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Chemistry

Protocole pour la synthèse du Published: January 19, 2016 doi: 10.3791/53789
Automatic Translation
1,2, 1,2
1Department of Chemistry, State University of New York at Stony Brook, 2Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, State University of New York at Stony Brook

Abstract

Molécules portant trifluorométhoxy groupe (OCF 3) montrent souvent des propriétés souhaitées pharmacologiques et biologiques. Cependant, la synthèse facile des composés aromatiques trifluoromethoxylated reste un formidable défi en synthèse organique. Les approches conventionnelles souffrent souvent d'une mauvaise portée de substrat, ou nécessitent l'utilisation de, poignée difficiles à hautement toxique, et / ou des réactifs thermiquement labiles. Ici, nous rapportons un protocole facile à utiliser pour la synthèse de méthyl 4-acétamido-3- (trifluorométhoxy) benzoate de méthyle en utilisant une-trifluorométhyl-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (réactif Togni II). Le traitement de méthyl 4- (N -hydroxyacetamido) benzoate de méthyle (1a) avec Togni réactif II en présence d'une quantité catalytique de carbonate de césium (Cs 2 CO 3) dans le chloroforme à la température ambiante a donné le 4- (N - (trifluorométhoxy) acétamido) benzoate de méthyle (2a). Cet intermédiaire a été ensuite converti en le groupe méthyle finale du produit 4-acétamido-3- (trifluoromethoxy) benzoate de méthyle (3a) dans le nitrométhane à 120 ° C. Cette procédure est générale et peut être appliquée à la synthèse d'une large gamme de dérivés de l'aniline ortho -trifluoromethoxylated, qui pourraient servir de blocs de construction synthétiques comme utiles pour la découverte et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques, des produits agrochimiques et des matériaux fonctionnels.

Introduction

La trifluorométhoxy groupe (OCF 3) a eu un impact profond sur la recherche la vie et la science des matériaux, depuis la première synthèse d'éther de trifluorométhyle en 1935. 2 Grâce à sa combinaison unique de haute électronégativité (χ = 3.7) 3 et un excellent caractère lipophile (Π x = 1.04), 4 le groupe trifluorométhoxy a trouvé de vastes applications dans la médecine, l'agriculture et l'industrie des matériaux. 5-10 Cependant, l'introduction facile du groupe dans des molécules organiques, des composés aromatiques, en particulier OCF 3 reste un défi majeur dans la chimie de synthèse.

Au cours des dernières décennies, des efforts pour relever ce défi ont conduit au développement d'une poignée de transformations pour la synthèse des arènes trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Ceux-ci comprennent (i) l'échange chlore / fluor sur les précurseurs trichlorés;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformiates; 18 19 à 21 (iv) d'alcools trifluorométhylation électrophile; 22 à 25 (v) trifluoromethoxylation nucléophile; 26 à 30, (vi) à ​​médiation par transition trifluoromethoxylation borates de métal-aryle et les stannanes, 31 et (vii ) trifluoromethoxylation radicale. 32,33 Néanmoins, nombre de ces approches soit souffrent d'une mauvaise portée de substrat ou d'exiger l'utilisation de réactifs très toxiques et / ou thermiquement labiles. Par conséquent, en raison de l'absence d'une méthode générale et convivial pour synthétiser OCF 3 composés -containing, le potentiel du groupe OCF 3 n'a pas été pleinement exploité dans la chimie.

Dans le cadre de notre participation dans des réactions de trifluoromethoxylation, 34 nous décrivons ici un protocole en deux étapes (c.-à--trifluoromethylation O radicale et OCF induite thermiquement 3 -Migration) pour la synthèse de 4-acétamido-3- (trifluorométhoxy) benzoate de méthyle (3a) à partir de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoate de méthyle (1a). La stratégie est facile à utiliser et applicable à la synthèse d'une large gamme de dérivés de l'aniline ortho -trifluoromethoxylated.

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Protocol

1. Précurseur de préparation: Synthèse de la 4- (N -hydroxyacetamido) benzoate de méthyle (1a)

  1. Réduction de la 4-nitrobenzoate de méthyle.
    1. Ajouter 5,00 g de 4-nitrobenzoate (27,6 mmol, 1,00 équivalent), 159 mg de rhodium à 5% sur carbone (Rh / C, 0,300 mol% Rh), et une barre d'agitation magnétique dans un four séché 250 ml à deux cols à fond rond (séché à 150 ° C pendant 18 heures).
      Note: Les réactifs peuvent être pesés sous atmosphère ambiante. Cependant, la réaction doit être effectuée sous atmosphère d'azote.
    2. Connectez un col du ballon à un azote / collecteur de vide et de plafonner l'autre cou avec un septum. Effectuer trois cycles vide-remplissage (par exemple, le pompage de l'air hors de la bouteille et en remplaçant le vide résultant avec de l'azote gazeux) pour remplacer l'air dans le flacon avec de l'azote gazeux.
    3. Ajouter 138 ml de tétrahydrofuranne anhydre (THF, 0,200 M) dans le ballon de réaction en utilisant une seringue étanche à l'air. Refroidir et incorporer les mixte de réactionure à 0 ° C pendant 15 min.
    4. Ajouter 1,47 ml d'hydrazine monohydrate (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 équivalent) goutte à goutte au mélange réactionnel à 0 ° C en utilisant une seringue étanche à l'air. Surveiller la réaction en utilisant une chromatographie sur couche mince (CCM). Utilisation d'hexanes: acétate d'éthyle (EtOAc) (4: 1 v / v, R f = 0,23) comme éluant pour développer la CCM.
    5. Lorsque 4-nitrobenzoate de méthyle est complètement consommé, on filtre le mélange réactionnel à travers un court tampon de terre de diatomées (par exemple, de la Celite, 5 g) dans 60 ml d'un entonnoir fritte par filtration Buchner sous vide. Laver le filtre avec de l'EtOAc (20 ml x 3 fois). Concentrer le filtrat sous vide en utilisant un évaporateur rotatif pour donner le benzoate de méthyle brut 4- (N -hydroxyamino), qui est utilisé directement sans autre purification.
  2. Acétyl protection de 4- (N -hydroxyamino) benzoate de méthyle
    1. Ajouter 2,55 g de bicarbonate de sodium (NaHCO 3, 30,4 mmol, 1,20 équivalent), de tout le brut4- (N -hydroxyamino) benzoate obtenu à partir de l'étape précédente, et un barre d'agitation dans un 500 ml à deux cols à fond rond séché au four.
    2. Capuchon cou avec un septum et connecter un autre cou à un collecteur d'azote / vide. Effectuer trois cycles vide-remplissage pour remplacer l'air dans le ballon avec de l'azote gazeux.
    3. Ajouter 138 ml d'éther diéthylique anhydre (Et 2 O, 0,200 M) dans le ballon de réaction en utilisant une seringue étanche à l'air. Laisser refroidir et agiter le mélange réactionnel à 0 ° C pendant 15 min.
    4. Préparer une solution de chlorure d'acétyle (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 équiv) dans Et 2 O anhydre (138 ml, 0,220 M). Ajouter la solution au mélange réactionnel à 0 ° C en utilisant une pompe à seringue à un débit de 10,0 ml / h.
    5. A la fin de l'addition, on filtre le mélange réactionnel à travers un court tampon de terre de diatomées (par exemple, de la Celite, 5 g) dans 60 ml entonnoir fritte par filtration Buchner sous vide. Laver le filtre avec de l'EtOAc (20 ml x 3 fois). Concentrer lefiltrat sous vide en utilisant un évaporateur rotatif.
    6. Purifier le produit brut par colonne flash Chromatographie 35 en éluant avec des hexanes: EtOAc (4: 1 à 1: 1 (v / v)) (Rf = 0,13, hexane: EtOAc (4: 1 (v / v)) pour donner 5,31 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoate comme un solide (25,4 mmol, rendement de 92%) de couleur jaune clair.

2. Synthèse du 4- (N - (trifluorométhoxy) acétamido) benzoate de méthyle (2a)

  1. Ajouter 2,00 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoate de méthyle (1a) (9,56 mmol, 1,00 équivalent), 311 mg de Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0% en mole), 3,63 g de réactif Togni II (11,5 mmol, 1,20 équivalent) et une barre d'agitation magnétique dans un ballon de 250 ml à fond rond séché au four à l'intérieur une boîte à gants (atmosphère d'azote).
    REMARQUE: Cette réaction peut également être effectuée en utilisant des techniques de Schlenk l'extérieur de la boîte à gants.
    Attention: Pure réactif Togni II est l'impact et sensible à la friction, une flamme nues, des étincelles et / ou de broyage devrait être évitée. Outils douces et polies doivent être utilisés pour des manipulations. En outre, le mélange réactionnel doit être agité derrière un écran de sécurité. 36
  2. Ajouter 95,6 ml de chloroforme séché et dégazé (CHCl3, 0,100 M) dans le ballon de réaction.
  3. Boucher le ballon avec le septum et on agite le mélange réactionnel à 23 ° C sous atmosphère de N2 à l'intérieur ou à l'extérieur de la boîte à gants pendant 16 heures.
  4. Filtrer le mélange de réaction à travers un entonnoir à filtre pour enlever tout résidu solide. Concentrer le filtrat sous vide en utilisant un évaporateur rotatif.
  5. Purifier le produit brut par Chromatographie éclair sur colonne en éluant avec des hexanes: dichlorométhane (CH 2 Cl 2) (7: 3-0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) pour donner le 2,51 g de 4- (N - (trifluorométhoxy) acétamido) benzoate de méthyle (9,05 mmol, rendement de 95%).
    REMARQUE: Togni réactif II est préparé accordment aux procédures de la littérature 37 et stockés dans la boîte à gants congélateur à -35 ° C afin de maintenir sa qualité sur une longue période de temps. Cette réaction est sensible à l'oxygène. Bien que tous les réactifs peuvent être pesés sous atmosphère ambiante à la température ambiante, l'élimination de tout l'oxygène du récipient de réaction est critique. Séché et dégazé CHCl3 est préparé par distillation à partir de CaH2 sous atmosphère d'azote, puis en effectuant un trois cycles de congélation-la procédure pompe-décongélation.

3. Synthèse du méthyl 4-acétamido-3- (trifluorométhoxy) benzoate via OCF 3 -Migration (3a)

  1. Ajouter 2,51 g 4- (N - (trifluorométhoxy) acétamido) benzoate de méthyle (9,05 mmol, 1,0 équivalent), une barre d'agitation magnétique, et de 9,05 ml de MeNO 2 (1,00 M) dans une cuve de pression de 50 ml. Boucher le récipient avec un bouchon à vis.
  2. On agite le mélange réactionnel à 120 ° C derrière le bouclier de sécurité pendant 20 heures.
    Attention: nitrométhane Impureest explosif, de sorte que le mélange réactionnel doit être agité derrière le bouclier de sécurité.
  3. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante.
  4. Transférer le mélange de réaction à un ballon de 100 ml à fond rond.
  5. On concentre le mélange réactionnel sous vide en utilisant un évaporateur rotatif.
  6. Purifier le produit brut par Chromatographie éclair sur colonne en éluant avec des hexanes: EtOAc (9: 1 à 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 hexanes: EtOAc (4: 1 (v / v)) pour donner le 2,13 g de 4-acétamido-3- (trifluorométhoxy) benzoate de méthyle (7,69 mmol, 85%).
    REMARQUE: Cette réaction peut être effectuée sous atmosphère ambiante. Atmosphère d'azote est pas nécessaire. Un ballon à fond rond équipé d'un condenseur à eau peut être utilisé comme un appareil de réaction de substitution.

4. Caractérisation de nouveaux produits

  1. Caractériser tous les nouveaux composés par 1 H, 13 C spectroscopie RMN et spectroscopie de masse à haute résolution et d'utiliser 19 spectroscopie RMN Fpour caractériser des composés contenant des atomes de fluor. 34

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Representative Results

Le 4- (N -hydroxyacetamido) benzoate de méthyle (1a) a été synthétisé par 92% de rendement isolé par une procédure en deux étapes (par exemple, en réduisant le 4-nitrobenzoate de méthyle avec l'hydrazine en utilisant 5% de Rh / C comme catalyseur pour former le 4- ( N -hydroxyamino) benzoate de méthyle, suivie de la protection d'acétyle résultant de l'hydroxylamine). O- Trifluorométhylation de 1a réactif avec Togni II en présence d'une quantité catalytique de carbonate de césium (Cs 2 CO 3) dans le chloroforme à la température ambiante a donné la 4- ( N - (trifluorométhoxy) acétamido) benzoate de méthyle (2a) dans 95% de rendement isolé. Ce composé a subi thermiquement induite OCF 3 -Migration dans MeNO 2 à 120 ° C pour donner le 4-méthyl souhaitée acétamido-3- (trifluorométhoxy) benzoate de méthyle (3a) en un rendement isolé de 85%.

Le 1 H, 19 F et le spectre RMN du produit final 3a sont représentés sur la Figure 1, la Figure 2 et la Figure 3, respectivement. Un quartet distinguer pic à 120,6 ppm avec une grande constante de couplage (258,9 Hz) dans les spectres RMN de C 13 correspond à la CF3 carbone. Lorsque l'OCF 3 -Migration a lieu, un changement brusque dans la RMN 19 F de -65 ppm (2a) à -58.1ppm (3a) est observée. Les données de caractérisation de détail 3a est rapportée comme suit: f = 0.51 R (hexanes / EtOAc 4: 1 (v / v)). Spectroscopie RMN: RMN 1 H (700 MHz, CDCI3, 25 ° C, δ): 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H) , 7,56 (. 1 s, IH), 3,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 13C-RMN (175 MHz, CDCI3, 25 ° C, δ):. 168,5, 165,6, 137,2, 134,7, 129,3 , 125,8, 121,5, 120,8, 120,6 (q, J = 258,9 Hz), 52. 0,5, 25,2 19 F-RMN (376 MHz, CDCI3, 25 ° C, δ): -58,1 (s). Spectrométrie de masse: HRMS (ESI-TOF) (m / z): calculé pour C 11 H 11 NO 4 F 3 ([M + H] +) 278,0640, trouvé 278,0643.

Ce protocole général et est applicable à un large éventail de composés aromatiques (tableau 1). La réaction tolère un large éventail de groupes fonctionnels y compris ester (3a, 3d), cétone (3b), nitrile (3c), les éthers (3e, 3m), halogènes (3g - 3l), CF groupe 3 (3m, 3n), amide (3o) et hétérocycle substituant (3o). Les substituants halogènes, notamment Br et I, sont particulièrement utiles car elles fournissent des poignées synthétiques pour une fonctionnalisation supplémentaire. En outre, des niveaux élevés d'ortho - sur Selec paragraphetivité sont observés (3f, 3k - 3l). En présence de deux positions ortho non identiques, de faibles niveaux de regiocontrol sont obtenus (3d, 3e, 3k, 3m). En outre, la température de réaction pour l'étape OCF 3 -Migration dépend de la nature électronique de arènes. En règle générale, plus déficientes en électrons arènes nécessitent ultérieure température de réaction.

Figure 1

Figure 1. spectre RMN 1 H de 3a. Déplacement chimique et l'intégration relative des protons caractéristiques sont étiquetés. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 2. spectre RMN 13 C de 3a. Déplacement chimique d'atomes de carbone caractéristiques est étiqueté. S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3

Figure 3. spectre RMN 19 F de 3a. Déplacement chimique du fluor caractéristique est marquée à l'aide trifluorotoluène (-63,3 ppm) comme référence interne. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Table 1

Tableau 1. Exemples de trifluoromethoxylation des arènes de Temps de réaction: 11-48. H. Les rendements et les rapports cités sont les isomères OCF 3 -Migration l'étape (2-3) et d'un matériau isolé par Chromatographie éclair sur colonne. [a] 50 ° C. [b] 120 ° C. [c] 140 ° C. [d] Moins de 5% de produit paragraphe a été détectée. THF = tétrahydrofuranne; AcCl = chlorure d'acétyle. S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette table.

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Discussion

En raison de l'absence d'une procédure générale et convivial pour la synthèse des arènes trifluoromethoxylated, beaucoup OCF composés aromatiques 3 -containing sont extrêmement coûteux. 34 Notre stratégie déplace une large tolérance de groupe fonctionnel et offre un accès facile aux diverses arènes trifluoromethoxylated. Ces composés pourraient servir de blocs de construction que précieux pour la découverte et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques, des produits agrochimiques et des matériaux.

L'hydrazine a été utilisé comme source d'hydrogène pour la réduction des nitroarènes catalysée par le rhodium. Sa qualité est l'une des clés dans l'obtention des produits de réduction des rendements élevés. Les rendements ont chuté de réduction quand un vieux hydrazine quelques mois a été utilisé. Pour assurer la reproductibilité, nous avons transféré une partie de l'hydrazine d'une grande bouteille commerciale à un petit flacon de 20 ml et utilisé à partir du flacon de 20 ml. En outre, nous avons stocké dans le réfrigérateur (4 ° C) pour ralentir le tauxde décomposition. En outre, l'addition lente de l'hydrazine est crucial dans l'obtention hydroxylamines propres avec de bons rendements.

La trifluorométhylation O- est un processus à médiation par radical, de sorte que l'exclusion de l'oxygène du mélange réactionnel est critique. Utilisant du chloroforme non dégazé comme solvant ou d'effectuer la réaction sous atmosphère ambiante conduit à un rendement plus faible. Nos études mécanistiques préliminaires montré que les 3 -Migration processus de OCF impliqués induite thermiquement clivage hétérolytique de la liaison N-OCF 3 pour générer une paire d'ions serré de ion nitrénium et trifluoromethoxide. 34 Trifluoromethoxide attaque ortho position a de l'ion nitrénium suivie par le tautomérisation pour donner les dérivés trifluoromethoxylated souhaités ortho d'aniline. La formation de l'ion nitrénium substrats déficients en électrons est énergétiquement défavorisée et nécessite donc plus élevé la température réactionnelle.

En sommeMarie, nous a signalé un protocole de synthèse échelle générale et de laboratoire pour la synthèse régiosélective de dérivés ortho -OCF 3 d'aniline. Cette stratégie présente plusieurs caractéristiques uniques: (i) une large gamme de groupes fonctionnels et des modèles de substitution sont tolérés; (ii) la simplicité opérationnelle de notre protocole rendrait trifluoromethoxylation disponible à la communauté plus large de synthèse; et (iii) les produits finaux sont nouveaux et pourraient être utilisés comme blocs de construction synthétiques utiles pour la recherche vie et la science des matériaux. Certaines procédures de dépannage sont décrites ici: (i) stocker le produit de réduction, amine hydroxyle aryle, dans le congélateur ou l'utiliser immédiatement pour l'étape suivante; (ii) de surveiller les réactions de réduction / protection en étroite collaboration avec la CCM pour éviter une réduction de nitroarènes ou protection des hydroxylamines N-; (iii) l'exclusion de l'oxygène à partir de mélanges réactionnels est critique pour la réduction des nitroarènes -trifluoromethylation et O; (iv) reactio supérieurn température est nécessaire pour les électrons arènes déficients dans le OCF intramoléculaire 3 -Migration étape.

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Acknowledgments

Nous reconnaissons les fonds de démarrage généreux de l'Université d'Etat de New York à Stony Brook à l'appui de ce travail. Nous remercions également TOSOH F-Tech, Inc. pour nous fournir TMSCF 3 réactif pour la synthèse de Togni réactif II.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
5% Rhodium on carbon Aspira Scientific 300835 5% wt% dry loading
Hydrazine monohydrate Sigma-Alderich 13696HMV Reagent grade, 98%
Acetyl chloride Alfa Aesar 10176887 98%
Sodium bicarbonate Fisher Scientific 134826 Chemical pure
Cesium carbonate Alfa Aesar 12887 99.9%, metals basis
Togni Reagent II Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
Tetrahydrofuran BDH BDH1149-4LG Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl Ether Fisher Scientific 148221 Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Chloroform Fisher Scientific 141739 Dried over CaH2 and distilled
Nitromethane Alfa Aesar J03z053 Dried over CaSO4 and distilled
Silica gel SILICYCLE 60514 40-63 µm (230-400 mesh)
Celite EMD 2012040674 Not acid washed

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Chimie numéro 107 Fluor, le clivage hétérolytique OCF Trifluoromethoxylation,
Protocole pour la synthèse du<em&gt; Ortho</em&gt; dérivés de l&#39;aniline -trifluoromethoxylated
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Feng, P., Ngai, M. Y. Protocol for… More

Feng, P., Ngai, M. Y. Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives. J. Vis. Exp. (107), e53789, doi:10.3791/53789 (2016).

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