Abstract
Diepe hersenstimulatie van de subthalamische nucleus is een effectieve behandeling voor de ziekte van Parkinson. In ons lab hebben we een protocol om verschillende neurostimulatie patronen te screenen in hemiparkinsonian (eenzijdige laesie) ratten. Het bestaat uit het creëren van laesies eenzijdige Parkinson door injectie van 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in de rechter mediale voorhersenbundel, implanteren chronische stimulering elektroden in de nucleus subthalamicus en evalueren motor resultaten eind 24 uur periode kabelgebonden externe neurostimulatie . De stimulatie werd uitgevoerd met constante stroom stimulatie. De amplitude is ingesteld onder de individuele drempel voor bijwerkingen 20%. De evaluatie motorische uitkomst werd gedaan door de beoordeling van de spontane poot gebruik in de cilinder-test volgens Shallert en door de beoordeling van geschoolde bereiken in het trappenhuis proef volgens Montoya. Dit protocol beschrijft in detail de training in de doos trap, de cylinder test, alsmede het gebruik van zowel hemiparkinsonian ratten. Het gebruik van beide tests is nodig, want de trap-test lijkt gevoeliger voor fijne motorische vaardigheden stoornis te zijn en vertoont een grotere gevoeligheid te veranderen tijdens neurostimulatie. De combinatie van de eenzijdige Parkinson model en de twee gedragstesten maakt de beoordeling van de verschillende stimulatie parameters op een gestandaardiseerde manier.
Introduction
Diepe hersenstimulatie van de subthalamische nucleus (STN) is een effectieve behandeling voor de ziekte 1 en andere bewegingsstoornissen Parkinson. De onderliggende mechanismen zijn nog slecht begrepen en multifactorieel, maar een belangrijk kenmerk is de modulatie van neuronale netwerkactiviteit door repeterende depolarisatie van neuronen in de nabijheid van de stimulerende elektrode 2-4. Hoge-frequentie (> 100 Hz) stimulatie is nodig om een gunstig effect in de meeste doelen hersenen en voor de meeste indicaties van DBS. Bijwerkingen van diepe hersenstimulatie gevolg van onbedoelde coactivation andere vezels, die onder de stimulatie volume en die bevordelijk verschillende functies, zoals de piramidebaan. Daarom zou het wenselijk zijn om stimulatieparameters, die bij voorkeur gunstig neurale elementen activeren ontwikkelen, maar vermijdt de coactivation neveneffect elementen 5,6. Hoewel neurofysiologie dergelijke fijne Tuni kunnen aanbiedenng opties van DBS, heeft de wetenschappelijke vooruitgang minimaal geweest gedurende de laatste twee decennia, omdat programmeringsstrategieën hebben voornamelijk met "trial and error" bij patiënten geëvalueerd en beperkt door de beperkte programmeringsopties van commercieel verkrijgbare DBS-apparaten, in plaats van neurofysiologische inzicht en experimentele instellingen gedefinieerd om systematisch te onderzoeken de volledige parameter ruimte.
Om de translationele wegversperring in DBS onderzoek ondervangen stellen wij een protocol om alternatieve stimulatie parameters in knaagdier modellen van parkinsonisme voorafgaand aan klinische exploratie screenen. Ziekte van Parkinson eenzijdige bij ratten wordt gemodelleerd met 6-hydroxydopamine injecties in de rechter mediale voorhersenbundel 7,8. De resulterende laesie, verder beschreven als hemiparkinsonian, wordt beoordeeld in het apomorfinetest door evaluatie van de rotatie score na een lage dosis apomorfine-injectie en bevestigd na het slachten door tyrosine hydroxylase immunohistochemistry. De werkwijze is gemakkelijk te verwerken en uiterst reproduceerbaar, terwijl die van een lage mortaliteit en morbiditeit. De tekorten resulterende motor zijn zeer discreet 7,8; de dieren vertonen een lichte aantasting van de contralaterale linkerpoot zowel tijdens spontane exploratie en complexe grijpgedrag 9,10.
Om de effectiviteit van diepe hersenstimulatie protocollen tests nodig waardoor het meten van een snelle en betrouwbare verandering motorprestaties en kan in de tijd met verschillende instellingen neurostimulatie herhaald evalueren. Verschillende groepen hebben verschillende stimulatie benaderingen en verschillende tests voorgesteld om de motorische functies bij ratten 11 met zeer variabele en inconsistente uitkomsten 11-14 beoordelen. Dit dwong ons om een reeks tests met een hoge voorspellen geldigheid en complementariteit te kiezen. Bovendien, voor de beoordeling van de motorische uitkomst onder diepe hersenstimulatie voorwaarden, tests werden begunstigd die zouden kunnen worden uitgevoerd door animals aangesloten via de kabel op de stimulus generator. Voor deze doeleinden hebben we onze testbatterij bestaande uit een test voor poot gebruik asymmetrie en één test voor ervaren verstrekkend. De onderzoeksopzet is weergegeven in figuur 1.
Voor spontane poot gebruik uitgevoerd we de cilinder-test beschreven door Shallert 15, dat is een veel gebruikte test voor poot gebruik tijdens verticale verkenning. Geen training van het dier vereist. Voor de beoordeling van complexere grijpgedrag hebben we de trap test overeenkomstig Montoya 16. Ons protocol is aangepast aan Kloth 17. De ratten worden getraind gedurende twaalf dagen bereiken pellets uit de testbox. Na de trainingsperiode de test kan worden toegepast op het complex grijpgedrag gemeten door telling van het succespercentage genaamd aantal pellets gegeten. Dit artikel presenteert de gedetailleerde opleiding in de doos trap evenals de prestaties van zowel behavioral testen onder naïef, hemiparkinsonian en deep brain stimulation omstandigheden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Dierproeven werden goedgekeurd door de Universiteit van Würzburg en de juridische toestand autoriteiten van Neder-Franken in overeenstemming met de richtlijnen voor de bescherming van dieren en de richtsnoeren van de Europese Gemeenschappen (erkenningsnummer: 55,2-2531,01 76/11). Alle inspanningen werden geleverd om de pijn of ongemak van de gebruikte dieren zoveel mogelijk te beperken.
Opmerking: Elektrode implantatie werd uitgevoerd zoals elders 18 beschreven.
1. Cilinder Test (figuur 2)
- Bereid een doorzichtig plastic glazen cilinder (hoogte: 40 cm, diameter: 19 cm) van de cilinder reinigen met een 0,1% azijnzuuroplossing.
- Bereid kaarten met datum van experiment en elke rat identificatienummer.
- Plaats twee spiegels 90 ° hoek achter de cilinder.
- Plaats de camera voor de cilinder zodanig dat de afstand tussen de camera en de cilinder kan een goed zicht op de poten.
- Plaats de rat in het vak transport.
Opmerking: De dieren moeten door de onderzoeker vóór de test op stress voorkomen worden behandeld. - Vervoer de rat van kooi naar de cilinder met behulp van het vak transport.
- Plaats de rat in de cilinder (figuur 3).
- Voer altijd alle gedragstesten op hetzelfde tijdstip van de dag circadiane verschillen in activiteit te voorkomen. Als het dier is aangesloten op de stimulusgenerator de kabel of de kabel wordt gedurende het experiment niet verdraaid.
- Druk op de "record" knop op de camera. Laat de kaart met de werkelijke datum van het experiment en de rat het identificatienummer van de camera. Begin met opnemen.
- Na vijf minuten, verwijder het dier uit de cilinder en zet het terug in de kooi met behulp van het vak transport.
- Reinig de cilinder met een 0,1% azijnzuuroplossing.
- Evalueer de poot gebruik van opgenomen beelden door telling van het linker- en rechterpoot wand contacten (paw gebruik in procent) en rearings (permanent op achterpoten met of zonder steunen op de cilinderwand). De cilinder test kan ook automatisch worden geëvalueerd door een geschikte software.
Opmerking: Een gezonde rat gebruikt beide poten in gelijke mate. De hemiparkinsonian rat maakt gebruik van de poot aangetast als gevolg van laesie in mindere mate.
2. Trap Test (figuur 4)
- acquisitie Phase
- Eén dag voor de training raken de dieren met de pellets die in de trap proef.
- Optioneel: Om de motivatie van het dier maken gebruik van een calorische restrictie (10-15 g standaard laboratorium chow het lichaamsgewicht te handhaven op 90% van de vrije voeding level 16). Dit is echter niet verplicht om een positieve training effect te bereiken. Deze studie werd uitgevoerd zonder voedsel beperking.
- Bereid een doorzichtige plastic glazen trap doos (hoogte: 34,5 cm, lengte: 35,5 cm, breedte: 12 cm en smal compartiment 6 cm) met het schoonmaken van de doos met een 0,1% acetic zure oplossing. Let op: De trap doos is een twee-compartimenten-box met een verhoogd platform en twee trappen in de smalle ruimte. De linker stappen op de trap in de smalle ruimte kan alleen worden bereikt met de linker poot, de juiste stappen alleen met de juiste poot.
Opmerking: De standaard dozen trap bestaat uit twee compartimenten met een deksel, als het wordt gebruikt voor experimenten met ratten gestimuleerd via kabel, gebruikt een hoge doos zonder deksel. - Verwijder de trap en vullen de putten op elke stap met acht 45 mg pellets.
- Plaats de trap en zet acht extra pellets op de verhoogde platform.
- Plaats de rat in het vak transport.
- Vervoer de rat van kooi naar de trap box met behulp van de box transport.
- Plaats de rat in het vak trap (Figuur 5).
- Na vijf minuten, verwijder het dier uit de box trap en zet het terug in de kooi met behulp van het vak transport.
- Opmerking hoeveelpellets werden gegeten van platform en (uiteindelijk) van rechts en links trap.
- Vul de trap door het invullen van de putten op elke stap met acht 45 mg pellets.
- Reinig de box trap met een 0,1% azijnzuuroplossing en plaats de extra pellets op het platform.
- Herhaal deze procedure (acquisitie fase) drie dagen op een rij.
Opmerking: Alle beschreven experimenten werden uitgevoerd op mannelijke Sprague Dawley ratten. De duur van de verschillende training modules kunnen verschillen in ratten van verschillende stam, geslacht en vender.
- Eén dag voor de training raken de dieren met de pellets die in de trap proef.
- Vrije Keuze Test
- Reinig de box trap met een 0,1% azijnzuuroplossing.
- Verwijder de trap en vullen de putten op elke stap met acht 45 mg pellets.
- Plaats de rat in het vak transport.
- Vervoer de rat van kooi naar de trap box met behulp van de box transport.
- Plaats de rat in het vak trappenhuis.
- Na vijf minuten, verwijder het dier uit de trapcase doos en zet het terug in de kooi met behulp van het vak transport.
Merk op hoe veel pellets werden gegeten van rechts en links trap. - Opmerking: Als de dieren nog steeds problemen met grijpen pellet hebben, voeg wat meer op het platform waar ze gemakkelijk kunnen worden bereikt.
- Vul de trap door het invullen van de putten op elke stap met acht 45 mg pellets.
- Reinig de box trap met een 0,1% azijnzuuroplossing de volgende dier.
- Herhaal deze procedure (vrije keuze fase) drie dagen op een rij.
Opmerking: De gepresenteerde resultaten werden verkregen door het trainen uitgevoerd zonder een rustperiode tussen de modules. Sommige groepen de voorkeur aan een rustdag voor de consolidatie, om de opleiding te ondersteunen.
- Gedwongen Keuze Test
- Reinig de box trap met een 0,1% azijnzuuroplossing.
- Verwijder de trap en vullen de putten op elke stap op de linker trap met acht (eerste drie dagen van de module) of vier (opeenvolgende three dagen van de module) 45 mg pellets.
- Voer de geforceerde proef keuze aan de kant, waar de aantasting plaatsvindt.
Let op: Wij voeren de Parkinson letsel aan de rechter hersenhelft en daarom trainen selectief de linkerpoot.
- Voer de geforceerde proef keuze aan de kant, waar de aantasting plaatsvindt.
- Plaats de rat in het vak transport.
- Vervoer de rat van kooi naar de trap box met behulp van de box transport.
- Plaats de rat in het vak trappenhuis.
- Na vijf minuten, verwijder het dier uit de box trap en zet het terug in de kooi met behulp van het vak transport.
- Merk op hoe veel pellets werden gegeten van links trap.
- Vul de trap door het invullen van de putten op elke stap met acht of vier 45 mg pellets (aantal pellets is afhankelijk van opleiding dag).
- Reinig de box trap met een 0,1% azijnzuuroplossing de volgende dier.
- Herhaal deze procedure (geforceerde keuze fase) zes dagen in een rij.
- data Acquisition
- <li> Voer het experiment zoals beschreven voor de geforceerde keuze module (vier pellets in elk putje links trap) op twee opeenvolgende dagen. Bereken het succespercentage (aantal pellets gegeten) als gemiddelde van de twee dagen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alle dieren ondergingen een post mortem histologische verificatie van zowel de dopaminerge laesie en de elektrode locatie. Alleen dieren met de juiste plaatsing van de elektroden in de STN (figuur 6) en volledige dopaminerge letsel (> 90% verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra) opgenomen in de resultaten sectie (Figuur 7).
De cilinder-test uitgevoerd onder laesie voorwaarde is gebleken dat de laesie linkerpoot gebruik gedaald van ongeveer 50% (naïeve, gezonde rat) tot 15,11% (gemiddeld). Onder normale 130 Hz stimulatie na een 24 uur stimulatie periode (Pulse Width 60 usec), dat is de standaard protocol bij patiënten van Parkinson, de poot gebruik gestegen tot 21,9% (figuur 8). Door een hoge standaarddeviatie dit verschil niet statistisch significant. Het aantal rearings toonde geen differences tussen sham en gestimuleerd conditie, maar deze parameter zal worden opgenomen in verdere studies omdat de meting van de activiteit van de rat. De resultaten zijn blijkbaar niet gestoord door de stimulatiekabel (Figuur 9).
Alle dieren in onze diepe hersenstimulatie studie konden de pellet bereiken binnen de beschreven tijdlijn twaalf dagen leren. Het gemiddelde slagingspercentage voor laesie was 13,5 van de 28 pellets (48,2%). Na laesie het gemiddelde slagingspercentage aanzienlijk gedaald tot 2,4 pellets (8,6%). Het verhoogde nogmaals 7 pellets (25%) op gezette 130 Hz stimulatie aan het einde van een 24 uur stimulatieperiode (figuur 10). De prestatie was niet gestoord door de stimulatiekabel (Figuur 7). De twee motortesten waren complementair zijn bij de beoordeling van motorische beperkingen in de hemiparkinsonian ratten en had een goede voorspellen validiteit op basis van de verbetering onder default therap eutic omstandigheden. De stimulatie kabel leek geen invloed op de prestaties van de test (figuur 11) te hebben.
Figuur 1:.. Studie ontwerp De single stappen om een experiment op verschillende stimulatie protocollen in hemiparkinsonian ratten uit te voeren Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2:.. Cilinder testopstelling De cilinder doos geregeld met spiegels Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
3 "src =" / files / ftp_upload / 53951 / 53951fig3.jpg "/>
Figuur 3:.. Cilinder testen Een hemiparkinsonian rat tijdens cilindertest Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4:. Trap testopstelling De trap doos geregeld met pellets links trap. (A) zijaanzicht, (B), weergave van boven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Trap-test Een hemiparkinsonian rat tijdens de trap te testen..Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6:.. Stimulatie website Coronary rattenhersenen sectie (thionine kleuring) met de rechter STN aangegeven met zwarte cirkel en de overeenkomstige piek signaal opgenomen tijdens implantatiechirurgie Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 7: documentatie van de 6-OHDA laesie Immunohistochemie voor tyrosine hydroxylase, een merkerenzym van dopaminerge neuronen.. Coronaire deel van de hersenen van de rat achterdeker unilaterale 6-OHDA laesie. Vergelijking van de linker gezonde kant (Le) en de laesie rechts (Ri). Eenzijdige verlies van dopaminerge vezels in het striatum (a) en dopaminergische neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNC), (c). Schaal bar = 100 micrometer. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 8: Paw gebruik cilindertest De resultaten van de cilindertest uitgedrukt contralaterale (beïnvloed door laesie) poot gebruik in procent (100% - ipsilaterale poot gebruik [%]), onder verschillende omstandigheden (laesie vs. 130 Hz stimulatie). . De gegevens worden gegeven als gemiddelde ± SEM, n = 7. Gelieve klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 9:. Testcilinder met stimulatiekabel A gestimuleerd hemiparkinsonian rat tijdens cilinder testen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 10:. De percentages het trappenhuis proef De resultaten van de trap proef uitgedrukt in aantal pellets begrepen onder verschillende omstandigheden (gezonde, laesie en 130 Hz stimulatie). De gegevens worden gegeven als gemiddelde ± SEM, n = 7 P <0,05 (*) werd als statistisch significant (één way ANOVA + t-test).3951 / 53951fig10large.jpg "target =" _ blank "> Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 11:. Trap proef met stimulatiekabel A gestimuleerd hemiparkinsonian rat tijdens de trap te testen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Dit artikel beschrijft een uitgebreide training protocol voor de cilinder en trap te testen. Deze laatste is ontworpen om complexe grijpgedrag en fijne motoriek te beoordelen als gevolg van het bereiken van bekwaam bij ratten 16,17. De uitkomst temperatuur wordt uitgedrukt als aantal pellets gegeten tijdens de proef, die een objectieve meting. Het protocol kan worden gebruikt in ratmodellen voor de ziekte van Parkinson en andere auto ziektemodellen. De cilinder-test gaat om een eenvoudige benadering van poot gebruik bij ratten te evalueren. Het vereist geen training en kan worden gebruikt op een zeer gestandaardiseerde wijze door geblindeerde evaluatie van een videoband. We kiezen deze tests onder andere (open veld, enkele pellet bereiken test, en ganganalyse) om verschillende redenen. Beide testen betrouwbaar tonen de poot impairment gemaakt in het model van onze Parkinson 10. Ze zijn relatief robuust resultaten en de testresultaten in een zeer objectieve wijze worden verkregen. Beide tests kunnen herhaaldelijk worden gebruikt in short tijdsintervallen. In het trappenhuis proef pellet grijpen stijgt tijdens de leerfase en stabiliseert op individueel niveau plateau, zodat na het bereiken plateau, kan worden gebruikt zonder training-afhankelijke verbetering eens tijd 16,20.
Overwegende dat de cilinder test is eenvoudig toe te passen, kunnen ratten werd verveeld en inactief. De dieren kunnen worden gemotiveerd door de duisternis (het uitvoeren van de test met rode licht) of laat in de licht-donker-cyclus. De meting van rearings nuttig om de normale activiteit van de rat volgen. Voor een succesvolle trap training, is het cruciaal om de dieren te motiveren tijdens de acquisitie fase. Het is belangrijk dat de rat kan enkele pellets drinken in de eerste benadering grijpen. De directe positieve beloning resulteert in een goede training effect in latere fasen. Een andere belangrijke stap ontstaat wanneer de rat niet geïnteresseerd in de taak. In dit geval kan het nodig zijn om een lichte voedselrestrictie toepassing tot deeen goede motivatie is bereikt.
Een ander belangrijk punt voor onze studie ontwerp was een goede predictieve validiteit van de vastgestelde procedure. Het ontwerp is gepland voor gebruik als een screening Ontwikkeling van nieuwe stimulatieprotocols. Hoewel diepe hersenstimulatie een behandelingsoptie niet alleen de ziekte van Parkinson, maar ook voor tremor, depressie, compulsieve stoornissen, dystonie en vele andere aandoeningen, de achterliggende mechanismen effectiviteit relatief onbekend is 1,21. Om roman te pakken, rationele basis stimulatie benadert een goed diermodel is vereist.
Een meer pragmatische aanpak dwong ons om een gedrags-setup die kunnen worden uitgevoerd door dieren aangesloten via de kabel op de stimulatie-apparaat te kiezen. De cilinder is geschikt voor dit doel. De commercieel verkrijgbare trap box heeft een deksel, dus we een kopie van de originele doos, die hoger en zonder deksel ontworpen. Hierdoor kunnen testenprestaties tijdens deep brain stimulation. Het probleem van de kabel aangedreven stimulatie is gebruikelijk in preklinisch onderzoek. Er zijn een aantal apparaten waarmee stimulatie zonder kabel, maar het gebruik ervan is nog steeds beperkt 22-24. Voor ons onderzoek hebben we verschillende stimulatie patronen set en ook uit te voeren op lange termijn stimulatie. Momenteel kan dit worden gedaan door kabel aangedreven stimulatie omdat hierdoor een snelle herprogrammering van verschillende stimulatie functies zonder het dier. In dit opzicht is deze studie ontwerp is geschikt voor de meeste onderzoeksgroepen omgaan met motorische uitkomst in diepe hersenstimulatie gestimuleerd ratten.
Kortom, dit manuscript bevat een full length protocol voor het bestuderen van motorische uitkomst in hemiparkinsonian ratten onder verschillende experimentele condities DBS. Het beschrijft een gedetailleerd protocol voor opleiding in het vak trap, alsmede het gebruik van de cilinderproef. Problemen bij de beschreven werkwijze training kan optreden wanneer ratten van verschillendestam, geslacht of vender gebruikt. Rats verschillen naar geslacht en spanning in hun prestaties van gedragstesten 20,25,26. In vrouwelijke ratten heeft de estrus cyclus ook een impact op hun dagelijkse prestaties 27. Om te gaan met deze beperking, kunnen vrouwelijke ratten worden gehuisvest zonder mannen die de estrus cyclus 28 desynchroniseerd. Het kan ook nodig zijn om de duur van de trainingsfase aanpassen aan individuele leercurve in outbreed rattenstammen. Voedselrestrictie vaak gebruikt in gedragstesten moeten zorgvuldig worden toegepast. Voedselontbering kan motivatie maar anderzijds neemt de nauwkeurigheid van 20,29 grijpen. De beschreven gedragsmatige batterij, in combinatie met de hemiparkinsonian model, kan worden gebruikt om verschillende behandelingsmogelijkheden en hun impact op de motorische uitkomst te bestuderen. Voor diepe hersenstimulatie van de nucleus subthalamicus deze studie ontwerp heeft een hoge predictieve validiteit.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Staircase box without lid | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Cylinder box | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Dustless precision pellets, 45 mg | Bio Serv | F0021 |
References
- Fasano, A., Lozano, A. M. Deep brain stimulation for movement disorders: 2015 and beyond. Current opinion in neurology. , (2015).
- McIntyre, C. C., Savasta, M., Kerkerian-Le Goff, L., Vitek, J. L. Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clinical neurophysiology : official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology. 115, 1239-1248 (2004).
- Deniau, J. M., Degos, B., Bosch, C., Maurice, N. Deep brain stimulation mechanisms: beyond the concept of local functional inhibition. The European journal of neuroscience. 32, 1080-1091 (2010).
- Modolo, J., Legros, A., Thomas, A. W., Beuter, A. Model-driven therapeutic treatment of neurological disorders: reshaping brain rhythms with neuromodulation. Interface focus. 1, 61-74 (2011).
- Groppa, S., et al. Physiological and anatomical decomposition of subthalamic neurostimulation effects in essential tremor. Brain : a journal of neurology. 137, 109-121 (2014).
- Reich, M. M., et al. Short pulse width widens the therapeutic window of subthalamic neurostimulation. Annals of clinical and translational neurology. 2, 427-432 (2015).
- Blandini, F., Armentero, M. T., Martignoni, E. The 6-hydroxydopamine model: news from the past. Parkinsonism & related disorders. 14, Suppl 2 124-129 (2008).
- Bove, J., Perier, C. Neurotoxin-based models of Parkinson's disease. Neuroscience. 211, 51-76 (2012).
- Metz, G. A., Tse, A., Ballermann, M., Smith, L. K., Fouad, K. The unilateral 6-OHDA rat model of Parkinson's disease revisited: an electromyographic and behavioural analysis. The European journal of neuroscience. 22, 735-744 (2005).
- Miklyaeva, E. I., Castaneda, E., Whishaw, I. Q. Skilled reaching deficits in unilateral dopamine-depleted rats: impairments in movement and posture and compensatory adjustments. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 14, 7148-7158 (1994).
- Li, X. H., et al. High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus restores neural and behavioral functions during reaction time task in a rat model of Parkinson's disease. Journal of neuroscience research. 88, 1510-1521 (2010).
- Darbaky, Y., Forni, C., Amalric, M., Baunez, C. High frequency stimulation of the subthalamic nucleus has beneficial antiparkinsonian effects on motor functions in rats, but less efficiency in a choice reaction time task. The European journal of neuroscience. 18, 951-956 (2003).
- Fang, X., Sugiyama, K., Akamine, S., Namba, H. Improvements in motor behavioral tests during deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in rats with different degrees of unilateral parkinsonism. Brain research. 1120, 202-210 (2006).
- Lindemann, C., Krauss, J. K., Schwabe, K. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in the 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson's disease: effects on sensorimotor gating. Behavioural brain research. 230, 243-250 (2012).
- Schallert, T., Fleming, S. M., Leasure, J. L., Tillerson, J. L., Bland, S. T. CNS plasticity and assessment of forelimb sensorimotor outcome in unilateral rat models of stroke, cortical ablation, parkinsonism and spinal cord injury. Neuropharmacology. 39, 777-787 (2000).
- Montoya, C. P., Campbell-Hope, L. J., Pemberton, K. D., Dunnett, S. B. The 'staircase test': a measure of independent forelimb reaching and grasping abilities in rats. Journal of neuroscience. 36, 219-228 (1991).
- Kloth, V., Klein, A., Loettrich, D., Nikkhah, G. Colour-coded pellets increase the sensitivity of the staircase test to differentiate skilled forelimb performances of control and 6-hydroxydopamine lesioned rats. Brain research bulletin. 70, 68-80 (2006).
- Fluri, F., Volkmann, J., Kleinschnitz, C. Microelectrode guided implantation of electrodes into the subthalamic nucleus of rats for long-term deep brain stimulation. JoVE. , (2015).
- Paxinos, G., Watson, C. The rat brain in stereotactic coordinates. , (2008).
- Nikkhah, G., Rosenthal, C., Hedrich, H. J., Samii, M. Differences in acquisition and full performance in skilled forelimb use as measured by the 'staircase test' in five rat strains. Behavioural brain research. 92, 85-95 (1998).
- Angelov, S. D., Dietrich, C., Krauss, J. K., Schwabe, K. Effect of Deep Brain Stimulation in Rats Selectively Bred for Reduced Prepulse Inhibition. Brain stimulation. , (2014).
- de Haas, R., et al. Wireless implantable micro-stimulation device for high frequency bilateral deep brain stimulation in freely moving mice. Journal of neuroscience methods. 209, 113-119 (2012).
- Heo, M. S., et al. Fully Implantable Deep Brain Stimulation System with Wireless Power Transmission for Long-term Use in Rodent Models of Parkinson's Disease. Journal of Korean Neurosurgical Society. 57, 152-158 (2015).
- Gut, N. K., Winn, P. Deep brain stimulation of different pedunculopontine targets in a novel rodent model of parkinsonism. J. Neurosci. 35, 4792-4803 (2015).
- Whishaw, I. Q., Gorny, B., Foroud, A., Kleim, J. A. Long-Evans and Sprague-Dawley rats have similar skilled reaching success and limb representations in motor cortex but different movements: some cautionary insights into the selection of rat strains for neurobiological motor research. Behavioural brain research. 145, 221-232 (2003).
- Honndorf, S., Lindemann, C., Tollner, K., Gernert, M. Female Wistar rats obtained from different breeders vary in anxiety-like behavior and epileptogenesis. Epilepsy research. 94, 26-38 (2011).
- Jadavji, N. M., Metz, G. A. Sex differences in skilled movement in response to restraint stress and recovery from stress. Behavioural brain research. 195, 251-259 (2008).
- Kucker, S., Tollner, K., Piechotta, M., Gernert, M. Kindling as a model of temporal lobe epilepsy induces bilateral changes in spontaneous striatal activity. Neurobiology of disease. 37, 661-672 (2010).
- Smith, L. K., Metz, G. A. Dietary restriction alters fine motor function in rats. Physiology & behavior. 85, 581-592 (2005).
