる接続の変化を同定するために使用されています。しかし、fMRIの機能的結合としてBOLD信号に相関を識別することに基づいており、血液酸素の変化は、基礎となる神経活動との非自明な関係を持っているとして、因果意義とこれらのfMRI接続所見の生理学的関連性は不明です。 TMSは、特定の皮質領域における脳活動の空間的および時間的に目標と操作を可能にします。 EEGと組み合わせた場合、TMSは、異なる脳領域にわたって刺激に対する脳の応答を評価するために使用することができます。したがって、TMS-EEGは、接続中に観察された変化は、基礎疾患の病態生理に関係する可能性がある生理学的相関を持っているかどうかを評価するために変更されたfMRIの機能的結合を有する領域に適用することができます。
この記事では、異常な機能の接続ネットワーク37の開発に関連付けられている脳の発達、脳室周囲結節性異所性の奇形にてんかんの患者における皮質興奮性を評価するために、接続ガイド下TMS-EEGを使用してプロトコルを提示します。このプロトコルは、アクティブなてんかん患者は、変更された静止状態のfMRIの機能接続を有する領域に固有の皮質過剰興奮性を有することを実証するために使用され、そしてその過剰興奮性は、個々の被験体レベルで評価することができます。以前EEG上に捕捉された発作を有する患者では、異常な遅TMS誘発活性が異常な機能の接続性の領域が実際の一部であることを示唆し、患者の発作が発信される（刺激部位から離れた）同じ領域に見られます発作発生ネットワーク。
重要なステップの数が成功にありますこのプロトコルの完了。安静状態のfMRIデータ収集、高品質の休止状態のデータ、およびRS-fcMRIデータ処理・解析技術と経験を持つ技術的専門知識は、接続ベースのターゲットの正確な決意のために必須です。 TMS-EEG研究を設計し、実行中のもう一つの重要な制約は、TMS-互換EEG装置の必要性です。さらに、正確なターゲティングが重要である研究のために、ニューロ機器も必要です。別の制限はfrontopolarと横時間的領域にわたって刺激し、したがって、刺激対象がこれらの領域に位置する場合、高品質のデータを得ることが困難となる場合は特に、TMSは、多くの場合、実質的なEEGアーチファクトを生成することです。データ収集およびEEG記録プロセスは、EEG信号におけるアーチファクトを最小化するように最適化する必要があり、実行のアーチファクト（ 例えば 、うんちを生じるように、実験は、理想的には、EEGデータに精通者によって実行されるべきですペーストの乾燥を行うようにRインピーダンス）が迅速に同定し、最小限に抑えることができます。一つの重要なステップは、これが成果物のこれらのタイプを理解し、最小限に抑えるために主題をするうえで重要になる場合がありますように、研究対象に脳波上のまばたき、筋収縮と運動の効果を実証することを含みます。
別の重要な考慮事項は、結果の解釈を制限することができる生物学的アーチファクトの最小化です。特に重要な1つのような生物学的アーティファクトは、聴覚がTMS誘発特に100と180ミリ秒で、潜在55,67,68 TMSの大きさに寄与することが知られているTMSコイル「クリック」によって生成誘発電位であります-evoked電位はまた、典型的には最大です。 TMS聴覚電位を誘発最小化することが示されている一つの方法は、コイルと頭皮10,55の間に発泡体の薄層を加えて、白色または有色雑音を使用することによってマスキングノイズであります
最後に、注意が記録を最適化するために取られても、重要な前処理は、分析のためにクリーンなデータを回復することがしばしば必要です。幸いなことに、TMS-EEG記録からアーティファクトを除去するための検証方法は、60を発表されています。しかし、これらの技術では、非常に初期の信号（<15ミリ秒）の回復は非常に困難であるか、または信頼できない可能性があります。さらなる課題は、EEGデータを高次元で複雑であるため、明確な事前の仮説は、多くの場合、意味のある情報を抽出する必要があるということです。また、TMSの効果とEEG信号が原因である非脳の要因の広い範囲の科目間で大幅に変わる場合があるので、困難または不可能ではコントロールに（ 例えば 、頭蓋骨の厚さ、頭蓋骨皮質の距離、併用薬、睡眠の質の夜の前）は、誘発反応の生の大きさにあまり依存しているアウトカム指標は、より有益または有意義である可能性が高いです。
技術的に困難であるが、一つの実験で一緒にRS-fcMRI、TMSとEEGの統合は、皮質の生理学上の特定の接続所見の重要性に関する仮説の広い配列のテストを可能にします。疾患状態においては、これらの技術は、fMRIのネットワーク接続の変更、皮質興奮性および誘発脳活動における病態生理学的変化、および疾患の発現の間の関係を評価するために一緒に統合することができます。注目すべきことに、このプロトコルは、異常な接続の焦点（ひいては刺激領域）が別の被験者と異なる場合であっても共通のアウトカム指標を介しprovidiを皮質生理学を研究するために使用することができ調査し、最終的に治療にパーソナライズされたアプローチの可能性を個々の被験者のレベルでは意味があり、出力をngの、そして開放。
この研究で説明されたプロトコルは、異なる被験者の群において、皮質生理学の特定の機能を評価するために拡張することができます。 TMS誘発EEG応答のN100成分はGABA-B媒介阻害の尺度であるのに対し、例えば、最近の研究の数は、TMS誘発EEG応答のN45成分はGABA-A受容体69の活性を表すことを示唆しています21,69。長い間隔皮質内抑制プロトコルと対にパルスTMS-EEGは、GABA作動性活性の別の尺度を提供し、コントロール70統合失調症に対して患者において前頭領域に変更されることが示されています。したがって、上記のプロトコルは、具体的には、変更された関数Aの領域におけるGABA作動性の活動に関する質問に対処するために修正することができますリットルの接続。また、TMS-誘発電位のピークの音源定位は、刺激によって従事している遠方の領域を識別することができる、したがって、因果的に誘発活動を送信することが可能であり、従来の安静状態のfMRIにより識別機能の接続のどの知らせるのに役立ちます。主要なネットワークハブが深いである状況のためのRS-fcMRIも刺激にアクセス可能な皮質の標的を同定し、それによって正常な動作および疾患状態35,36,71に関与する特定の脳ネットワークの調節を可能にするために使用することができます。このような場合に、本研究に記載された技術は、前にローカルおよび分散単一パルスTMS誘発活性を評価し、反復的な塑性プロトコルの後、塑性プロトコルが実際にローカル皮質興奮性を変更したかどうかを決定するために、および/またはネットワークのために使用することができ興奮遠位。
要約すると、RS-fcMRI、TMSとEEGの統合はexploratiを可能にします脳の接続がヒト対象において皮質生理学や行動にどのように影響するかのオン。また、これらの技術は、上述のプロトコールに示すように、接続の変化は、疾患状態の病態生理に関連しているかを評価するために組み合わせることができます。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3T MRI scanner | |||
| MRI functional connectivity software | |||
| MRI image viewing software | MRICron | ||
| Transcranial Magnetic Stimulator | Nexstim | eXimia Stimulator | Can use stimulators from other suppliers, e.g., Magventure, Magstim |
| MRI neuronavigation system | Nexstim | NBS v3.2.1 | Alternative MRI neuronavigation system, e.g., Brainsight, Localite |
| TMS-compatible EEG system | Nexstim | Eximia EEG | Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT |
| Matlab | Mathworks | R2012b | Alternatives: Octave |
| EEGLab | |||
| Minimum Norm Estimate (MNE) software | |||
| FreeSurfer |
References
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