Summary
Osteoarthritis (OA), ou d'une maladie dégénérative des articulations, est une condition débilitante associée à la douleur qui reste partiellement contrôlée par des analgésiques disponibles. Les modèles animaux sont développés pour améliorer notre compréhension des mécanismes de la douleur liée OA. Nous décrivons ici la méthodologie pour le modèle monoïodacétate de la douleur arthrose chez la souris.
Abstract
Un symptôme majeur de patients souffrant d'arthrose (OA) est une douleur qui est déclenchée par des changements périphériques ainsi que centrales dans les voies de la douleur. Les traitements actuels de la douleur arthrosique tels que les AINS ou les opiacés ne sont ni suffisamment efficace, ni dépourvu d'effets secondaires néfastes. Les modèles animaux d'arthrose sont développés pour améliorer notre compréhension des mécanismes de la douleur liée OA et de définir de nouvelles cibles pharmacologiques pour la thérapie. Actuellement les modèles disponibles de l'arthrose chez les rongeurs comprennent des interventions chirurgicales et chimiques dans une articulation du genou. Le monoïodacétate (MIA) modèle est devenu un standard pour la modélisation de la perturbation conjointe dans l'arthrose chez les rats et les souris. Ce modèle, qui est plus facile à réaliser chez le rat, implique l'injection de MIA dans une articulation du genou qui induit des réponses à la douleur comme rapides dans la branche ipsilatérale, dont le niveau peut être commandé par une injection de doses différentes. L'injection intra-articulaire de MIA perturbe chondrocytes glycolyse en inhibant glyceraldéhyde-3-phosphatase déshydrogénase et entraîne la mort des chondrocytes, la néovascularisation, la nécrose osseuse sous-chondrale et de l'effondrement, ainsi que l'inflammation. Les modifications morphologiques du cartilage et de l'os perturbation articulaire sont le reflet de certains aspects de la pathologie du patient. Avec des lésions articulaires, MIA induit injection visées sensibilité mécanique dans la patte arrière et le poids des déficits portant ipsilatéraux qui sont mesurables et quantifiables. Ces changements de comportement ressemblent à certains des symptômes rapportés par la population de patients, validant ainsi l'injection MIA dans le genou comme un modèle pré-clinique utile et pertinente de la douleur arthrosique.
Le but de cet article est de décrire la méthodologie des injections intra-articulaires de MIA et les enregistrements comportementaux du développement associé d'hypersensibilité avec un esprit de mettre en évidence les mesures nécessaires pour donner des enregistrements cohérents et fiables.
Introduction
Cliniquement, l'arthrose (OA), ou d'une maladie dégénérative des articulations, est une condition douloureuse et débilitante caractérisée par une perte progressive du cartilage articulaire, une légère inflammation des tissus dans et autour des articulations, et parfois la formation d'ostéophytes et des kystes osseux. Les patients souffrant d' arthrose signalent une douleur persistante 1 et affichage une sensibilité accrue à la pression et des stimuli nocifs dans la arthritique conjointe 2-4. À l' heure actuelle, il n'y a pas de remède pour l' arthrose avec des approches et des analgésiques thérapeutiques disponibles sont prescrits pour soulager la douleur associée à cette condition, avec un certain degré de succès 5. Cependant, la douleur arthrosique reste un des modèles cliniques d'émission et animales de l'arthrose sont développés pour améliorer notre compréhension des mécanismes de la douleur liée OA et de divulguer de nouvelles cibles pour la thérapie.
Il existe plusieurs modèles animaux d'arthrose sont disponibles avec des caractéristiques différentes 6. Les méthodes chirurgicales telles que antérieureligament transection, peut être utilisé. Cependant, ils impliquent une intervention chirurgicale habile et sont principalement réalisées chez le rat, alors que la déstabilisation du ménisque médian (DMM) est utilisé chez la souris. Le développement spontané de l' arthrose se produit dans cochon Guinée et la dégénérescence des articulations spontanée a été rapportée chez C57 souris noires de 3 à 16 mois de 7,8 ans. Modèles OA spontanées ne comporte pas d'intervention pour induire la maladie, mais ils ont la variabilité inhérente, et en tant que telle, engager un plus grand nombre et le coût 9,10. modèles induits Chimiquement, d'autre part, exigent beaucoup moins invasive que les procédures chirurgicales modèles, et en tant que tels, sont plus faciles à mettre en œuvre et permettent l'étude des lésions d'arthrose à différents stades. Ces modèles comprennent des injections uniques dans le genou d'agents inflammatoires, des immunotoxines, la collagénase, la papaïne, ou monoïodacétate, qui peuvent être toxiques si elles échappent à l'espace articulaire. De tous les modèles chimiques de l'arthrose, MIA est le plus souvent utilisé, particularly pour tester l'efficacité d'agents pharmacologiques pour traiter la douleur, comme ce modèle génère un phénotype de la douleur comme reproductible, robuste et rapide qui peut être classé en modifiant MIA dosage 11-15.
L'injection intra-articulaire de MIA chez les rongeurs reproduit des lésions OA-like et déficience fonctionnelle qui peut être analysé et quantifié. MIA est un inhibiteur de la glycéraldéhyde-3-phosphatase, ce qui perturbe la glycolyse cellulaire et entraînant finalement la mort cellulaire 16,17. L' injection intra-articulaire de MIA provoque chondrocytes la mort cellulaire, conduisant à la dégénérescence du cartilage et suivantes altérations osseuses subchondraux comme l'apparence de l' os ostéophytes 18,19.
Comme l'utilité de MIA chez le rat a été décrit avant le 20, dans le présent document , nous nous concentrons sur la méthodologie de l' arthrose MIA-induite chez la souris car ce modèle est de plus en plus utilisé avec la disponibilité des souris knock-out. Nous décrivons une procédure pour l 'injectiontion de très petits volumes dans le genou et les méthodes de mesure de la sensibilité aux stimuli nocifs et non nocifs dans les membres postérieurs.
La ventilation de la méthodologie aidera à réduire la variabilité, et en tant que telle, affiner le modèle et réduire le nombre d'animaux nécessaires pour l'étude.
Protocol
Les procédures impliquant des sujets animaux ont été approuvés par le comité d'éthique au King College de Londres et sont en conformité avec le Règlement du Royaume-Uni Accueil Bureau (Animaux Scientific Procedures Act 1986).
1. L'injection intra-articulaire du genou dans le monoïodacétate
- House 8 - 10. Week-souris âgées en groupes de 5 sous un cycle de 12 heures de lumière / obscurité (lumières allumées à 07h00) avec de la nourriture et de l' eau ad libitum Laissez les souris acclimater pendant 1 semaine avant le début de l'expérience.
- Randomize et souris en cage par groupes de 5. Utilisez le nombre d'animaux que les codes aux aveugles l'expérimentateur aux traitements. Utilisez le poids corporel en tant que paramètres pour la randomisation.
- Le jour de l'injection, fraîchement préparer la solution de monoïodacétate dans du sérum physiologique stérile (NaCl à 0,9%) aux concentrations désirées. Utiliser une solution saline stérile pour injection dans un groupe distinct des souris témoins. La dose la plus élevée recommande de MIA est de 1 mg dans 10 pl.
Attention: monoïodacétate est very toxique. Par conséquent, il est recommandé que les gants et les masques sont portés lors de la manipulation de la poudre et la préparation de la solution. La solution doit être stérile filtré avec un filtre 0,22 um. - Anesthetize souris à l' aide d' un chariot d' anesthésie d'abord en les plaçant dans une chambre offrant 2% d' isoflurane en O 2 (débit de 1,5 L / min) et ensuite transférer des souris à la section de cône de nez, qui fournit également l'isoflurane-O 2 2% et en tant que telle, maintient l'anesthésie pendant l'injection. Placez vétérinaire pommade sur les yeux pour éviter leur dessèchement sous anesthésie. Porter blouse chirurgicale, gants et masque tout en effectuant la procédure d'injection.
- Confirmer l'anesthésie en vérifiant l'absence de réponse à un stimulus de pincement sur les pattes arrière de l'animal.
- Une fois que l'animal est sous anesthésie, placez-le sur le dos. Coupez et essuyez la zone entourant l'articulation du genou avec de l'alcool. povidone iodée ou de chlorhexidine peut être utilisé aussi bien fou la désinfection. Le tendon rotulien (ligne blanche ci-dessous la rotule) deviendra visible.
- Afin de stabiliser le site d'injection, maintenir le genou encore, en une position courbée, en plaçant l'index sous l'articulation du genou et le pouce au-dessus de la surface antérieure de l'articulation de la cheville. la préférence commune est pas nécessaire.
- Pour trouver le site précis de l'injection, exécutez une aiguille 26 G fixée à une seringue horizontalement le long du genou (afin de ne pas percer la peau avec la pointe) jusqu'à ce qu'il trouve l'écart sous la rotule. Appliquez une légère pression pour marquer la zone, puis soulevez l'aiguille et la seringue verticalement pour l'injection. Insérer l'aiguille dans la zone marquée, par l'intermédiaire du tendon rotulien, perpendiculairement au tibia. Aucune résistance devrait se faire sentir.
- Utilisez le pouce comme guide et injecter superficielle sur le site d'entrée. Après l'injection, le massage du genou pour assurer une distribution uniforme de la solution. Jeter immédiatement l'aiguille dans la fortes bin.
- Placez la souris de nouveau dans une cage de maison propre sur un tapis chauffant et leur permettre de se rétablir. Gardez une vigilance constante sur les animaux jusqu'à ce qu'ils reprennent conscience appropriée, qui est mesurée par les retrouver décubitus sternale. Une fois que les animaux sont récupérés, retourner dans leur cage.
Remarque: Il est suggéré de meilleures fins de pratique et de formation d'un colorant est utilisé et immédiat post-mortem dissection effectuée pour confirmer la localisation correcte de l'injection.
2. Mesure de la Hypersensibilité mécanique (allodynie)
Remarque: Les seuils mécaniques statiques de retrait sont évalués en appliquant les poils de von Frey à la surface plantaire de la patte arrière.
- Apportez des souris à la salle de comportement et de laisser des animaux non acclimatent dans des cabines acryliques (8 cm x 5 cm x 10 cm) au sommet d'une grille de treillis métallique.
- souris de train par la manipulation et 2 h habituation aux cabines pour deux jours avant l'application de cheveux von Frey pourde limiter le stress et la marche lors de l'application des poils de von Frey. Les jours de test, accoutumer les animaux aux cabines pour un maximum de 60 minutes avant le test. Porter des blouses, des gants et des masques pendant toutes les expériences comportementales.
- Appliquer étalonnés poils von Frey (fibres de nylon flexibles d'un diamètre croissant qui exercent des niveaux de force définie comme étalonné par la société de fabrication et exprimée en grammes (g)) à la surface plantaire de la patte arrière jusqu'à ce que les coudes de fibres. Utilisez 0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, et 1,0 g de fibres pendant le test.
- Maintenez chaque cheveux en place pendant 3 secondes ou jusqu'à ce que la patte est retirée, ce dernier définissant une réponse positive. En commençant par une résistance à la relance de 0,07 g, appliquer des poils selon la «méthode up-down" 21: marque comme X une réponse de retrait et O une absence de réponse. Appliquer dans l'ordre croissant de la force, jusqu'à 1 g (force de coupure), jusqu'à ce qu'une réponse est détectée.
- Re-tester la patte en répétantl'étape 2.2.1, en commençant par le filament qui exerce une force en dessous de celui qui a produit un retrait.
- Ensuite, appliquer les filaments restants séquentiellement, par la force descendante, jusqu'à ce qu'aucun retrait se produit. Re-appliquer des filaments dans l'ordre croissant jusqu'à ce qu'une réponse est observée. Continuer jusqu'à ce qu'une séquence de six réponses est obtenue (par exemple OXOXOX), afin d'obtenir la valeur de «k» en se référant à des valeurs sous forme de tableau 21.
- Exprimez les valeurs de retrait de patte que 50% des seuils de retrait de la patte en grammes. Utilisez la formule (10 [de δ Xr + K]) / 10,000 où Xr = valeur du dernier filament von Frey utilisé dans la séquence (en unités log), k = valeur tabulaire, et δ = différence moyenne dans les forces entre les fibres. Si aucune réponse est détectée, utilisez la réponse maximale de 1 g 21,22.
- En suivant la procédure décrite ci-dessus (2.2.1-2.2.4), évaluer les seuils mécaniques des deux pattes postérieures avant MIA injection en tant que valeurs de référence. Après l'injection, évaluer les seuils des pattes ipsilatérale et controlatérale à des intervalles réguliers de jour pendant plusieurs semaines après MIA pour déterminer le développement de l'allodynie mécanique.
Remarque: Par exemple, nous rapportons les seuils mesurés 0, 3, 5, 7, 10, 14, 21, et 28 jours après l'injection MIA. Les animaux sont considérés comme allodynique quand ils affichent une réponse à 0,1 g ou moins. réponses normales se situent dans 0,6 - Plage 1 g.
3. Mesure du poids du déficit de roulement
Note: Les changements de poids roulement sont mesurés à l'aide d'un testeur de poids incapacitance.
- Former chaque souris pour marcher dans une chambre Plexiglas sur l'appareil et asseyez-vous dans la zone de maintien. Placez la souris en face de la zone de maintien, soulever l'entrée jusqu'à 45 °, et permettre à la souris de marcher dans et fermer la boîte. Permettre aux animaux de se déplacer librement jusqu'à ce qu'ils adoptent une posture assise. Cette formation prend au moins deux jours et garantit que l'animal est encore et non leaning de part et d'autre de la chambre. Calibrer l'appareil avant de l'utiliser avec un chèque poids de 100 g (ou selon les instructions de l'équipement).
- Assurez - vous que chaque patte arrière est placé sur le tampon d'enregistrement approprié 11. La durée de chaque mesure est de 1 sec, selon les instructions du fabricant.
- Recueillir trois mesures du poids supporté sur chaque patte arrière du tampon d'enregistrement pour chaque session d'enregistrement et d'utiliser la valeur moyenne pour calculer la différence de poids supporté par les pattes ipsilatérales et controlatérales. Les valeurs expriment la différence entre les pattes controlatérales et ipsilatérales en grammes.
- Évaluer poids portant modifications avant l'injection MIA comme valeurs de référence. Ensuite, les évaluations répétées à intervalles réguliers pendant plusieurs semaines pour vérifier la mise au point de changement de porte. Par exemple, nous présentons des seuils mesurés sur 0, 3, 5, 7, 10, 14, 21 et 28 jours après l'injection de MIA.
Note: Un poids normal bvaleur épiaison de 50% représente une distribution égale du poids à travers hindlimb ipsilatéral et controlatéral. Les animaux considérés comme affichage hypersensible un poids portant changement d'environ 45%. Les mesures de seuils mécaniques et de roulement de poids des déficits peuvent être effectuées dans les mêmes souris, ni comme point final affecte l'autre. Pour l'évaluation pharmacologique, chaque groupe d'animaux doit être testé à des heures après l'administration en ligne avec le profil pharmacocinétique du composé utilisé.
Representative Results
Nous avons récemment rapporté que l'injection de 0,5 à 1 mg MIA dans le genou de la souris induit conjointement appelé hypersensibilité mécanique (allodynie) dans la patte postérieure ipsilatérale et poids portant des déficits jusqu'à 4 semaines, bien que onsets sont dose-dépendants 23.
Les données présentées dans la figure 1 constitue un exemple de l'évolution temporelle de l' hypersensibilité induite par MIA mécanique dans les pattes postérieures homolatérales suivant une gamme de doses injectées dans le genou. Plus précisément, la dose la plus faible de MIA (0,5 mg / souris) a induit une diminution des seuils de 50% par rapport à l'injection de solution saline au jour 10 et les seuils de diminution de 70% de ceux des témoins de sérum physiologique par jour 28 après l'injection. La dose de 0,75 mg intermédiaire de MIA a donné lieu à une diminution progressive des seuils qui était de 80% inférieur à celui des seuils témoins de sérum physiologique à 10 jours et est restée faible jusqu'au jour 28. La plus haute dose de 1 mg MIA a été associée à un signebaisse ificant du seuil le jour 5 et une nouvelle baisse au jour 10, qui a été soutenu jusqu'à 28 jours.
Les données rapportées sur la figure 2 fournissent des exemples de changements de poids roulement qui sont associés à l' injection de MIA dans les articulations du genou. Dans cette série d'expériences, tandis que la dose MIA 0,5 mg n'a pas induit d'importants changements dans le poids portant pendant toute la durée de 28 jours de l'étude, la dose MIA 0,75 mg a entraîné une réduction significative du poids porté par la patte ipsilatérale du jour 10 partir. Notamment, le poids portant l' asymétrie associée à 0,75 mg de MIA peut produire des résultats variables et contradictoires entre les études 23. Au contraire, la dose de 1 mg MIA induit généralement un poids reproductible portant l' asymétrie et les données de la figure 2 démontrent une réduction significative du poids supporté sur la patte arrière homolatérale du jour 3 jusqu'à la fin de la période d'observation. Comme prévu, SalIanimaux nissent traités ne présentaient aucun poids portant modifications.
Figure 1. Développement de allodynie mécanique post MIA Injection. Les seuils de retrait de la patte des pattes arrières ipsilatéraux et controlatéraux ont été évalués avant et après l' injection de MIA (0,5, 0,75 et 1 mg / souris) et une solution saline (NaCl à 0,9%), n = 8 - 10 souris / groupe. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 par rapport au groupe de solution saline traitée; Deux voies de mesures répétées ANOVA suivie de Student Newman-Keuls post hoc test. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2. Évolution du poids du déficit de roulementInjection s Poster MIA. Les changements dans la répartition du poids du corps entre les deux membres postérieurs ont été calculés comme [(poids supporté sur ipsilatéral / patte somme du poids porté sur les pattes ipsilatérales et controlatérales) * 100] ont été évalués avant et après l' injection de MIA ( 0,5, 0,75 et 1 mg / souris) et une solution saline (NaCl 0,9%), n = 8 - 10 souris / groupe. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 par rapport au groupe de solution saline traitée. Deux voies de mesures répétées ANOVA suivie de Student Newman-Keuls post hoc test. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Discussion
Avec cette méthode, on décrit un procédé préféré pour induire une douleur arthrosique analogue chez la souris par une injection intra-articulaire de MIA dans une articulation du genou et l'évaluation de la sensibilité aux stimuli non toxiques et nocives dans les membres postérieurs. injection MIA est associée à des comportements de douleur persistante, à savoir modifié poids du membre postérieur portant et le développement d'une hypersensibilité mécanique visée (allodynie). Ces mesures statiques peuvent être complétées par analyse de la marche sur un tapis roulant ou par analyse de podium chez les animaux se déplacent librement. MIA modèles sont sensibles aux traitements analgésiques classiques 24, ce qui indique qu'ils peuvent être utiles pour discerner des approches thérapeutiques. Alors que l'injection de MIA est techniquement difficile, la capsule articulaire peut être percé lors de l'injection, ce qui entraîne une fuite de MIA en dehors de la capsule, et l'échec ultérieur pour induire la toxicité des chondrocytes. En effet, l'injection systémique de MIA peut être fatale chez les rongeurs unnd effets possibles de MIA sur les tissus et les cellules autres que les chondrocytes peuvent brouiller les résultats, en plus d'être indésirable. En tant que tel, il doit être souligné que le plus grand soin doit être donné à l'injection du MIA, car il est un élément essentiel du modèle, et la confiance doit être donné que l'injection se produit dans l'espace articulaire. Ce protocole permet d'atteindre cet objectif.
Les protocoles décrits ici visent à assurer que les animaux fournissent des réponses à la douleur comme constants pendant toute la période d'essai. En outre, ils permettent un réglage de la gravité de la maladie en modifiant la dose de MIA utilisé pour induire la pathologie 15,23. L'induction rapide à la fois l'état de la maladie et le comportement de la douleur comme permettre l'évaluation en temps opportun des composés de la douleur de modification. Ceci est avantageux par rapport existant chirurgical et spontanément le développement de modèles de l'arthrose, qui peut prendre une longue période de temps pour développer une hypersensibilité. En outre, en particulier pour les modèles spontanés, la maladie Pathollogie ne manifeste pas chez tous les animaux (environ 20 - 80% 7), tandis que le modèle MIA est associée à une incidence significative de répondeurs. En outre, des modèles spontanés ne sont pas adaptés pour la mesure des variations de roulement en poids, comme l'arthrose se développe dans les deux genoux. Lors de l'examen des mesures comportementales, les animaux doivent être maintenus calme et détendu lors des évaluations. Ceci est réalisé, tel que décrit dans le protocole, par la formation initiale avant que les mesures d'enregistrement et par la manipulation répétitive, ce qui permet aux animaux de se familiariser avec l'expérimentateur. Un point clé pour réduire le stress est d'utiliser le même expérimentateur pour le test de comportement tout au long, comme constante évolution induira les problèmes mentionnés précédemment. Comme tout modèle, le modèle MIA de l'arthrose porte limitations, telles que la rapidité de perturbation conjointe, qui ne ressemble pas à la lenteur du développement de l'arthrose de pathologie chez les patients. Une façon de surmonter ce problème serait de compléter ce modèle avec un sumodèle rgical de l'arthrose. L'utilisation du modèle chimique MIA dans le développement du composé permet l'utilisation de protocoles préventifs et thérapeutiques sur le développement et l'entretien de la douleur de l'arthrose comme. Enfin, le modèle MIA viendrait compléter les études de traits phénotypiques de souris knock-out, en aidant à mieux comprendre la maladie de l'arthrose.
Acknowledgments
JSV est soutenu par une subvention de collaboration pour MM par la Commission européenne (GAN 603191-PAINCAGE).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Monoiodoacetate | Sigma-Aldrich | I-2512-25G | ≥ 98% purity |
| 0.9% Saline | Mini-Plasco basic | 365 4840 | |
| Isoflurane | Merial | DNI 4090/1 | |
| 26 G Needle | Fisher Scientific | 12947606 | |
| 50 μl Hamilton Syringe | Sigma-Aldrich | 20701 | |
| Von Frey Hairs | Linton Instruments | NC 122775-99 | |
| Incapacitance tester | Linton Instruments | Delivery on Request | |
| Testing Cage Rack | Ugo Basile | 37450 | |
| Compact Anesthetic system | Vet-Tech | AN001B | |
| Medical O2 | BOC | 101-F | |
| Aldasorbers | Vet -Tech | AN006A |
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