Introduction
经颅磁刺激（TMS）是通过电磁感应非侵入性刺激皮质区域的装置。在TMS，一个大的但在空间上受限的磁通用于诱导靶皮层区的电场，并由此调节底层神经组织的活性。 TMS在运动皮层运动诱发的结果，可以通过外围肌电图（EMG）来测量电势。当成对或脉冲三胞胎施加，TMS可以用来评估特定皮质内GABA能和谷氨酸能电路1-3的活性，从而评估兴奋和抑制体内在人类患者中的平衡。在癫痫具体地说，TMS的研究表明，皮质兴奋存在癫痫患者4,5，并且可以与成功的抗癫痫药物治疗正常化，从而预测对药物的反应6。此外，前皮质的TMS措施citability显示在患者的中间值与单一发作7和患者都特发性和获得性局灶性癫痫8兄弟姐妹。这些结果表明，大脑皮层兴奋的TMS措施可能使我们确定癫痫内表。然而，这些措施的敏感性和特异性是有限的，可能是因为TMS-EMG只能与运动皮层电路刺激进行评估，许多癫痫患者有运动皮层外扣押灶。
脑电图（EEG）提供了直接测量对于TMS脑反应的机会，并且可以使用跨越新皮质的广泛领域，以评估脑反应性。有研究整合脑电图（TMS-EEG）TMS表明，TMS产生整个皮层9,10的反响，并且是可重复的，可靠的11-13活动的浪潮。通过评估诱发活性的传播在不同的行为的状态和在不同的任务，TMS脑电图已用于因果探查人类大脑的网络10,14-16的动态有效连接。 TMS-EEG措施，对疾病从精神分裂症17多动症18所示显著异常，意识障碍如持续性植物状态19。此外，一些团体已经确定了双脉冲的EEG相关因素TMS-EMG指标是癫痫患者的异常20,21。特别重要的，以前的研究也表明，异常刺激诱发的脑电活动被认为是在癫痫患者22-25。
评价的脑电路的另一手段是通过静息态的功能连接的MRI（RS-fcMRI），即在血液氧合水平随时间评估的相关性，从不同脑区26依赖性（BOLD）的信号的技术。利用研究RS-fcMRI已经证明，人的大脑组织成相互作用区域26-29的不同的网络，可以由RS-fcMRI 30确定的具体的大型分布式神经网络内发生的神经精神性疾病，以及经由RS-标识的大脑网络fcMRI往往是神经精神疾病状态31,32异常。在潜在的临床应用方面，RS-fcMRI具有比传统的基于任务的功能磁共振成像应用33几个优点，包括对主体合作的依赖，并在变量上表现的关注。因此，最近有研究探索在不同疾病状态RS-fcMRI变化爆炸。然而，RS-fcMRI的局限之一是在确定是否以及如何在BOLD信号相关性（或anticorrelations）用于形成神经元沟通的基础的电相互作用的难度。一个相关的问题是，它是ofteÑ不清楚是否在各种疾病状态看到的RS-fcMRI变化有生理意义。特别是关于癫痫，目前还不清楚的RS-fcMRI异常是否只是为了间痫样瞬变到期，或独立存在这样的电生理异常;需要同时EEG-fMRI来帮助这些可能性34之间评估。
如TMS可用于产生不同的皮层区域的激活瞬时或持续变化，TMS研究提供的因果评估不同静息态功能磁共振成像连接图案的意义的装置。一种方法是使用RS-fcMRI引导在不同的疾病状态的治疗的刺激的努力;它可以预期的TMS定位到该被功能地连接到已知参与不同疾病状态是更可能比TMS靶向区域没有这种函数的治疗有效区域的区域最终的连接，而事实上一些研究发现，初步证据显示此35,36。另一种方法是涉及使用TMS-脑电图因果关系评估不同的静息态fcMRI模式的生理意义。具体地，可以测试，显示在一个特定的疾病状态异常功能连接区应该显示在患者刺激不同的响应比在健康受试者的假设，并且这些生理异常是存在特异性（或主要）与的异常刺激连通区域。
为了说明上述情况，我们由于大脑发育异常结节性脑室周围异位（PNH）37提供最近的一项研究中，RS-fcMRI，TMS和脑电图合并探索癫痫患者皮质兴奋的一个例子。 PNH患者与adolescent-或成人发病的癫痫临床目前，阅读障碍，和正常INTElligence，并有相邻于影像学38,39侧脑室灰质异常结节。以前的研究已经表明，异位灰质这些脑室结节结构上和功能上连接到离散的病灶中的新皮层40,41，并且癫痫发作可以由新皮层区域，灰质异位，或两者同时进行42发出，表明在癫痫这些患者是电路的现象。通过使用静息状态FC-MRI引导TMS脑电图，我们表明，患者的活动性癫痫是由于PNH有皮质过度兴奋的迹象，而这似乎兴奋只限于地区异常功能连接到深的结节。
该协议是在两个单独的会话进行的。在第一届会议上，结构和静息状态下血液氧合水平依赖（BOLD）对比MRI序列被收购（病人），或只是结构性MRI序列（为正常对照组）。在第一和第二会话之间，静息态功能连接分析用于定义为患者的大脑皮质的目标，和MNI坐标获得这些目标。然后，相当于皮质的目标（根据MNI坐标）被确定为每个健康对照者。在第二届会议上，获得了TMS-EEG数据。
在本文给出的实例中，使用内部软件工具箱和在MRI软件43,44进行官能连通的MRI分析。神经导航的TMS与具有实时磁共振神经导航经颅磁刺激进行。脑电图记录，具有60个通道的TMS兼容的系统，它利用一个取样与保持电路由TMS的，以避免放大器饱和。使用MATLAB R201运行自定义脚本和EEGLAB工具箱45（版本12.0.2.4b）脑电数据进行分析2B。
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Protocol
这里描述的协议是经贝斯以色列女执事医疗中心和麻省理工学院的机构审查委员会。
1.选题
- 患者选择的研究方案。
- 确定患者的活动性癫痫（在过去的一年内发作）或远程癫痫病史（前发作，但在过去的五年或关闭不吃药或者发作）和脑室周围异位结节结构性脑成像。
- 排除患者无癫痫发作的病史。还排除患者癫痫替代可能的病因（ 例如，外伤性脑损伤，中风，脑膜脑炎史）或脑电图一个替代诊断（ 例如，特发性全身性癫痫，颞叶癫痫）相一致。
- 排除患者额外的神经或精神disea本身，或与任何其它不稳定的医疗条件。另外，还要排除患者与以前的脑外科手术，无法史容忍MRI，最近非法药物或酗酒，或特定MRI 46或47 TMS禁忌。
- 健康对照者的选择。
- 对于每一个病人PNH（在我们之前发表的研究报告37，8例，年龄20 - 42岁，平均30.25; 3男，5女），确定一个年龄和性别匹配的健康对照。
- 排除与任何正在进行的神经或精神疾病或精神对药物科目，其他任何不稳定的医疗条件，前脑外科手术史，不能耐受MRI，非法物质或酗酒，或任何其他特定MRI或TMS禁忌。
2.生成刺激目标
- 用3T磁共振成像系统，采用了T1-weighte获得高分辨率的结构性全脑切片ð序列。使用下面的采集参数：每板128片，一个256×256矩阵，视场（FOV）256毫米，切片厚度1.33毫米与0.63毫米条间的间隙，体素尺寸为1×1×1.33毫米3，重复时间（TR ）2,530毫秒，反转时间1100毫秒，回声时间（TE）3.39毫秒，翻转角7°。
- 用3T磁共振成像系统，获取用来血液氧合水平依赖性（BOLD）对比度敏感的平面回波序列静息态功能图像。在执行此扫描指导患者用眼而不执行任何特定任务开放安静地休息。使用下面的采集参数：FOV256毫米，像素尺寸2.0×2.0×2.0毫米，TR 6000毫秒，TE 30毫秒，翻转角90°，采集时间6.4分钟。
- 使用MRICroN软件44，鉴别结节性异位（或者每个结节或结节不可分割的连续的簇）46的各独立区域。使用钢笔工具勾勒出手动他利益（投资回报），切片按切片中的轴面T1加权结构图像terotopia地区。
- 使用CONN功能连接软件工具箱48,49进行静息态功能的数据处理四个连续步骤：安装，预处理，分析和结果。
- 对于设置，使用菜单选项来启动一个新项目并进入基本实验信息。加载功能图像，重新调整和共同注册为每个受试者解剖图像。
- 加载结构图像。在步骤2.3创建的负载异位ROI文件。进入实验条件的细节;因为这是静止状态，进入发病在0秒的持续时间等于每个会话的持续时间完成一个单一的状况。该工具箱将提取异位ROI BOLD时间序列。检查是否有可能不一致。
- 对于预处理，BOLD变化混淆来源包括主麻呼吸引起的调制gnetic场和心脏脉动，以及议题的议案。通过分析从区域不太可能与神经活动相关联，如心室和大血管的时间序列数据的整合主要基于组件的方法除去混杂因素，以确定生理噪声处理50。预览每个可能的混杂的来源解释总变异。应用带通频率滤波器（0.01赫兹<F <0.1赫兹）和高斯平滑（6毫米全宽度半最大值）。
注：该工具箱将在默认情况下找出可能的混杂因素，包括白质和脑脊液和调整参数（视运动）BOLD信号源。 - 对于分析和结果，找出感兴趣的异位投资回报来源。预览相关性（而不是回归）的连通性的措施，并显示使用的阈值的相关系数。
- 对于每一个主题，创建看到利用的灰质异位每个离散区域作为种子的ROI的d到体素连通性图，展示了平均的BOLD信号的时间序列的ROI的和所有其他脑体素之间的相关性。
- 对于之间的学科或源间的对比（可选）执行二级分析。显示使用高度（像素级）和程度（集群级）阈值的结果;未校正和错误发现率校正p值被示出。
- 使用MRICroN软件手动勾画感兴趣两个目标，一个连接的目标和非连接的目标，为TMS，使用钢笔工具43。使用“叠加”功能叠加在上面创建到每个科目的结构图像的功能连接图。
- 确保目标区域是如上所述具有显著功能连接到灰质异位皮层的区域。确保该非连接焦油得到的是，这并不表明任何异位的ROI显著功能连接的类似大小区域，和位于至少2.5厘米处从所连接的靶皮质表面上，以减少的附近刺激效果，TMS期间的风险。
- 选择的目标，这样的大TMS诱发文物的可能性很小51。具体来说，避免横向时间或额极区域的选择目标，因为这些都可能产生较大的肌肉收缩和/或眼球运动伪影，可以掩盖早期TMS-EEG信号51。保存概括指标作为新的目标投资回报率。
- 确定MNI坐标各科每个目标投资回报率。然后使用这些坐标来确定每个主题的相匹配的健康对照者相当于两个目标点。
3. TMS脑电图实验装置
- 上传结构性扫描（通常高分辨率T1伟ghted三维立体图像）到神经导航。
- 使用神经导航软件，标记上的图像所需要的目标。也标志着外部解剖标志，这将刺激会议期间用于配准和神经导航（鼻根，双边耳屏）。如果使用EEG帽可旋转电极和电极布线，定向导线垂直于TMS线圈52的长轴线。
- 这个问题的实验性会议之前对TMS-EEG会议当天联系，提醒他或她不使用空调或其它护发产品（洗发水是可以接受的），避免晚上酒精饮料的TMS-EEG会议之前，和喝之前TMS会议上他或她平时每天摄入咖啡因。
4.实验性会议
- 确认拍摄对象通过TMS安全标准，通过结构式问卷53理想。确认拍摄对象没有缺点UME酒精饮料的前一夜，没喝显著比他或她平时每天咖啡因摄入量或多或少，没有消费过的非处方安眠药能改变皮质兴奋性（如苯海拉明）的前一夜，并获得了典型一夜的睡眠（睡眠剥夺会增加皮质兴奋54）。
- 让拍摄对象在一个舒适的椅子上坐下。
- 安装在该主题的脑电图帽，准备电极。
- 测量对象的头部，并选择适当大小的脑电图帽，以帮助实现低阻抗的电极。
- 彻底清洁使用棉尖涂药和醇每个电极下方的皮肤。
- 导电凝胶添加到每个电极。不要添加它电极间的漏太多的凝胶，因为这可能会创建一个桥梁，并导致不同的电极之间的共同信号。
- 如果需要的话，为了确保头皮，凝胶和电子之间的良好接触lectrode，尝试添加凝胶后，向下按每个电极。为了尽量减少充电的文物，确保凝胶不会扩散电极支架外面。均匀降低了传导水平，以尽量减少记录文物。
- 放置参考电极和接地电极从刺激线圈尽可能远，以尽量减少TMS诱发的电极工件的污染整个记录的可能性。优选上方放置骨结构这些电极，在大概“无效”以最小的皮质活动区域。
注意：即使在研究的量，目标位置是可变的，额极区不太可能被选择为目标，因为TMS到这些区域可能会导致大的眼球运动，在额和面部肌肉51，而且，频繁地，头皮疼痛的收缩和头痛;因此，这些地区的刺激在TMS-EEG信号由大型文物往往是模糊的。 - 罪CE这些区域因此不太可能被选择作为刺激目标，使用前额用于参考电极和接地电极的放置。将它们彼此在几厘米之内，以减少共模噪声。
注：在所有的刺激目标是在一个半球的情况下，对侧乳突将是另一种选择。 - 检查电极阻抗如下：塞脑电图输出电缆入脑电记录系统的“阻抗”插孔，然后按EEG系统上的“测量阻抗”按钮。确保电极阻抗不大于5kΩ的更大。
- 准备对侧手的肌电电极（先用骨间背侧或拇短展肌肌肉;利用跨学科相同的肌肉在一个单一的研究）。
- 给受耳塞，以减少听力丧失和耳鸣的风险。
注：另一种选择是利用耳机打白衣ë噪声或色噪声（具有匹配那些TMS的点击的光谱特征）在整个记录过程中，在足以掩盖由TMS产生听觉点击的体积这将有最小化的潜在变乱的附加益处TMS诱发的听觉诱发电位10,55。值得注意的是，线圈和头皮之间的泡沫的薄层，还需要最小化听觉诱发电位。 - 放置在被检者的头部的红外探测器，以确保检测器被放置在一个方式实验会议期间以最小化运动的危险。
- Coregister主体的头部MRI图像通过使用包含在神经导航设备指针的主题确定预选的外部解剖基准标记（3.2节）的位置。
- 通过别处施加脉冲熟悉刺激受试者（ 例如 ，被检者的手臂），或通过施加低的张力刺激脉冲（ 例如，5％最大刺激输出）到头皮。
- 确定静止运动阈值（即产生运动诱发电位至少50μV在尺寸上5/10试验的最小强度）。一个这样的方法中，相对频率的方法56中 ，如下所述。
- 确定对半球同侧的fMRI基于连接的目标对象的运动皮层的位置。当使用神经导航，这通常是在中央前回的“欧米茄”的区域。角线圈垂直于回，与手柄指向occipitally。
- 在该预计将亚阈值（ 例如，35％最大刺激输出）的强度开始刺激。
- 增加，在5％最大刺激输出的步骤，刺激强度直到TMS始终如一唤起的MEP在每次试验的振幅> 50μV。
- 然后，减少刺激强度在1％maximu步骤米刺激输出，直到出10小于5的积极响应被记录。
注：此刺激强度加1被定义为运动阈值。另外，使用自适应阈值技术57，以确定用较少的刺激运动阈值。
- 为目标区域的刺激下，TMS强度设定为所需的值（ 例如 ，120％的休息运动阈值）。
注：然而，在存在于头皮皮质距离显著区域变化（ 例如，在患者的额叶萎缩）的情况下，这样的技术可能导致亚阈值刺激。可替代地，与能够执行该感生电场的在线估计的适当神经导航系统中，刺激的强度，也可以在计算出的感应电场的皮质表面58上的特定振幅（伏/米）来设置。 - 使用应用TMS的单个脉冲到每个目标区域的神经导航软件，与脉冲之间的可变间隔，以尽量减少皮质可塑性和受试者的预期效果（ 例如，每4 - 6秒，至少3秒的时间间隔，以避免累积效应59）。线圈垂直地最大化一致性，角底层回的长轴，与手柄指出后外侧。
5.脑电图数据预处理和分析
注：TMS脑电图数据通常含有大量刺激相关的工件，刺激从中线/顶点距离或具有高的刺激强度特别是当，并显著预处理可能是必要的，以获得干净的分析的数据。独立分量分析（ICA）是一种已被用于除去TMS工件的一种方法，并且可以使用可公开获得的工具箱施加（ 例如 ，EEGLAB 45）在MATLAB平台上。一个有效的方法60的FOLL流入，描述使用Eximia脑电图系统收集的数据的分析：
- 将数据导入到EEGLAB
- 点击“文件”，“导入数据”，“使用EEGLAB功能和插件”，“从EDF / EDF + / GDF文件（BIOSIG工具箱）”。
- 提取事件时间
- 点击“文件”，“导入活动信息”，“从数据通道”。在“事件通道”填写1，“预处理变换（数据='X'）”X> 0.1，“过渡长度（1 =完美的边缘）0确保”删除事件信道（S）？“和”删除旧事件，如果有的话？“复选框被选中。
- 段中的数据为脉冲后2秒之前围绕TMS脉冲居中，从1秒时期。要做到这一点，选择“工具”，“提取阶段”。如果在TMS脉冲是唯一的事件类型，“时间锁定事件类型（多个）”字段可留空。对于“时代的限制[开始，连接D]。在几秒钟内“进入[-1 2]。
- 视觉审查脑电数据（选择“暗算”，“信道数据（滚动）”。）（无信号如渠道，或连续过量神器）取下坏信道。要做到这一点，点击“编辑”，“选择数据”。在“通道范围”字段中输入要删除的通道数（S）（或单击切换右侧框中，选择按名称的频道，然后按“确定”），确保“导通>删除这些“复选框被选中，然后按”确定“。
- 从脉冲的时间设定在所有电极的电位为零，直到脑电图信号已经返回到约一个数量级的神经信号的幅值（ 例如，通过切割出的数据大于150μV），或者任何后面的固定的时间点（ 例如 ，40毫秒），以确保大的TMS工件不扭曲ICA的分离。61此步骤将需要在Matlab脚本。
- 执行初始轮ICA的，并取出1 - 代表大TMS引起的肌肉初始激活2个部分组成。
- “脑电图= pop_runica（EEG，'icatype'，'的FastICA'，'办法'，'SYMM'，'G：使用FastICA的方法与”对称的办法“，并使用以下命令行”正切“对比功能运行ICA '，'的tanh'）;“。
注意：为每个站点单独运行的ICA，如由刺激所产生的工件会刺激位置的函数而变化。 - 通过选择“工具”认同TMS神器一致性分量，“拒绝使用ICA数据”，“通过地图删除组件”。所有的ICA组件的地形图将被绘制。点击数为每个组件绘制组件的详细信息（较大的地图地形分布，整个审判活动的空间，频谱）。
注：TMS脉冲神器康波堂费（通常为1 - 2）可以通过局部刺激的部位，在脉冲后立即非常大振幅成分激活的，和随后的平滑指数衰减偶极地形情节被识别。 - 通过选择“工具”，“删除组件”，并在字段中输入相关组件号码“成分（S），从数据中删除”删除了人为的成分。在“确认”框弹出，按“接受”审查选定的组件（按“情节的ERP”）的删除后导致了之后的ERP和审查审单效应（按“情节单一试验”）之后。注：此步骤应该是过滤，以减少从TMS引起的肌肉神器，而这往往是几个毫伏任何过滤文物之前完成。
- “脑电图= pop_runica（EEG，'icatype'，'的FastICA'，'办法'，'SYMM'，'G：使用FastICA的方法与”对称的办法“，并使用以下命令行”正切“对比功能运行ICA '，'的tanh'）;“。
- 内插丢失的数据（在填零时间段）。这一步将东东使用Matlab的脚本来完成Ð。
- 带通和/或陷波滤波器数据（可选;或可在稍后的时间点， 例如进行，第二轮的ICA假象去除之后）。
注意：如果高振幅TMS-工件还没有被充分除去，一个高通滤波器的时间平滑效应可以导致工件的时间分散。此外，通带荡漾通过低通滤波器生成可导致突出振铃伪像在所得过滤脑电图信号的“干净”的部分。 - 再参照平均参考（可选的或可在稍后的时间点进行， 例如，经过缺失通道内插）。
- 大振幅文物，显著肌肉活动，或其他重大文物删除个别时期。
- 对于半自动化神器拒绝，选择“工具”，“拒绝数据时代”，“拒绝数据（所有方法）”。
- 在“查找不可能ÐATA“在字段中输入3.5”单通道限制（标准开发）和3个领域为“全渠道的限制（标准开发）”，然后按正下方的“计算”按钮。这标识包含基于价值观的跨数据时代的分布不大可能数据时代。
- 在现场“查找异常分布”，在现场为输入5“单通道的限制（标准开发）。”和3“的所有通道的限制（标准开发）”，然后按“计算”按钮下方。这标识历元作为包含基于所述数据的峰度工件。
- 要拒绝与异常高或低的值时代，“查找异常值”下，在该领域中的字段中输入100“上限（S）（UV）”和-100“下限（S）（UV）” （虽然可能会在孩子需要不同的限制，在其中脑电图幅度通常较高的）。输入电极数字来施加电压反复做在该领域掩门标记为“电极（多个）”;为了避免与拒绝眨眼所有的时代，不包括额极（和/或EOG）通道。然后按“计算/绘图。”
- 通过标志着时代，而且不包含通过划时代右击文物取消标记时代滚动。马克包含由上划时代左击显著文物额外的时代。确认含有文物的所有时代被标记后，点击“更新标记”按钮。
- 为了节省这时期被标记为删除，请单击“关闭（保留引号）”，然后保存数据集（“文件”，“保存当前数据集作为”）。
- 那么，将删除相关的时代，选择“工具”，“拒绝数据时代”，“拒绝打上时代”。点击“是”在随后的确认对话框。保存结果数据。
- 执行第二轮ICA的，并删除相应的衰减组分文物，文物眨眼，肌肉工件和电极噪音文物。
注：具有听觉诱发电位一致性分量的除去可被认为，虽然这些组件也可以含有神经诱发成分直接关系到刺激脉冲（其也具有峰在相似的时间点）。一个更好的选择，将最大限度地减少由TMS“点击”诱导TMS诱发电位，从而消除了基于ICA去除的需要，将是上述第4.5节，由臣下描述，如果容忍的执行噪声掩蔽。- 运行的ICA使用FastICA的方法用“对称的方式”和“双曲正切”对比度的功能，如上述在5.6.1节中描述。
- 如上面所描述5.6.2评价组件属性。
- 成份唛残留TMS衰减文物62是一致的。
注：（脉冲后最大的）确定此基础上进行计时，形态（与邻缓慢衰减vershoot，然后缓慢恢复在几十到几百毫秒）和位置（刺激部位附近）。此外，ICA组件可以以递减解释方差的顺序组织;作为TMS工件是相当大的，它通常被表示在第一组件，并且通常代表不超过1 - 5的组件。 - 使用调整插件62 EEGLAB，标记有闪烁文物一致性分量。
注：确定此基础上的位置（最大额极），时间过程（长期相对最小的活动，其次是强烈的激活短周期），光谱（在低频高功率）和形态（三期）。 - 成份唛肌肉神器62是一致的。
注：确定此基础上光谱特征（显著功率测试频率及以上），时间分布（极不规则/锯齿），空间分布（沿头皮外围最大）和时域的活动（尖）。 - 使用调整插件62 EEGLAB基于空间分布（隔离1或2通道）和时间分布（往往非常憔悴，活性高的几个试验，或者非常缓慢的大振幅波动）与信道噪声一致成份唛。
- 删除标记的元器件如上面5.6.4。插值缺少的频道并在这些数据进行后续分析。
注意：插入通道时注意事项是必需的。特别是，特别是，如果基础大脑活动具有高的空间频率，如果信道，或者如果相邻信道内插有相当比例（ 例如，10％），所得到的数据集可能是不可靠。
- 加载其他数据集所需的全部渠道进入EEGLAB。然后把您希望通过选择“数据集”，然后单击相关数据集上的前景进行插值的数据集。
- 选择“工具”;“内插电极”。在生成的数据集，选择“使用从其他数据集中的所有渠道。”对于“插值方法”，选择“球”，然后按“确定”。
6.评估皮质兴奋的证据
- 计算每一受试者和刺激位置作为时间的函数，使用以下等式全球平均场势（GMFP）63：
其中K是电极的数量，V I（t）是电压在电极测得我在时间t和V 平均值 （t）是在时间t在电极的平均电压。 - 段数据分为“早”的时间段时，TMS诱发的活动是在健康人通常存在（ 如 100 - 225毫秒），后期时间段，延迟时异常（ - 700毫秒如 225）活动可能在癫痫患者中可以看出。在每个时间段计算曲线的GMFP（AUC-GMFP）的面积（AUC）下的面积。
注：由于诱发反应的绝对值可以由于独立皮质生理学因素的个体之间有很大的不同（ 例如，颅骨厚度，头皮-皮质距离，从个人大脑解剖），其可以基（ 例如间仍然有所不同，因为癫痫患者可能是抗癫痫药物治疗），生幅度是有限的效用在评价TMS诱发电位。为了隔离是否癫痫患者都异常升高TMS诱发的活动，在“早”的时间段标准化AUC-GMFP期间由AUC-GMFP的幅度后时间段的幅度。 - 比较归一化的AUC-GMFP每个癫痫病人，在该患者的匹配的健康CON由同一区域的刺激获得的控制。在癫痫患者的较大值（比率> 1）表示癫痫患者增加的兴奋性。
7.诱发电活动源估计
- 重建皮质表面使用Freesurfer 64封装的主题。
- 运行命令“生成FreeSurfer输出”。运行命令“生成曲面”。运行命令“创建源空间”。从神经导航软件中导入数字化电极的位置，并使用多国企业分析软件校准电极（跨国公司版本2.7.0）65,66;如果个别电极的位置是不可用，从具有相似近似头大小的受试者数据就足够了。
- 运行命令“mne_analyze”。点击“文件”，“加载数字化数据”（.fif）。点击“文件”，“承载面”。选择路径MRI Freesurfer重建数据。
- 点击“查看”，“显示VieweR“，点击”调整“，”坐标对齐“，点击”LAP“，点击在LAP位置”浏览器“窗口。重复”鼻根“和”RAP“。
- 点击“ALIGN使用基准点”。点击“X”，“Y”，“Z”字段箭头来手动调整坐标对准。在“坐标对准”窗口中单击“保存默认”来保存-trans文件。
- 确定使用合适的方法（如在跨国公司65,66软件实现如边界元模型）正向溶液。要做到这一点，运行命令“跨国公司做正反解决方案”。
- 确定峰的时间点在GMFP源分析。要做到这一点，.fif文件运行命令“MNE_Browse_Raw”。
- 点击“调整”过滤器“来更改过滤器，点击”调整“，”秤“进行大规模的改变，点击”调整“，”选择与＃34;改变蒙太奇的选择。
- 点击原始电压数据的时间点。点击“窗口”，“显示注解者”。点击“标记”与相应的号码和注释代码选定的时间点。在适用时覆盖注释字段。
- 在平均字段中输入注释号码。点击“平均值”。点击“窗口”，“管理平均值”。点击“另存为”，并将其命名.fif文件。
- 使用平均值（各试验）诱发电位在有关时间点，计算使用适当的逆算子（如在跨国公司软件实现如最小范数估计）电流源溶液。要做到这一点，运行命令“跨国公司逆算子”。
- 施加电压阈值，以所得的图像来识别诱发峰的源极区。
- 点击“窗口”，“跨国公司开始分析”。点击“文件”，“打开”。选择时间-P在“文件”栏中oint平均.fif文件。 .fif在“逆操作”字段中选择文件逆。
- 点击“文件”，“承载面”。选择路径MRI重建数据。在“可用表面”字段中选择“软膜”。
- 点击“调整”，估计“中的”跨国公司分析“窗口。要调整规模，左键点击在”值直方图“字段选择阈值分布直方图点击来调整颜色表阈值。
- 点击在“跨国公司分析”场“IMG”。选择名为“.tif”，“保存”。
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Representative Results
静息态功能连接功能磁共振成像可用于识别证明与异位脑室周围灰质结节高功能连接皮层区域（ 图1），以及控制区域没有这种连接。为了确定这种不正常的功能连接是否具有生理意义，与相关静息态活性皮质区域可以选择为neuronavigated TMS的“连接”的目标网站，并诱发脑电图结果相比，通过控制刺激产生的脑电位在同一患者的非相连的目标。此外，同一区域可以在健康对照受试者（ 图2）定位到确定在PNH患者看到的异常功能连接是否具有用于患者的临床癫痫综合征的病理生理学意义。具体地，皮质hyperex的存在citability可以在个体患者水平通过确定全局平均势场的归一化下面积的曲线，然后评估该值是否是用于癫痫患者比他或她的匹配的对照（ 图2）放大来评估。在癫痫患者可以识别从该异常活性发生的脑区TMS诱发电位异常晚期峰的源定位，并且可以在空间上与患者的癫痫发作焦点（ 图3）共定位。
图1.静息态功能连通性和TMS目标。（A，B）与功能活化显著相关区（蓝/绿）的两个病人脑室周围结节性异位和癫痫到静止状态的BOLD信号在异位结节。
图2. TMS诱发电位和全球平均场电位。（A）通过与PNH和癫痫病人连接的目标刺激产生的TMS诱发电位。（B），由同一刺激产生的TMS诱发电位区域在上述患者的相匹配的健康对照受试者（C）由连接和非连接的目标的刺激该患者产生的全球平均场电位（GMFP）和他匹配的对照。（D）归由该主题对的连接和非连接的目标刺激产生的GMFP的面积下的曲线。 请点击此处查看该图的放大版本。
图3. TMS诱发活动及检取声母的源定位。 （A）癫痫患者的后期TMS诱发峰源电子成像效果;规模是所估计的电流乘以10 -11。在这同一患者先前捕获的发作起始的（B）的电气源的成像效果。 （改性许可沙菲等人，2015年37）T =“_空白”>点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
静息态的功能连接的MRI已经被用于识别网络连接在人的大脑，并以确定发生在不同的疾病状态26,31,32连接的改变。然而，如磁共振成像功能连接是基于在BOLD信号识别相关，以及作为血液氧合变化与底层神经活动，因果意义和这些功能磁共振成像连接的发现的生理相关性的非平凡关系目前还不清楚。 TMS能够在特定皮层区域大脑活动的空间和时间上定位的操作;当与脑电图结合，TMS可以用来评估大脑的不同脑区的刺激的响应。因此，TMS脑电图可应用于区域具有改变的功能磁共振成像功能连接，以评估在连接的观察变化是否有可能与潜在疾病病理生理学的生理相关性。
本文介绍了使用连接引导TMS-EEG评估癫痫患者皮质兴奋性的协议，由于大脑的发育，脑室周围异位结节，这是不正常的功能连接网络37的发展相关的畸形。该协议是用来证明，患者的活动性癫痫有皮质兴奋特定于与改变静息态功能磁共振成像功能连接的区域，以及过度兴奋可以在一个单独的学科水平进行评估。在与先前脑电图捕获发作的患者，异常迟TMS诱发活性被看作在同一区域（远离刺激位点）从该患者的癫痫发作起源，表明异常功能连接的区域是确实的部分癫痫发作产生的网络。
有许多的成功关键步骤该协议的完成。与静息态功能磁共振数据采集，高品质的静息状态数据和经验，RS-fcMRI数据处理和分析技术的专业技术是准确测定基于连接的目标至关重要。在设计和执行TMS脑电图研究中另一个重要的制约因素是TMS兼容脑电设备的需求;此外，对于研究的地方精确瞄准是非常关键的，神经导航设备也是必要的。另一个限制是，TMS往往产生大量的脑电图工件，刺激在额极和侧颞区域特别是当，因此，可能难以在刺激目标位于在这些区域中，以获得高质量的数据。数据收集和脑电图记录过程中也需要进行优化，以尽量减少脑电信号的文物，和实验最好应通过熟悉的脑电数据的人员进行运行，以便文物，做到出现（ 例如 ，便便- [R阻抗导电胶晾干），可以快速识别并最小化。一个重要的步骤包括展示眨眼，肌肉收缩和运动对脑电图的研究课题的影响，因为这可能是在帮助主题的理解和减少这些类型的工件的关键。
另一个重要的考虑是生物制品，可能会限制结果的解释的最小化。一个特别重要的，例如生物工件是听觉诱发电位由TMS线圈“点击”，这是众所周知的向TMS诱发电位，特别是在100和180毫秒55,67,68时的TMS的大小产生-evoked潜力也典型地是最大的。已显示，以尽量减少在TMS听觉诱发电位的一种方法是噪声通过使用白色或有色噪声掩蔽，增加泡沫体的线圈和头皮10,55之间薄层的
最后，即使小心，以优化记录，显著预处理往往是必要的，以回收干净的数据进行分析。幸运的是，除去TMS-EEG记录文物验证的方法已经公布60;然而，即使使用这些技术，非常早期的信号（<15毫秒）的恢复可能是非常困难或不可靠的。一个额外的挑战是，脑电图数据是高维和复杂，因此，一个清晰的现有假说是常常需要提取有意义的信息。此外，因为TMS效果和EEG信号可以显著因为广泛的是非脑因子的受试者之间变化很难或者不可能控制（ 例如 ，颅骨的厚度，头骨皮层的距离，合并用药，睡眠质量的前一夜），结果措施上诱发反应的原始大小的依赖很可能是更多的信息或意义。
虽然技术上具有挑战性，RS-fcMRI，TMS和EEG的融合到一起在一个实验中实现了各种各样关于皮质生理特定连接的发现意义的假设测试。在疾病状态下，这些技术可以整合到一起，评估fMRI的网络连通性的变化，皮质兴奋和诱发大脑活动的病理生理改变和疾病表现之间的关系。值得注意的是，这个协议可以用于研究通过共同结果测量皮质生理学即使当不正常的连接的焦点（并因此刺激区域）从一个受另一个，providi不同纳克的输出可能在个别科目层面有意义的，开放的个性化的方式来调查和最终处理的可能性。
在这项研究中所描述的协议也可以扩展到评估不同学科组的皮质生理的特定功能。例如，最近的一些研究已经表明，在TMS诱发脑电图响应的N45分量表示的GABA-A受体69的活性，而在TMS诱发脑电图响应的N100组分是GABA-B介导的抑制的量度21,69。双脉冲TMS-脑电图具有长间隔内抑制协议提供GABA能活性的另一项措施，并已被证明在额叶区域的患者相对于对照70精神分裂症被改变。因此，上述协议可以修改，以专门解决与改变泛函有关GABA能活动问题的地区升连接。此外，在TMS诱发电位峰源定位可以识别由刺激从事遥远的地区，从而有助于该通知由传统的静息态功能磁共振成像识别功能的连接能传输因果诱发活动。对于其中的关键网络集线器深的情况下，RS-fcMRI也可以使用，以确定对刺激访问皮层的目标，并由此使参与正常的现象，在疾病状态35,36,71大脑特定网络的调制。在这种情况下，在这项研究中所描述的技术可以用于前，以评估局部和分布式单脉冲TMS诱发活性和重复可塑性协议之后，确定可塑性协议是否确实已改变局部皮质兴奋性，和/或网络兴奋远端。
综上所述，RS-fcMRI，TMS和脑电图的集成使explorati在如何大脑连接的影响皮质生理和行为在人类科目。此外，这些技术也可以结合，以评估在连接的改变如何，涉及到的病理生理学疾病状态如在上述的协议说明。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3T MRI scanner | |||
| MRI functional connectivity software | |||
| MRI image viewing software | MRICron | ||
| Transcranial Magnetic Stimulator | Nexstim | eXimia Stimulator | Can use stimulators from other suppliers, e.g., Magventure, Magstim |
| MRI neuronavigation system | Nexstim | NBS v3.2.1 | Alternative MRI neuronavigation system, e.g., Brainsight, Localite |
| TMS-compatible EEG system | Nexstim | Eximia EEG | Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT |
| Matlab | Mathworks | R2012b | Alternatives: Octave |
| EEGLab | |||
| Minimum Norm Estimate (MNE) software | |||
| FreeSurfer |
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