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Chemistry

Protocollo per la sintesi di doi: 10.3791/53789 Published: January 19, 2016

Abstract

Le molecole portanti trifluorometossi gruppo (OCF 3) spesso show desiderato proprietà farmacologiche e biologiche. Tuttavia, la sintesi di composti aromatici facile trifluoromethoxylated rimane una sfida formidabile nella sintesi organica. Approcci convenzionali spesso soffrono di portata substrato povero, o richiedono l'uso di, manico difficili da altamente tossici, e / o reattivi termicamente labili. Qui riportiamo un protocollo di facile utilizzo per la sintesi di metil 4-acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato utilizzando 1-trifluorometil-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Togni reagente II). Trattamento metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) con Togni reagente II in presenza di una quantità catalitica di carbonato di cesio (Cs 2 CO 3) in cloroformio a RT prestata metil 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (2a). Questo intermedio è stato poi convertito nel prodotto finale metil 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato (3a) in nitrometano a 120 ° C. Questa procedura è generale e può essere applicato alla sintesi di un ampio spettro di orto derivati ​​dell'anilina -trifluoromethoxylated, che potrebbe servire come utili blocchi sintetici per la scoperta e lo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici, prodotti agrochimici e materiali funzionali.

Introduction

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Il trifluorometossi (OCF 3) gruppo ha fatto un profondo impatto sulla ricerca di vita e la scienza dei materiali in quanto la prima sintesi di trifluoromethyl dell'etere nel 1935. 2 Grazie alla sua combinazione unica di alta elettronegatività (χ = 3.7) 3 ed eccellente lipofilia (Π x = 1.04), 4 il gruppo trifluorometossi ha trovato ampie applicazioni in medicina, agricoltura, industria e materiali. 5-10 Tuttavia, l'introduzione facile del gruppo OCF 3 in molecole organiche, in particolare i composti aromatici, rimane una sfida importante nella chimica di sintesi.

Nel corso degli ultimi decenni, gli sforzi per affrontare questa sfida ha portato allo sviluppo di una manciata di trasformazioni per la sintesi di areni trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Questi includono (i) scambio di cloro / fluoro sui precursori trichlorinated;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination di fluoroformiati; 18 19-21 (iv) trifluoromethylation elettrofila di alcoli, 22-25 (v) trifluoromethoxylation nucleofila, 26-30, (vi) di transizione trifluoromethoxylation metallo-mediata di borato arilici e stannani, 31 e (vii ) trifluoromethoxylation radicale. 32,33 Tuttavia, molti di questi approcci sia soffrono di applicazione substrato scarsa o richiede l'uso di reagenti altamente tossici e / o termicamente labili. Pertanto, a causa della mancanza di un metodo generale e di facile utilizzo per sintetizzare OCF 3 composti -aventi tenore, il potenziale del gruppo OCF 3 non è stata completamente sfruttata in chimica.

Come parte del nostro interesse per reazioni trifluoromethoxylation, 34 descriviamo qui un protocollo a due fasi (cioè, O -trifluoromethylation radicale e OCF indotta termicamente 3 -migration) per la sintesi di metil 4-acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato (3a) da metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a). La strategia è facile da usare e applicabili alla sintesi di una vasta gamma di orto derivati ​​dell'anilina -trifluoromethoxylated.

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Protocol

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1. Precursore Preparazione: Sintesi di metile 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a)

  1. Riduzione di metil 4-nitrobenzoato.
    1. Aggiungere 5,00 g di metil 4-nitrobenzoato (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg di 5% su carbone Rodio (Rh / C, 0.300 mol% Rh), e un fritto barra magnetica in un forno-essiccato 250 ml a due collo pallone a fondo tondo (essiccato a 150 ° C per 18 ore).
      NOTA: I reagenti possono essere pesati sotto atmosfera ambiente. Tuttavia, la reazione deve essere effettuata in atmosfera di azoto.
    2. Collegare un collo del pallone di azoto / collettore del vuoto e tappare l'altro collo con un setto. Eseguire tre cicli di vuoto-ricarica (cioè, il pompaggio di aria fuori del pallone e sostituendo il vuoto risultante con gas azoto) per sostituire l'aria nel pallone con azoto.
    3. Aggiungere 138 ml di tetraidrofurano anidro (THF, 0,200 M) al pallone di reazione mediante siringa ermetico. Fresco e mescolare le mixt reazioneure a 0 ° C per 15 min.
    4. Aggiungere 1,47 ml di idrazina monoidrato (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) goccia a goccia alla miscela di reazione a 0 ° C utilizzando una siringa a tenuta d'aria. Monitorare la reazione utilizzando una cromatografia su strato sottile (TLC). Utilizzare esano: acetato di etile (EtOAc) (4: 1 v / v, R f = 0,23) come eluente per sviluppare la TLC.
    5. Quando metil 4-nitrobenzoato è completamente consumato, filtrare la miscela di reazione attraverso un breve pad di terra di diatomee (cioè, Celite, 5 g) in 60 ml di fritta imbuto Buchner con filtrazione sottovuoto. Lavare il filtro con EtOAc (20 ml x 3 volte). Concentrare il filtrato sotto vuoto usando un evaporatore rotante per permettere il benzoato di metile grezzo 4- (N -hydroxyamino), che è usato direttamente senza ulteriore purificazione.
  2. Protezione acetil di metil 4- (N -hydroxyamino) benzoato
    1. Aggiungere 2,55 g di bicarbonato di sodio (NaHCO3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), tutto il greggiometil 4- (N -hydroxyamino) benzoato ottenuto dal passaggio precedente, e un fritto bar in una da 500 ml a due colli pallone a fondo del forno-essiccato.
    2. Cap un collo con un setto e collegare un altro collo di un collettore di azoto / vuoto. Eseguire tre cicli di vuoto-ricarica per sostituire l'aria nel pallone con azoto.
    3. Aggiungere 138 ml di etere dietilico anidro (Et 2 O, 0,200 M) al pallone di reazione utilizzando una siringa a tenuta d'aria. Raffreddare e agitare la miscela di reazione a 0 ° C per 15 min.
    4. Preparare una soluzione di cloruro di acetile (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) in Et 2 O anidro (138 ml, 0,220 M). Aggiungere la soluzione alla miscela di reazione a 0 ° C utilizzando una pompa a siringa ad una velocità di 10,0 ml / h.
    5. Al termine dell'aggiunta, filtrare la miscela di reazione attraverso un breve pad di terra di diatomee (cioè, Celite, 5 g) in 60 ml di fritta imbuto Buchner con filtrazione sottovuoto. Lavare il filtro con EtOAc (20 ml x 3 volte). Concentrare ilfiltrato sotto vuoto usando un evaporatore rotante.
    6. Purificare il prodotto grezzo con colonna cromatografia flash 35 eluendo con esano: EtOAc (4: 1 a 1: 1 (v / v)) (R f = 0,13, esano: EtOAc (4: 1 (v / v)) per ottenere 5,31 g di metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato come un giallo solido (25,4 mmol, 92% di resa) luce.

2. Sintesi di metil 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (2a)

  1. Aggiungere 2,00 g di metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg di Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0 mol%), 3,63 g di Togni reagente II (11,5 mmol, 1.20 equiv), e un fritto barra magnetica in un 250 ml pallone da forno secchi all'interno di un vano portaoggetti (atmosfera di azoto).
    NOTA: Questa reazione può essere effettuata anche mediante tecniche di Schlenk fuori del cassetto portaoggetti.
    Attenzione: Pure reagente Togni II è l'impatto e l'attrito sensibile, fiamme liberes, scintille, e / o rettifica dovrebbe essere evitato. Strumenti morbidi e levigati devono essere utilizzati per le manipolazioni. Inoltre, la miscela di reazione deve essere agitata dietro uno schermo di sicurezza. 36
  2. Aggiungere 95,6 ml di essiccato e degassato cloroformio (CHCl3, 0,100 M) al pallone di reazione.
  3. Chiudere la beuta con setto e agitare la miscela di reazione a 23 ° C sotto atmosfera di N 2 all'interno o all'esterno del vano portaoggetti per 16 ore.
  4. Filtrare la miscela di reazione attraverso un imbuto filtrante per rimuovere eventuali residui solidi. Concentrare il filtrato sotto vuoto usando un evaporatore rotante.
  5. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia flash eluendo con esano: diclorometano (CH 2 Cl 2) (7: 3 a 0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) permettere 2,51 g di metil 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (9,05 mmol, 95% resa).
    NOTA: Togni reagente II è accordo preparatozione alle procedure letteratura 37 e memorizzati nel cassetto portaoggetti congelatore a -35 ° C per mantenere la sua qualità per un lungo periodo di tempo. Questa reazione è ossigeno sensibile. Sebbene tutti i reagenti possono essere pesati sotto atmosfera ambiente a temperatura ambiente, la rimozione di tutto l'ossigeno dal pallone di reazione è critica. Essiccato e degassato CHCl3 viene preparato mediante distillazione da CaH 2 in atmosfera di azoto seguita eseguendo tre cicli di congelamento-procedura pompa-disgelo.

3. Sintesi di Metil-4 Acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato via OCF 3 -migration (3a)

  1. Aggiungere 2,51 g metile 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (9.05 mmol, 1,0 equiv), un fritto barra magnetica, e 9,05 ml di Meno 2 (1,00 m) in un recipiente a pressione da 50 ml. Tappare il recipiente con un tappo a vite.
  2. Mescolare la miscela di reazione a 120 ° C dietro lo schermo di protezione per 20 ore.
    Attenzione: nitrometano Impureè esplosivo, quindi la miscela di reazione deve essere agitata dietro lo schermo di protezione.
  3. Raffreddare la miscela di reazione di RT.
  4. Trasferire la miscela di reazione in un pallone a fondo rotondo da 100 ml.
  5. Concentrare la miscela di reazione sotto vuoto usando un evaporatore rotante.
  6. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia flash eluendo con esano: EtOAc (9: 1 a 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 esano: EtOAc (4: 1 (v / v)) per ottenere 2,13 g di metil 4-acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato (7,69 mmol, 85%).
    NOTA: Questa reazione può essere condotta in atmosfera ambiente. Atmosfera di azoto non è necessaria. Un pallone a fondo tondo dotato di un condensatore acqua può essere utilizzata come un apparato reazione alternativa.

4. Caratterizzazione di nuovi prodotti

  1. Caratterizzare tutti i nuovi composti da 1 H, 13 spettroscopia NMR C e spettroscopia di massa ad alta risoluzione e utilizzare 19 spettroscopia NMR Fper caratterizzare composti contenenti atomi di fluoro. 34

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Representative Results

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Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) è stato sintetizzato nel 92% isolato resa attraverso una procedura in due fasi (ad esempio, la riduzione metil 4 nitrobenzoato con idrazina utilizzando 5% Rh / C come catalizzatore per formare metil 4- ( N -hydroxyamino) benzoato, seguita da protezione acetil della idrossilammina risultante). O- Trifluoromethylation di 1a con Togni reagente II in presenza di quantità catalitica di carbonato di cesio (Cs 2 CO 3) in cloroformio a RT offerto l'4- desiderata ( N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (2a) nel 95% isolato resa. Questo composto stato sottoposto termicamente indotta OCF 3 -migration in Meno 2 a 120 ° C per dare il desiderato metil-4-acetamido 3- (trifluorometossi) benzoato (3a) in 85% resa isolata.

Il 1 H, 19 F NMR spettro del prodotto finale 3a sono descritte nella Figura 1, Figura 2 e Figura 3, rispettivamente. Un picco di distinguere quartetto a 120,6 ppm con una grande costante di accoppiamento (258.9 Hz) a 13 C NMR corrisponde al CF 3 carbonio. Quando l'OCF 3 -migration si svolge, un brusco cambiamento nel 19 F NMR da -65 ppm (2a) -58.1ppm (3a) si osserva. I dati di caratterizzazione di dettaglio 3a viene segnalato come segue: R f = 0,51 (esano / AcOEt 4: 1 (v / v)). Spettroscopia NMR: 1 H NMR (700 MHz, CDCl 3, 25 ° C, δ): 8,56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.56 (. br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) 13 C NMR (175 MHz, CDCl 3, 25 ° C, δ):. 168,5, 165,6, 137,2, 134,7, 129,3 , 125,8, 121,5, 120,8, 120,6 (q, J = 258,9 Hz), 52. .5, 25.2 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3, 25 ° C, δ): -58,1 (s). Spettrometria di Massa: HRMS (ESI-TOF) (m / z): Cale, per C 11 H 11 NO 4 F 3 ([M + H] +) 278,0640, trovato 278,0643.

Questo protocollo è generale ed applicabile ad una vasta gamma di composti aromatici (Tabella 1). La reazione tollera un ampio spettro di gruppi funzionali, tra cui estere (3a, 3d), chetone (3b), nitrile (3c), eteri (3e, 3m), alogeni (3g - 3l), CF 3 gruppi (3m, 3n), ammide (3o) e heterocycle sostituente (3o). I sostituenti alogeni, specialmente Br e I, sono particolarmente utili perché forniscono maniglie sintetici per un'ulteriore funzionalizzazione. Inoltre, alti livelli di orto - oltre Selec para-vità si osservano (3f, 3k - 3l). In presenza di due posizioni orto non identici, bassi livelli di regiocontrol sono ottenuti (3d, 3e, 3k, 3m). Inoltre, la temperatura di reazione per la fase 3 OCF -migration dipende dalla natura elettronica di areni. In generale, più elettroni areni carenti richiedono temperatura di reazione più elevata.

Figura 1

Figura 1. Spettro 1 H NMR del 3a. Chemical shift e relativa integrazione di protoni caratteristici sono etichettati. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 2. 13 C NMR spettro 3a. Chemical shift di carboni caratteristici è etichettato. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 3

Figura 3. 19 F NMR spettro 3a. Chemical shift di fluoro caratteristica è associata all'etichetta trifluorotoluene (-63,3 ppm) come riferimento interno. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questo fIGURA.

Tabella 1

Tabella 1. Alcuni esempi di trifluoromethoxylation di areni Tempo di reazione: 11-48. H. Rendimenti citate e rapporti isomeri sono per OCF 3 -migration step (da 2 a 3) e di materiale isolato mediante cromatografia su colonna flash. [a] 50 ° C. [b] 120 ° C. [c] 140 ° C. [d] Meno del 5% del prodotto paragrafo è stato rilevato. THF = Tetraidrofurano; ACCL = acetilcloruro. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa tabella.

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Discussion

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A causa della mancanza di una procedura generale e user-friendly per la sintesi di areni trifluoromethoxylated, molti OCF composti aromatici 3 -non sono estremamente costosi. 34 La nostra strategia sposta un'ampia tolleranza gruppo funzionale e fornisce un facile accesso alle varie areni trifluoromethoxylated. Questi composti potrebbero servire come mattoni importanti per la scoperta e lo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici, prodotti agrochimici, e materiali.

Idrazina è stato usato come fonte di idrogeno per la riduzione rodio-catalizzata di nitroareni. La sua qualità è una delle chiavi nell'ottenimento dei prodotti di riduzione con rese elevate. I rendimenti di riduzione caduto quando è stato utilizzato un paio di mesi di età idrazina. Per garantire la riproducibilità, abbiamo trasferito alcune delle idrazina da una grande bottiglia commerciale a un piccolo flaconcino da 20 ml e usato dal flacone 20 ml. Inoltre, abbiamo memorizzato in frigorifero (4 ° C) per rallentare il tassodi decomposizione. Inoltre, lenta aggiunta di idrazina è fondamentale per ottenere idrossilammine puliti in buone rese.

Il trifluoromethylation O- è un processo mediato radicale, così esclusione dell'ossigeno dalla miscela di reazione è critica. Utilizzando un-degasata cloroformio come solvente o eseguendo la reazione in atmosfera ambiente determinato rendimento inferiore. I nostri studi meccanicistici preliminari dimostrato che l'OCF 3 -migration processo coinvolto termicamente indotto scissione eterolitica della N-OCF 3 legame per generare una coppia di ioni stretto di ione nitrenium e trifluoromethoxide. 34 Trifluoromethoxide attacca il orto -Posizione dello ione nitrenium seguito dal tautomerizzazione di permettersi i derivati ​​dell'anilina trifluoromethoxylated desiderati orto. La formazione dello ione nitrenium in elettroni substrati carenti è energeticamente sfavorite e quindi richiede più alta temperatura di reazione.

In sintesimary, abbiamo riportato un protocollo sintetico scala generale e di laboratorio per la sintesi regioselettiva di orto -OCF derivati ​​3 anilina. Questa strategia ha diverse caratteristiche uniche: (i) una vasta gamma di gruppi funzionali e modelli di sostituzione sono tollerati; (ii) la semplicità operativa del nostro protocollo renderebbe trifluoromethoxylation disposizione più ampia comunità di sintesi; e (iii) i prodotti finali sono nuovi e potrebbero essere utilizzati come utili elementi di sintesi per la ricerca di vita e di scienza dei materiali. Alcune procedure di risoluzione dei problemi sono descritte qui: (i) a tenere il prodotto di riduzione, arile idrossile ammina, nel congelatore o immediatamente lo uso per il passo successivo; (ii) controllare le reazioni di riduzione / protezione strettamente con TLC per evitare di ridurre nitroareni o protezione di hydroxyamines N-; (iii) esclusione dell'ossigeno dalle miscele di reazione è critico per la riduzione di nitroareni e O -trifluoromethylation; (iv) superiore reactioè necessaria la temperatura n per elettroni areni carenti nella OCF intramolecolare 3 -migration passo.

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Acknowledgments

Riconosciamo generosi fondi di start-up della State University di New York a Stony Brook, a sostegno di questo lavoro. Ringraziamo anche TOSOH F-Tech, Inc. per averci fornito TMSCF 3 reagenti per la sintesi di Togni reagente II.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
5% Rhodium on carbon Aspira Scientific 300835 5% wt% dry loading
Hydrazine monohydrate Sigma-Alderich 13696HMV Reagent grade, 98%
Acetyl chloride Alfa Aesar 10176887 98%
Sodium bicarbonate Fisher Scientific 134826 Chemical pure
Cesium carbonate Alfa Aesar 12887 99.9%, metals basis
Togni Reagent II Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
Tetrahydrofuran BDH BDH1149-4LG Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl Ether Fisher Scientific 148221 Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Chloroform Fisher Scientific 141739 Dried over CaH2 and distilled
Nitromethane Alfa Aesar J03z053 Dried over CaSO4 and distilled
Silica gel SILICYCLE 60514 40-63 µm (230-400 mesh)
Celite EMD 2012040674 Not acid washed

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Protocollo per la sintesi di<em&gt; Ortho</em&gt; Derivati ​​all&#39;anilina -trifluoromethoxylated
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Feng, P., Ngai, M. Y. Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives. J. Vis. Exp. (107), e53789, doi:10.3791/53789 (2016).More

Feng, P., Ngai, M. Y. Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives. J. Vis. Exp. (107), e53789, doi:10.3791/53789 (2016).

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